Amantadin - Amantadine
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Gocovri, Symadine, Symmetrel, andere |
| Andere Namen | 1-Adamantylamin |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a682064 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 86–90% |
| Proteinbindung | 67 % |
| Stoffwechsel | Minimal (meist zu Acetylmetaboliten) |
| Beseitigung Halbwertszeit | 10–31 Stunden |
| Ausscheidung | Urin |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.011.092 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 10 H 17 N |
| Molmasse | 151.253 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (verifizieren) | |
Amantadin , das unter anderem unter dem Markennamen Gocovri verkauft wird , ist ein Medikament zur Behandlung von Dyskinesien im Zusammenhang mit Parkinsonismus und Influenza, die durch das Influenzavirus Typ A verursacht werden , obwohl seine Verwendung für letzteres aufgrund der weit verbreiteten Arzneimittelresistenz nicht mehr empfohlen wird . Es wirkt als nikotinischer Antagonist , Dopamin-Agonist und nicht-kompetitiver NMDA-Antagonist . Der antivirale Wirkmechanismus ist der Antagonismus des Influenzavirus A M2-Protonenkanals , der das endosomale Entweichen (dh die Freisetzung von viralem genetischem Material in das Zytoplasma des Wirts) verhindert.
Amantadin wurde erstmals zur Behandlung von Influenza A eingesetzt . Nachdem 1963 erstmals über antivirale Eigenschaften berichtet wurde, erhielt Amantadin 1976 die Zulassung zur Prophylaxe gegen das Influenza-Virus A. Allerdings wurden erstmals während der Influenza-A-Epidemie von 1980 Amantadin-resistente Influenza-Viren gemeldet, und die Resistenzhäufigkeit nahm bis Anfang der 2000er Jahre weiter zu. Derzeit wird Amantadin aufgrund einer hohen Amantadinresistenz bei zirkulierenden Influenza-A-Viren nicht mehr zur Behandlung von Influenza A empfohlen. 1973 genehmigte die FDA Amantadin zur Behandlung der Parkinson- Krankheit. Im Jahr 2017 wurde die Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Behandlung von Levodopa-induzierter Dyskinesie zugelassen . Off-Label- Anwendungen umfassen die Verbesserung der Müdigkeit bei Multipler Sklerose und die Beschleunigung der funktionellen Erholung und Erregung nach einer Hirnverletzung .
Amantadin hat ein mildes Nebenwirkungsprofil. Häufige neurologische Nebenwirkungen sind Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel und Verwirrung. Aufgrund seiner Wirkung auf das Zentralnervensystem sollte es nicht mit zusätzlichen ZNS- Stimulanzien oder Anticholinergika kombiniert werden. Amantadin ist bei Personen mit Nierenerkrankungen im Endstadium kontraindiziert , da das Arzneimittel über die Nieren ausgeschieden wird. Es sollte auch bei Patienten mit vergrößerter Prostata oder Glaukom aufgrund seiner anticholinergen Wirkung mit Vorsicht eingenommen werden. Attenuierte Lebendimpfstoffe sind während der Einnahme von Amantadin kontraindiziert, da sie die Wirksamkeit des verabreichten Impfstoffs einschränken können.
Chemische Struktur
Amantadin (Markennamen Gocovri, Symadine und Symmetrel) ist die organische Verbindung 1-Adamantylamin oder 1-Aminoadamantan , die aus einem Adamantan- Rückgrat mit einer an einer der vier Methin- Positionen substituierten Aminogruppe besteht . Rimantadin ist ein eng verwandtes Adamantan-Derivat mit ähnlichen biologischen Eigenschaften; beide zielen auf den M2-Protonenkanal des Influenza-A-Virus ab .
Wirkmechanismus
Parkinson-Krankheit
Der Mechanismus seiner Antiparkinson-Wirkung ist wenig verstanden. Amantadin ist ein schwacher Antagonist des Glutamatrezeptors vom NMDA-Typ , erhöht die Dopaminfreisetzung und blockiert die Dopamin-Wiederaufnahme . Amantadin hemmt wahrscheinlich das Enzym Monoaminoxidase (MAO) nicht. Darüber hinaus hat das Medikament viele Wirkungen im Gehirn, einschließlich der Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin aus Nervenenden. Es scheint ein Anticholinergikum zu sein (speziell an Alpha-7-Nikotinrezeptoren ) wie das ähnliche pharmazeutische Memantin .
Im Jahr 2004 wurde entdeckt, dass Amantadin und Memantin an den σ 1 -Rezeptor binden und als Agonisten des 1 -Rezeptors wirken (K i = 7,44 μM bzw. 2,60 μM) und dass die Aktivierung des σ 1 -Rezeptors an den dopaminergen Wirkungen von Amantadin beteiligt ist in therapeutisch relevanten Konzentrationen. Diese Ergebnisse könnten sich auch auf die anderen Adamantane wie Adapromin , Rimantadin und Bromantan erstrecken und könnten die psychostimulanzienähnlichen Wirkungen dieser Familie von Verbindungen erklären.
Grippe
Die Mechanismen für die antivirale und antiparkinsonische Wirkung von Amantadin sind nicht miteinander verbunden. Amantadin zielt auf das Ionenkanalprotein der Influenza A M2 ab. Die Funktion des M2 - Proteins ist , die die intrazelluläre Virus zu replizieren (M2 funktioniert auch als ein Protonenkanal für die Wasserstoffionen in die Vesikel zu überqueren) zu ermöglichen, und exocytosis neu viralen Proteine an den extrazellulären Raum (Virusausscheidung) gebildet ist . Durch Blockieren des M2-Kanals kann sich das Virus aufgrund einer gestörten Replikation, Proteinsynthese und Exozytose nicht replizieren.
Amantadin und Rimantadin funktionieren auf mechanistisch identische Weise, treten in die Trommel des tetrameren M 2 -Kanals ein und blockieren die Porenfunktion – dh die Protonentranslokation.
Die Resistenz gegen die Wirkstoffklasse ist eine Folge von Mutationen an den porenauskleidenden Aminosäureresten des Kanals, die sowohl die Bindung von Amantadin als auch Rimantadin verhindern und den Kanal auf ihre übliche Weise hemmen.
Pharmakokinetik
Amantadin wird oral gut resorbiert. Die Wirkung setzt bei Parkinson-Syndromen , einschließlich Dyskinesie, normalerweise innerhalb von 48 Stunden ein . Wenn die Plasmakonzentrationen von Amantadin ansteigen, besteht ein größeres Toxizitätsrisiko.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium durchschnittlich acht Tage . Amantadin wird durch Hämodialyse nur minimal entfernt .
Amantadin wird in geringem Umfang (5-15%) durch Acetylierung metabolisiert . Es wird hauptsächlich (90%) unverändert über die Nieren ausgeschieden .
Medizinische Anwendungen
Parkinson-Krankheit
Amantadin wird zur Behandlung von Parkinson-Krankheit -related Dyskinesie und arzneimittelinduzierter Parkinson - Syndromen. Amantadin kann allein oder in Kombination mit einem anderen Antiparkinson- oder Anticholinergikum angewendet werden . Die spezifischen Symptome, auf die die Amantadin-Therapie abzielt, sind Dyskinesie und Rigidität. Die Amantadin-Formulierung mit verlängerter Freisetzung wird häufig zur Behandlung von Dyskinesien bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die eine Levodopa- Therapie erhalten, verwendet.
Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2003 kam zu dem Schluss, dass die Evidenz die Sicherheit oder Wirksamkeit von Amantadin zur Behandlung von Dyskinesien nicht ausreichend belegt.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) berichtete 2008, dass Amantadin als eigenständige Parkinson-Therapie nicht wirksam ist. Amantadin wurde zur Kombinationstherapie mit Levodopa empfohlen.
Grippe A
Amantadin wird in den USA nicht mehr zur Behandlung oder Prophylaxe von Influenza A empfohlen . Amantadin hat keine Wirkung zur Vorbeugung oder Behandlung von Influenza-B- Infektionen. Die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten stellten fest, dass während der Grippesaison 2008–2009 100 % der Proben der saisonalen H3N2- und der pandemischen Grippe von 2009 gegen Adamantane (Amantadin und Rimantadin) resistent waren.
Die CDC-Richtlinien wurden aktualisiert, um nur Neuraminidase-Inhibitoren zur Influenza-Behandlung und -Prophylaxe zu empfehlen . Die CDC empfiehlt derzeit gegen Amantadin und Rimantadin zur Behandlung von Influenza-A-Infektionen.
In ähnlicher Weise zeigte der Virologiebericht der Weltgesundheitsorganisation von 2011, dass alle getesteten H1N1-Influenza-A-Viren resistent gegen Amantadin waren. Aktuelle WHO-Richtlinien raten von der Anwendung von M2-Hemmern bei Influenza A ab. Die anhaltend hohe Resistenzrate, die bei Labortests von Influenza A beobachtet wurde, hat die Priorität von M2-Resistenztests verringert.
Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2014 ergab keine Evidenz für die Wirksamkeit oder Sicherheit von Amantadin zur Vorbeugung oder Behandlung von Influenza A.
Extrapyramidale Nebenwirkungen
Eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung wird zur Behandlung von Levodopa-induzierter Dyskinesie bei Patienten mit Parkinson-Krankheit verwendet. Die WHO empfiehlt die Anwendung von Amantadin als Kombinationstherapie, um die Nebenwirkungen von Levodopa zu reduzieren.
Off-Label-Anwendungen
Müdigkeit bei Multipler Sklerose
Amantadin ist zusammen mit Modafinil und Methylphenidat die am häufigsten verwendeten Medikamente zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS)-bedingter Müdigkeit in der klinischen Praxis. Eine Literaturrecherche von Cochrane aus dem Jahr 2007 kam zu dem Schluss, dass es keine allgemeine Evidenz für die Anwendung von Amantadin bei der Behandlung von Fatigue bei Patienten mit MS gibt. Ein Follow-up von Cochrane aus dem Jahr 2012 ergab, dass es bei einigen Menschen mit MS zu einer durch Amantadin induzierten Verbesserung der Müdigkeit kommen kann. Trotz mehrerer Kontrollstudien, die auch Verbesserungen bei der subjektiven und objektiven Bewertung der Ermüdung gezeigt haben, gibt es keine endgültige Schlussfolgerung bezüglich der Wirksamkeit.
Konsensrichtlinien der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (GMSS) aus dem Jahr 2006 besagen, dass Amantadin eine moderate Verbesserung der subjektiven Müdigkeit, Problemlösung, Gedächtnis und Konzentration bewirkt. Daher empfehlen die GMSS-Richtlinien dringend die Verwendung von Amantadin bei MS-bedingter Müdigkeit.
Bewusstsein bei Patienten mit Bewusstseinsstörungen
Zu den Bewusstseinsstörungen (DoC) gehören Koma , vegetativer Zustand (VS) und minimaler Bewusstseinszustand (MCS). Es wurde gezeigt, dass Amantadin die Austrittsrate aus einem MCS erhöht, definiert durch die konsequente Demonstration interaktiver Kommunikation und funktionaler objektiver Verwendung. Bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma auf der Intensivstation wurde in verschiedenen randomisierten Kontrollstudien auch gezeigt, dass Amantadin die Rate der funktionellen Erholung und Erregung erhöht, insbesondere in der Zeit unmittelbar nach einer Verletzung. Es gibt auch Berichte über signifikant verbessertes Bewusstsein bei Patienten, die wegen nicht-traumatischer Fälle von DoC behandelt wurden, wie im Fall einer Subarachnoidalblutung , einer Hirnblutung und einer hypoxischen Enzephalopathie . Im Jahr 2018 aktualisierte die American Academy of Neurology (AAN) die Behandlungsleitlinien zur Anwendung von Amantadin bei Patienten mit verlängerter DoC und empfiehlt die Anwendung von Amantadin (100–200 mg 2-mal täglich) für Erwachsene mit DoC 4–16 Wochen nach Verletzung zur Unterstützung der frühen funktionellen Wiederherstellung und Verringerung der Behinderung.
Neuroplastizität und allgemeine funktionelle Erholung bei Patienten mit Hirnverletzung
In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass Amantadin und Memantin die Genesungsrate von einer Hirnverletzung beschleunigen. Das zeitlich begrenzte Zeitfenster nach einer Hirnverletzung ist gekennzeichnet durch Neuroplastizität oder die Fähigkeit der Neuronen im Gehirn, sich nach einer Verletzung anzupassen und zu kompensieren. Daher werden Physiotherapeuten Patienten häufig mit Amantadin beginnen, sobald Beeinträchtigungen erkannt werden. Es gibt auch Fallberichte, die eine verbesserte funktionelle Erholung unter der Behandlung mit Amantadin zeigen, die Jahre nach der ersten Hirnverletzung auftritt. Es gibt keine ausreichenden Beweise, um festzustellen, ob die funktionellen Zuwächse auf Wirkungen über die Dopamin- oder Noradrenalin- Pfade zurückzuführen sind. Einige Patienten können von einer direkten Dopaminstimulation mit Amantadin profitieren, während andere mehr von anderen Stimulanzien profitieren können, die stärker auf den Noradrenalin-Pfad wirken, wie z. B. Methylphenidat . Es ist unklar, ob die Behandlung mit Amantadin die Langzeitergebnisse verbessert oder einfach die Genesung beschleunigt. Nichtsdestotrotz reduziert die durch Amantadin induzierte Beschleunigung der Genesung die Belastung durch Behinderung, senkt die Gesundheitskosten und minimiert psychosoziale Stressfaktoren bei den Patienten.
Nebenwirkungen
Amantadin wird im Allgemeinen gut vertragen und hat ein leichtes Nebenwirkungsprofil.
Neurologische
Nebenwirkungen sind Benommenheit (insbesondere beim Autofahren), Benommenheit, Stürze und Schwindel. Patienten, die Amantadin einnehmen, sollten die Kombination mit anderen das Zentralnervensystem (ZNS) dämpfenden Mitteln wie Alkohol vermeiden . Übermäßiger Alkoholkonsum kann das Potenzial für ZNS-Effekte wie Schwindel, Verwirrung und Benommenheit erhöhen.
Seltene schwere Nebenwirkungen umfassen malignes neuroleptisches Syndrom , Depression, Krämpfe, Psychosen und Suizidgedanken. Es wurde auch mit enthemmten Handlungen (Glücksspiel, sexuelle Aktivitäten, Ausgaben, andere Süchte) und verminderter Kontrolle über Zwänge in Verbindung gebracht.
Herz-Kreislauf
Amantadin kann orthostatische Hypotonie, Synkope und periphere Ödeme verursachen.
Magen-Darm-Trakt
Amantadin wurde auch mit Mundtrockenheit und Verstopfung in Verbindung gebracht.
Haut
Seltene Fälle von Hautausschlägen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Livedo reticularis wurden auch bei mit Amantadin behandelten Patienten berichtet.
Schwangerschaft und Stillzeit
Amantadin ist die Kategorie C der Food and Drug Administration für Schwangerschaft. Teratogene Wirkungen wurden beim Menschen (Fallberichte) und in Reproduktionsstudien an Tieren beobachtet. Amantadin kann auch in der Muttermilch vorkommen und die Muttermilchproduktion oder -ausscheidung negativ beeinflussen. Bei der Entscheidung, während der Amantadin-Therapie zu stillen, sollten das Risiko einer Exposition des Säuglings, der Nutzen des Stillens und der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
Interaktionen
Amantadin kann aufgrund seiner dopaminergen und anticholinergen Eigenschaften das zentrale Nervensystem beeinflussen. Die Wirkmechanismen sind nicht vollständig bekannt. Aufgrund der ZNS-Wirkung ist bei der Verschreibung zusätzlicher ZNS-Stimulanzien oder Anticholinergika Vorsicht geboten. Daher wird die gleichzeitige Einnahme von Alkohol mit Amantadin aufgrund der verstärkten ZNS-dämpfenden Wirkung nicht empfohlen. Darüber hinaus sollten antidopaminerge Medikamente wie Metoclopramid und typische Antipsychotika vermieden werden. Diese Wechselwirkungen hängen wahrscheinlich mit gegensätzlichen dopaminergen Wirkmechanismen zusammen, die die Anti-Parkinson-Wirkung von Amantadin hemmen.
Kontraindikationen
Amantadin ist bei Personen mit Nierenerkrankung im Endstadium kontraindiziert . Das Medikament wird renal gelöscht.
Amantadin kann anticholinerge Nebenwirkungen haben. Daher sollten Patienten mit einer vergrößerten Prostata oder einem Glaukom mit Vorsicht anwenden.
Attenuierte Lebendimpfstoffe sind während der Einnahme von Amantadin kontraindiziert. Es ist möglich, dass Amantadin die Virusreplikation hemmt und die Wirksamkeit der verabreichten Impfstoffe verringert. Die US-amerikanische Food and Drug Administration empfiehlt, Amantadin zwei Wochen vor der Impfstoffverabreichung und 48 Stunden danach zu vermeiden.
Geschichte
Grippe A
Antivirale Eigenschaften wurden erstmals 1963 am University of Illinois Hospital in Chicago berichtet. In dieser Amantadin-Studie wurden freiwillige College-Studenten einer viralen Herausforderung ausgesetzt. Die Gruppe, die Amantadin (100 Milligramm 18 Stunden vor der Virusinfektion) erhielt, hatte weniger Infektionen mit Asien-Influenza als die Placebo- Gruppe. Amantadin erhielt die Genehmigung für die Behandlung von Influenza - A - Virus bei Erwachsenen im Jahr 1976. Es erstmals verwendet wurde , die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 1966 Amantadin wurde von der US Food and Drug Administration im Oktober 1968 als genehmigt prophylaktische Mittel gegen asiatischen (H2N2) Influenza und erhielt 1976 die Zulassung zur prophylaktischen Anwendung von Influenza A.
Während der Influenza-A-Epidemie 1980 wurden die ersten Amantadin-resistenten Influenzaviren gemeldet. Die Häufigkeit der Amantadinresistenz bei Influenza A ( H3N2 ) Viren von 1991 und 1995 betrug nur 0,8%. Im Jahr 2004 stieg die Widerstandshäufigkeit auf 12,3%. Ein Jahr später stieg der Widerstand in China, Südkorea und den Vereinigten Staaten signifikant auf 96 %, 72 % bzw. 14,5 % an. Bis 2006 waren 90,6 % der H3N2-Stämme und 15,6 % der H1N1- Stämme Amantadin-resistent. Bei der Mehrheit der Amantadin-resistenten H3N2-Isolate (98,2 %) wurde eine S31N-Mutation in der M2-Transmembrandomäne gefunden, die eine Resistenz gegen Amantadin verleiht. Derzeit ist die Adamantanresistenz unter den zirkulierenden Influenza-A-Viren hoch. Daher werden sie nicht mehr zur Behandlung von Influenza A empfohlen.
Parkinson-Krankheit
Ein Zufallsbefund aus dem Jahr 1969 führte zu Untersuchungen zur Wirksamkeit von Amantadin bei der Behandlung von Symptomen der Parkinson-Krankheit . Einer Frau mit Parkinson-Krankheit wurde Amantadin zur Behandlung ihrer Influenza-Infektion verschrieben und berichtete, dass sich ihre Zahnradsteifheit und ihr Zittern verbesserten. Sie berichtete auch, dass sich ihre Symptome verschlechterten, nachdem sie die Behandlung mit Amantadin beendet hatte. Der veröffentlichte Fallbericht wurde zunächst durch keine anderen Fälle durch die medizinische Literatur oder Herstellerdaten bestätigt. Ein Forscherteam untersuchte eine Gruppe von zehn Parkinson-Patienten und verabreichte ihnen Amantadin. Sieben der zehn Patienten zeigten eine Verbesserung, was ein überzeugender Beweis für die Notwendigkeit einer klinischen Studie war, an der 163 Patienten mit Parkinson-Krankheit teilnahmen und 66 % eine subjektive oder objektive Verringerung der Symptome mit einer maximalen Tagesdosis von 200 mg erfuhren. Zusätzliche Studien folgten Patienten über einen längeren Zeitraum und in verschiedenen Kombinationen von neurologischen Medikamenten. Es erwies sich als sicheres Medikament, das über lange Zeiträume mit geringen Nebenwirkungen als Monotherapie oder in Kombination mit L-Dopa oder Anticholinergika angewendet werden kann. Im April 1973 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration Amantadin zur Behandlung der Parkinson-Krankheit.
Im Jahr 2017 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration die Verwendung von Amantadin in einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Behandlung von Dyskinesien , einer Nebenwirkung von Levodopa bei Patienten mit Parkinson-Krankheit.
Tierärztlicher Missbrauch
Im Jahr 2005 sollen chinesische Geflügelzüchter Amantadin eingesetzt haben, um Vögel vor der Vogelgrippe zu schützen . In westlichen Ländern und nach internationalen Tierhaltungsvorschriften ist Amantadin nur für die Anwendung beim Menschen zugelassen. Hühner in China haben schätzungsweise 2,6 Milliarden Dosen Amantadin erhalten. Vogelgrippe- Stämme ( H5N1 ) in China und Südostasien sind jetzt gegen Amantadin resistent, obwohl anderswo zirkulierende Stämme immer noch empfindlich zu sein scheinen. Wenn sich Amantadin-resistente Stämme des Virus ausbreiten, werden die Medikamente der Wahl bei einem Ausbruch der Vogelgrippe wahrscheinlich auf die Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir und Zanamivir beschränkt, die die Wirkung des viralen Neuraminidase- Enzyms auf der Oberfläche von Influenzavirus-Partikeln blockieren . Es gibt jedoch eine zunehmende Inzidenz von Oseltamivir-Resistenz bei zirkulierenden Influenzastämmen (z. B. H1N1 ), was die Notwendigkeit neuer Anti-Influenza-Therapien unterstreicht.
Im September 2015 kündigte die US-amerikanische Food and Drug Administration den Rückruf von Dingo Chip Twists „Chicken in the Middle“-Hundeleckerlis an, da das Produkt mit Amantadin kontaminiert sein könnte.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Amantadin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
- "Amantadinhydrochlorid" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.