Fingolimod - Fingolimod
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Gilenya |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a611006 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Durch den Mund ( Kapseln ) |
| Wirkstoffklasse | Immunsuppressiva |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 19 H 33 N O 2 |
| Molmasse | 307.478 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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  (was ist das?) (überprüfen)
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Fingolimod , das unter dem Markennamen Gilenya verkauft wird , ist ein immunmodulierendes Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) verwendet wird. Fingolimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator , der Lymphozyten in Lymphknoten sequestriert und sie daran hindert, zu einer Autoimmunreaktion beizutragen. Es wurde berichtet, dass es die Rückfallrate bei schubförmig remittierender Multipler Sklerose über einen Zeitraum von zwei Jahren um etwa die Hälfte reduziert.
Medizinische Anwendungen
Fingolimod wird zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose eingesetzt . Seine Wirkung bei Patienten mit primär progressiver MS ist nicht klar. Es kann auch bei chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie eingesetzt werden .
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Fingolimod waren Erkältungen, Kopfschmerzen, erhöhte Gamma-Glutamyl-Übertragung (≤ 15 %), Durchfall (13 %), Übelkeit (13 %), Bauchschmerzen (11 %) und Müdigkeit. Es wurden einige Fälle von Hautkrebs gemeldet, die auch bei Patienten berichtet wurden, die Natalizumab (Tysabri), ein zugelassenes MS-Medikament, einnahmen. Fingolimod wurde auch mit potenziell tödlichen Infektionen, Bradykardie und im Jahr 2009 einem Fall von hämorrhagischer fokaler Enzephalitis , einer Entzündung des Gehirns mit Blutungen, in Verbindung gebracht. Zwei Menschen starben: einer an einer Herpesinfektion des Gehirns und ein zweiter an Herpes Zoster . Es ist unklar, ob das Medikament für die Ereignisse verantwortlich war. Bis 2015 waren auch mindestens drei Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie aufgetreten.
Es ist auch bekannt, dass Fingolimod ein Makulaödem verursacht , das zu einer verminderten Sehkraft führt. Daher sind während der Einnahme dieses Medikaments häufige Augenuntersuchungen erforderlich.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat Ärzten geraten, ihre Überwachung der Patienten nach der ersten Dosis des Arzneimittels zu verstärken. Dazu gehören die Überwachung des Elektrokardiogramms (EKG) vor der Behandlung und dann kontinuierlich für die ersten sechs Stunden nach der ersten Dosis sowie die stündliche Messung von Blutdruck und Herzfrequenz.
In den USA muss auf Fingolimod mit einem Medikamentenleitfaden verzichtet werden, der wichtige Informationen zu Anwendung und Risiken enthält. Ernsthafte Risiken umfassen eine Verlangsamung der Herzfrequenz, insbesondere nach der ersten Dosis. Fingolimod kann das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. Die Patienten sollten während der Behandlung und zwei Monate nach Beendigung der Behandlung auf Infektionen überwacht werden. Bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt wurden, wurde über eine seltene Hirninfektion, die normalerweise zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt, die als progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) bezeichnet wird, berichtet. PML-Fälle treten normalerweise bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auf. Fingolimod kann Sehstörungen verursachen. Es kann das Risiko für Schwellungen und Verengungen der Blutgefäße im Gehirn erhöhen (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom). Andere schwerwiegende Risiken sind Atemwegserkrankungen, Leberschäden, erhöhter Blutdruck und Hautkrebs. Fingolimod kann einem sich entwickelnden Fötus schaden; Angehörige der Gesundheitsberufe sollten Frauen im gebärfähigen Alter auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinweisen und eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat erklärt, dass das Multiple-Sklerose-Arzneimittel Fingolimod (Gilenya) nicht bei Schwangeren und bei gebärfähigen Frauen angewendet werden darf, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Struktur und Mechanismus
Es wird von Myriocin (ISP-1) abgeleitet, einem Metaboliten des Pilzes Isaria sinclairii . Es ist ein strukturelles Analogon von Sphingosin und wird phosphoryliert durch Sphingosin - Kinasen in der Zelle ( was am wichtigsten ist die Sphingosin - Kinase 2). Es wird angenommen, dass die Molekularbiologie von Phospho-Fingolimod in seiner Aktivität an einem der fünf Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren, S1PR1 , liegt . Phospho-Fingolimod bewirkt die Internalisierung von S1P-Rezeptoren, die Lymphozyten in Lymphknoten sequestrieren , sie daran hindern, zum zentralen Nervensystem zu gelangen und einen Rückfall der Multiplen Sklerose verursachen .
Der nicht phosphorylierte Anteil von Fingolimod, der die vorherrschende Form des Arzneimittels im Körper darstellt, ist ebenfalls ein aktives Molekül. Unphosphoryliertes Fingolimod beeinträchtigt die Fähigkeit von zytotoxischen CD8-T-Zellen , ihre Zielzellen durch einen anderen Mechanismus abzutöten, der den Arachidonsäure-Weg umfasst, der nicht mit Sphigosinphosphat-Rezeptoren verwandt ist. Dies hat Auswirkungen sowohl auf die Erhöhung der Anfälligkeit für Virusinfektionen als auch auf die Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit bei Multipler Sklerose.
Darüber hinaus verschiebt Fingolimod Makrophagen zu einem entzündungshemmenden M2-Phänotyp. Es moduliert ihre Proliferation, Morphologie und Zytokinfreisetzung über die Hemmung des vorübergehenden Rezeptorpotential-Kationenkanals, Unterfamilie M, Mitglied 7. ( TRPM7 ).
Schließlich hat Fingolimod auch andere molekulare Ziele und Funktionen. Es wurde berichtet, dass Fingolimod ein Cannabinoid-Rezeptor- Antagonist, ein cPLA2- Inhibitor und ein Ceramid-Synthase- Inhibitor ist. Es wird auch berichtet, um die Reparatur von stimulieren Gliazellen und Glia - Vorläuferzellen nach einer Verletzung.
Geschichte
Fingolimod wurde erstmals 1992 von Yoshitomi Pharmaceuticals synthetisiert und durch chemische Modifikation aus einem immunsuppressiven Naturstoff, Myriocin (ISP-I), gewonnen. Myriocin wurde aus der Kulturbrühe einer Art entomopathogener Pilze ( Isaria sinclairii ) isoliert, die in der traditionellen chinesischen Medizin ein ewiger Jugendbegriff war . Zeigte positive Ergebnisse sowohl in vitro (mixed lymphocyte reaction) und in vivo - Screening (Verlängerung Rattenhauttransplantats Überlebenszeit) wurde Myriocin durch eine Reihe von Schritten modifiziert fingolimod zu ergeben, Code zu der Zeit genannt FTY720. Ein kürzlich erschienener Übersichtsartikel beleuchtet die Synthesemethoden, die Wirkungsweise und potenzielle Anwendungen dieses Moleküls. Struktur-Aktivitäts-Beziehungs- Studien (SAR) an Myriocin-Homologen und teilsynthetischen Derivaten zeigten, dass die Konfiguration am Kohlenstoff, der die 3-Hydroxy-Gruppe oder das 14-Keton trägt, die 6-Doppelbindung und die 4-Hydroxy-Gruppe für seine Aktivität und Vereinfachung der Struktur von ISP-I wurde in einem Versuch durchgeführt, die Toxizität zu verringern und die Arzneimittelfähigkeit zu verbessern.
Die Eliminierung von Seitenkettenfunktionalitäten und die Entfernung chiraler Zentren war Teil des Vereinfachungsprozesses und eine Zwischenverbindung (ISP-I-28) mit der Carbonsäure von Myriocin, die in eine Hydroxymethylgruppe umgewandelt wurde, wurde erzeugt. Es wurde festgestellt, dass ISP-I-28 weniger toxisch und wirksamer bei der Verlängerung der Allotransplantatzeit der Rattenhaut ist als ISP-1.
Im September 2010 wurde Fingolimod das erste orale krankheitsmodifizierende Medikament, das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde, um Schübe zu reduzieren und das Fortschreiten der Behinderung bei Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose zu verzögern. Im April 2011 gab Novartis bekannt , dass das Medikament in kanadischen Apotheken erhältlich sein wird. Im März 2011 hat die Europäische Arzneimittel-Agentur das Medikament zur Verwendung in der Europäischen Union zugelassen.
Im Jahr 2015 wies das Patentamt nach einer Anfechtung eines Generika-Konkurrenten beim US-Patent- und Markenamt die Patentansprüche von Novartis mit der Begründung zurück, dass sie offensichtlich seien. Novartis legte Berufung ein und das Bundesgericht bestätigte die Entscheidung des Patentamts im April 2017, sodass die Wahrscheinlichkeit hoch ist, dass Generika bis 2019 auf den Markt kommen.
Im Jahr 2016 kam eine systematische Überprüfung zu dem Schluss, dass die Behandlung von Menschen mit schubförmig remittierender MS die Wahrscheinlichkeit von akuten entzündlichen Rückfällen wirksam verringert , mit potenziell geringer oder keiner Auswirkung auf das Fortschreiten der Behinderung im Vergleich zu Placebo . Das Nutzen-Risiko- Profil im Vergleich zu anderen krankheitsmodifizierenden Therapien ist mangels direkter Vergleiche unklar.
Im Dezember 2019 wurde in den USA das generische Fingolimod zur Behandlung schubförmiger Formen der Multiplen Sklerose (MS) bei Erwachsenen zugelassen. Die FDA erteilte HEC Pharm Co. Limited, Biocon Limited und Sun Pharmaceutical Industries Limited Zulassungen für generische Fingolimod-Anwendungen.
Am 19. Juli 2019 erhielt Fingolimod eine schnelle Zulassung für den Einsatz in China.
Am 9. Januar 2020 stellte ein Richtergremium des Berufungsgerichts für den Bundesbezirk die Gültigkeit des letzten verbleibenden Orange-Buch-Patents zum Schutz von Gilenya in Frage.
Besondere Benachrichtigungen
Die FDA hat eine Sicherheitswarnung herausgegeben, dass, wenn Fingolimod abgesetzt wird, Multiple Sklerose (MS) viel schlimmer werden kann als vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod oder während der Einnahme von Fingolimod und zu einer dauerhaften Behinderung führen kann.
Verweise
Externe Links
- "Fingolimod" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
- "Fingolimodhydrochlorid" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.