IDH2 - IDH2
Mitochondriale Isocitratdehydrogenase [NADP] ist ein Enzym , das beim Menschen vom IDH2- Gen kodiert wird .
Isocitratdehydrogenasen sind Enzyme , die die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu 2-Oxoglutarat katalysieren . Diese Enzyme gehören zu zwei unterschiedlichen Unterklassen, von denen eine NAD (+) als Elektronenakzeptor und die andere NADP (+) verwendet. Es wurden fünf Isocitrat-Dehydrogenasen beschrieben: drei NAD (+) - abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, die sich in der mitochondrialen Matrix befinden , und zwei NADP (+) - abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, von denen eine mitochondrial und die andere überwiegend zytosolisch ist . Jedes NADP (+) - abhängige Isozym ist ein Homodimer . Das vom IDH2-Gen kodierte Protein ist die NADP (+) - abhängige Isocitratdehydrogenase, die in den Mitochondrien gefunden wird. Es spielt eine Rolle im Zwischenstoffwechsel und in der Energieerzeugung. Dieses Protein kann eng mit dem Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex assoziiert sein oder mit diesem interagieren . Somatische Mosaikmutationen dieses Gens wurden auch im Zusammenhang mit der Ollier-Krankheit und dem Maffucci-Syndrom gefunden .
Struktur
Isocitratdehydrogenase besteht aus 3 Untereinheiten, die allosterisch reguliert sind und ein integriertes Mg 2+ - oder Mn 2+ -Ion erfordern . Die mitochondriale Form von IDH ist wie die meisten Isoformen ein Homodimer, bei dem zwei identische Monomeruntereinheiten eine Einheit bilden. Die Struktur von Mycobacterium tuberculosis IDH-1, gebunden an NADPH und Mn 2+, wurde durch Röntgenkristallographie gelöst . Es ist ein Homodimer, bei dem jede Untereinheit eine Rossmann-Falte und eine gemeinsame obere Domäne von ineinandergreifenden β-Faltblättern aufweist . Mtb IDH-1 ist strukturell dem R132H-mutierten menschlichen IDH am ähnlichsten, das in bestimmten Glioblastomen gefunden wird . Ähnlich wie menschliches R132H ICDH katalysiert Mtb ICDH-1 auch die Bildung von α-Hydroxyglutarat .
Funktion
Isocitratdehydrogenase ist ein Verdauungsenzym, das im Zitronensäurezyklus verwendet wird . Seine Hauptfunktion besteht darin, die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu Alpha-Ketoglutarat zu katalysieren . Die Regulation der menschlichen Isocitratdehydrogenase ist nicht vollständig verstanden. Es ist jedoch bekannt, dass NADP und Ca2 + im aktiven Zentrum binden, um drei verschiedene Konformationen zu erzeugen. Diese Konformationen bilden sich im aktiven Zentrum und sind wie folgt: Eine Schleife bildet sich im inaktiven Enzym, eine teilweise entwirrte Alpha-Helix in der halboffenen Form und eine Alpha-Helix in der aktiven Form.
Klinische Bedeutung
Die mitochondriale Form von IDH2 korreliert mit vielen Krankheiten. Mutationen in IDH2 sind mit 2-Hydroxyglutarsäureurie verbunden , einer Erkrankung, die das Gehirn progressiv schädigt . Die Haupttypen dieser Störung werden als D-2-Hydroxyglutarsäureurie (D-2-HGA), L-2-Hydroxyglutarsäureurie (L-2-HGA) und kombinierte D, L-2-Hydroxyglutarsäureurie (D, L) bezeichnet -2-HGA). Die Hauptmerkmale von D-2-HGA sind verzögerte Entwicklung, Anfälle, schwacher Muskeltonus ( Hypotonie ) und Anomalien im größten Teil des Gehirns (dem Großhirn ), der viele wichtige Funktionen wie Muskelbewegung, Sprache, Sehen, Denken, Emotionen und Erinnerung. Forscher haben zwei Subtypen von D-2-HGA beschrieben, Typ I und Typ II. Die beiden Subtypen unterscheiden sich durch ihre genetische Ursache und ihr Vererbungsmuster, obwohl sie auch einige Unterschiede in Anzeichen und Symptomen aufweisen. Typ II beginnt tendenziell früher und verursacht häufig schwerwiegendere Gesundheitsprobleme als Typ I. Typ II kann auch mit einem geschwächten und vergrößerten Herzen ( Kardiomyopathie ) assoziiert sein , ein Merkmal, das bei Typ I typischerweise nicht zu finden ist. L-2-HGA insbesondere betrifft eine Region des Gehirns, das Kleinhirn, das an der Koordinierung der Bewegungen beteiligt ist. Infolgedessen haben viele Betroffene Probleme mit dem Gleichgewicht und der Muskelkoordination ( Ataxie ). Zusätzliche Merkmale von L-2-HGA können verzögerte Entwicklung, Anfälle, Sprachschwierigkeiten und ein ungewöhnlich großer Kopf ( Makrozephalie ) sein. Typischerweise beginnen Anzeichen und Symptome dieser Störung im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit. Die Störung verschlechtert sich mit der Zeit und führt normalerweise zu einer schweren Behinderung im frühen Erwachsenenalter. Kombiniertes D, L-2-HGA verursacht schwere Gehirnanomalien, die im frühen Kindesalter auftreten. Betroffene Säuglinge haben schwere Anfälle, einen schwachen Muskeltonus (Hypotonie) sowie Atem- und Ernährungsprobleme. Sie überleben normalerweise nur bis in die Kindheit oder frühe Kindheit.
Mutationen im IDH2-Gen sowie Mutationen im IDH1-Gen korrelieren auch stark mit der Entwicklung von Gliom , akuter myeloischer Leukämie (AML), Chondrosarkom , intrahepatischem Cholangiokarzinom (ICC) und angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom . Sie auch Ursache D-2-hydroxyglutaric aciduria und Ollier und Maffucci Syndrome . IDH2-Mutationen können ein längeres Überleben von Gliom- und ICC-Krebszellen ermöglichen, nicht jedoch von AML-Zellen. Der Grund dafür ist unbekannt. Missense-Mutationen im aktiven Zentrum dieser IDH2 induzieren eine neoenzymatische Reaktion, bei der NADPH αKG zu D-2-Hydroxyglutarat reduziert, das sich ansammelt und zur Hemmung des durch Hypoxie induzierbaren Faktors 1α (HIF1α) -Degradation (Hemmung des HIF-Prolyls) führt Hydroxylase ) sowie Veränderungen in der Epigenetik und der Homöostase der extrazellulären Matrix . Solche Mutationen implizieren auch eine geringere NADPH-Produktionskapazität. Tumoren verschiedener Gewebetypen mit IDH1 / 2- Mutationen zeigen verbesserte Reaktionen auf Bestrahlung und Chemotherapie.
Inhibitoren der neomorphen Aktivität der IDH1- und IDH2-Mutanten befinden sich derzeit in klinischen Phase I / II-Studien sowohl für solide als auch für Bluttumoren. Da IDH1 und IDH2 Schlüsselenzyme innerhalb des Tricarbonsäurezyklus (TCA) darstellen , haben Mutationen einen signifikanten Einfluss auf den Zwischenstoffwechsel. Der Verlust einer gewissen Wildtyp-Stoffwechselaktivität ist eine wichtige, möglicherweise schädliche und therapeutisch verwertbare Folge onkogener IDH-Mutationen und muss in Zukunft weiter untersucht werden.
Als Drogenziel
Zu den Arzneimitteln, die auf mutierte Formen von IDH2 abzielen, gehören:
- Enasidenib für AML
Interaktive Wegkarte
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