Keratin 5 - Keratin 5

KRT5
Verfügbare Strukturen
PDB Orthologsuche: PDBe RCSB
Bezeichner
Aliase KRT5 , CK5, DDD, DDD1, EBS2, K5, KRT5A, Keratin 5
Externe IDs OMIM : 148040 MGI : 96702 Homologene : 55461 Genecards : KRT5
Orthologe
Spezies Menschlich Maus
Entrez

3852

110308
Ensemble

ENSG00000186081

ENSMUSG000000061527
UniProt

P13647

Q922U2
RefSeq (mRNA)

NM_000424

NM_027011
RefSeq (Protein)

NP_000415

NP_081287
Standort (UCSC) Chr 12: 52,51 – 52,52 Mb Chr. 15: 101,71 – 101,71 Mb
PubMed- Suche
Wikidata
Mensch anzeigen/bearbeiten Maus anzeigen/bearbeiten

Keratin 5 , auch bekannt als KRT5 , K5 oder CK5 , ist ein Protein , das beim Menschen vom KRT5- Gen kodiert wird . Es dimerisiert mit Keratin 14 und bildet die Zwischenfilamente (IF), die das Zytoskelett der basalen Epithelzellen bilden . Dieses Protein ist an mehreren Krankheiten beteiligt, darunter Epidermolysis bullosa simplex sowie Brust- und Lungenkrebs.

Struktur

Keratin 5 ist wie andere Mitglieder der Keratinfamilie ein intermediäres Filamentprotein. Diese Polypeptide sind durch eine zentrale Stabdomäne mit 310 Resten gekennzeichnet, die aus vier Alpha-Helix- Segmenten (Helix 1A, 1B, 2A und 2B) besteht, die durch drei kurze Linker-Regionen (L1, L1-2 und L2) verbunden sind. Die Enden der zentralen Stabdomäne, die als Helix-Initiationsmotiv (HIM) und Helix-Terminationsmotiv (HTM) bezeichnet werden, sind hochkonserviert. Sie sind besonders wichtig für die Helixstabilisierung , Heterodimerbildung und Filamentbildung. Auf beiden Seiten des zentralen Stabs liegen variable, nicht-helikale Kopf- und Schwanzregionen, die von der IF-Oberfläche vorstehen und Spezifität für verschiedene IF-Polypeptide bereitstellen.

Zentrale IF-Stäbchen enthalten Heptad-Wiederholungen (die sich aus sieben Restmustern wiederholen ) von hydrophoben Resten, die es zwei verschiedenen IF-Proteinen ermöglichen, sich über hydrophobe Wechselwirkungen zu einer Coiled-Coil- Formation zu verflechten . Diese Heterodimere werden zwischen spezifischen Paaren von Typ I (sauer) und Typ II (basisch) Keratin gebildet. K5, ein Typ-II-Keratin, paart sich mit dem Typ-I-Keratin K14. Die Coiled-Coil-Dimere werden schrittweise zusammengebaut und kombinieren sich auf antiparallele Weise, wobei sie Ende-zu-Ende-Wechselwirkungen mit anderen Coiled-Coils bilden, um große 10 nm Zwischenfilamente zu bilden.

Funktion

Keratin 5 (und K14) werden hauptsächlich in basalen Keratinozyten der Epidermis exprimiert , insbesondere im geschichteten Epithel , das die Haut und den Verdauungstrakt auskleidet. Keratin-Zwischenfilamente bilden das Zytoskelett-Gerüst innerhalb der Epithelzellen, das zur Zellarchitektur beiträgt und den Zellen die Fähigkeit verleiht, mechanischen und nicht-mechanischen Belastungen standzuhalten . K5/K14-Keratinpaare können aufgrund des nicht-helikalen Schwanzes von K15, der als schwacher Vernetzer an der Zwischenfilamentoberfläche wirkt, eine umfassende Bündelung erfahren . Diese Bündelung erhöht die Elastizität und damit die mechanische Belastbarkeit der Zwischenfilamente.

K5/K14-Zwischenfilamente sind über Desmoplakin und Plakophilin-1 an den Desmosomen der Basalzellen verankert und verbinden die Zellen mit ihren Nachbarn. Am Hemidesmosom assoziieren Plectin und BPAG1 mit den Transmembranproteinen α6β4- Integrin , einer Art Zelladhäsionsmolekül , und BP180/Kollagen XVII und verbinden K5/K14-Filamente in den Basalzellen mit der Basallamina .

Klinische Relevanz

Epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex (EBS) ist eine erbliche Blasenbildungserkrankung der Haut, die mit Mutationen in entweder K5 oder K14 einhergeht. EBS-verursachende Mutationen sind in erster Linie Missense-Mutationen , aber eine kleine Anzahl von Fällen entsteht durch Insertionen oder Deletionen . Ihr Wirkmechanismus ist eine dominante negative Interferenz , wobei die mutierten Keratinproteine ​​die Struktur und Integrität des Zytoskeletts stören. Diese Desorganisation des Zytoskeletts führt auch zu einem Verlust der Verankerung an den Hemidesmosomen und Desmosomen, wodurch Basalzellen ihre Verbindung mit der Basallamina und untereinander verlieren.

Es wurde beobachtet, dass der Schweregrad von EBS von der Position der Mutation innerhalb des Proteins sowie von der Art des Keratins (K5 oder K14), das die Mutation enthält, abhängt. Mutationen, die an einer der beiden „Hotspot“-Regionen mit 10-15 Resten auftreten, die sich an beiden Enden der zentralen Stäbchendomäne (HIM und HTM) befinden, fallen in der Regel mit schwereren Formen von EBS zusammen, während Mutationen an anderen Stellen in der Regel zu milderen Symptomen führen . Da die „Hotspot“-Regionen die Initiations- und Terminationssequenzen des alpha-helikalen Stäbchens enthalten, haben Mutationen an diesen Stellen normalerweise einen größeren Einfluss auf die Helixstabilisierung und Heterodimerbildung. Darüber hinaus neigen Mutationen in K5 dazu, schwerwiegendere Symptome zu verursachen als Mutationen in K14, möglicherweise aufgrund einer stärkeren sterischen Interferenz .

Krebs

Keratin 5 dient als Biomarker für verschiedene Krebsarten, einschließlich Brust- und Lungenkrebs. Es wird oft in Verbindung mit Keratin 6 getestet , wobei CK5/6-Antikörper verwendet werden , die auf beide Keratinformen abzielen.

Basal-ähnlicher Brustkrebs hat tendenziell schlechtere Ergebnisse als andere Arten von Brustkrebs, da es an zielgerichteten Therapien mangelt. Diese Brustkrebse exprimieren weder den humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 noch Rezeptoren für Östrogen oder Progesteron , was sie immun gegen Trastuzumab/Herceptin und Hormontherapien macht , die gegen andere Brustkrebsarten sehr wirksam sind. Da K5-Expression nur in Basalzellen auftritt, dient es als wichtiger Biomarker für das Screening von Patientinnen mit basal-ähnlichem Brustkrebs, um sicherzustellen, dass sie keine unwirksame Behandlung erhalten.

Studien zu Lungenkrebs haben auch gezeigt, dass Plattenepithelkarzinome zu Tumoren mit erhöhtem K5-Spiegel führen und dass sie eher aus Stammzellen hervorgehen, die K5 exprimieren , als aus Zellen ohne K5-Expression. K5 dient auch als Marker für Mesotheliom und kann verwendet werden, um Mesotheliom von pulmonalen Adenokarzinomen zu unterscheiden . In ähnlicher Weise kann es verwendet werden, um Papillom , das für K5 positiv ist, von papillärem Karzinom , das K5-negativ ist, zu unterscheiden. Es kann auch als Marker für Basalzellkarzinome , Übergangszellkarzinome , Speicheldrüsentumore und Thymom dienen .

Die Expression von K5 ist mit dem intermediären Phänotyp von Zellen verbunden, die den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT) durchlaufen . Dieser Prozess spielt eine große Rolle bei der Tumorprogression und Metastasierung, da er dazu beiträgt, dass Tumorzellen durch den Körper wandern und entfernte Stellen besiedeln. K5 kann daher bei der Identifizierung von Basalzellmetastasen nützlich sein.

Siehe auch

Verweise

Weiterlesen

Externe Links