Neuroprotektion - Neuroprotection

Neuroprotektion bezieht sich auf die relative Erhaltung der neuronalen Struktur und/oder Funktion. Im Falle eines anhaltenden Insults (einem neurodegenerativen Insult) impliziert die relative Erhaltung der neuronalen Integrität eine Verringerung der neuronalen Verlustrate im Laufe der Zeit, die als Differentialgleichung ausgedrückt werden kann. Es ist eine weithin erforschte Behandlungsoption für viele Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, Schlaganfall , Schädel-Hirn-Trauma , Rückenmarksverletzung und akuter Behandlung des Neurotoxinverbrauchs (dh Methamphetamin- Überdosierungen). Neuroprotektion zielt darauf ab, das Fortschreiten der Krankheit und Folgeschäden zu verhindern oder zu verlangsamen, indem der Verlust von Neuronen gestoppt oder zumindest verlangsamt wird . Trotz unterschiedlicher Symptome oder Verletzungen im Zusammenhang mit ZNS-Erkrankungen sind viele der Mechanismen der Neurodegeneration gleich. Zu den üblichen Mechanismen neuronaler Schädigungen gehören eine verminderte Zufuhr von Sauerstoff und Glukose zum Gehirn, Energieversagen, erhöhter oxidativer Stress , mitochondriale Dysfunktion, Exzitotoxizität , entzündliche Veränderungen, Eisenakkumulation und Proteinaggregation. Von diesen Mechanismen zielen neuroprotektive Behandlungen häufig auf oxidativen Stress und Exzitotoxizität ab, die beide in hohem Maße mit ZNS-Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Oxidativer Stress und Exzitotoxizität können nicht nur den Zelltod von Neuronen auslösen, sondern haben in Kombination synergistische Wirkungen, die noch mehr Abbau bewirken als allein. Daher ist die Begrenzung von Exzitotoxizität und oxidativem Stress ein sehr wichtiger Aspekt der Neuroprotektion. Übliche neuroprotektive Behandlungen sind Glutamat- Antagonisten und Antioxidantien , die darauf abzielen, die Exzitotoxizität bzw. den oxidativen Stress zu begrenzen.

Exzitotoxizität

Die Exzitotoxizität von Glutamat ist einer der wichtigsten bekannten Mechanismen, um den Zelltod bei ZNS-Erkrankungen auszulösen . Eine Übererregung von Glutamatrezeptoren , insbesondere von NMDA-Rezeptoren , ermöglicht eine Zunahme des Calciumionen (Ca ²⁺ )-Einstroms aufgrund der fehlenden Spezifität des Ionenkanals, der bei der Glutamatbindung geöffnet wird. Da sich Ca ²⁺ im Neuron anreichert, werden die Pufferwerte der mitochondrialen Ca ²⁺ -Sequestrierung überschritten, was schwerwiegende Folgen für das Neuron hat. Da Ca ²⁺ ein sekundärer Botenstoff ist und eine Vielzahl von nachgeschalteten Prozessen reguliert, führt die Ansammlung von Ca ²⁺ zu einer Fehlregulation dieser Prozesse, die schließlich zum Zelltod führt. Es wird auch angenommen, dass Ca ²⁺ Neuroinflammation auslöst, eine Schlüsselkomponente bei allen ZNS-Erkrankungen.

Glutamat-Antagonisten

Glutamat-Antagonisten sind die primäre Behandlung, die verwendet wird, um eine Exzitotoxizität bei ZNS-Erkrankungen zu verhindern oder zu kontrollieren. Das Ziel dieser Antagonisten ist es, die Bindung von Glutamat an NMDA-Rezeptoren so zu hemmen, dass eine Akkumulation von Ca ²⁺ und damit eine Exzitotoxizität vermieden werden kann. Die Verwendung von Glutamat-Antagonisten stellt insofern ein großes Hindernis dar, als die Behandlung die Selektivität überwinden muss, so dass die Bindung nur gehemmt wird, wenn Exzitotoxizität vorliegt. Eine Reihe von Glutamat-Antagonisten wurden als Optionen bei ZNS-Erkrankungen untersucht, aber viele haben keine Wirksamkeit oder haben unerträgliche Nebenwirkungen. Glutamat-Antagonisten sind ein heißes Forschungsthema. Im Folgenden sind einige der Behandlungen aufgeführt, die vielversprechende Ergebnisse für die Zukunft haben:

• Östrogen: 17β-Östradiol hilft, die Exzitotoxizität zu regulieren, indem es NMDA-Rezeptoren sowie andere Glutamat-Rezeptoren hemmt.
• Ginsenosid Rd: Ergebnisse der Studie zeigen, dass Ginsenosid Rd die Exzitotoxizität von Glutamat abschwächt. Wichtig ist, dass klinische Studien mit dem Medikament bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall zeigen, dass es sowohl wirksam als auch nicht invasiv ist.
• Progesteron : Die Verabreichung von Progesteron hilft bekanntlich bei der Prävention von Sekundärverletzungen bei Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma und Schlaganfall.
• Simvastatin : Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung in Modellen der Parkinson-Krankheit aufgrund der NMDA-Rezeptor-Modulation ausgeprägte neuroprotektive Wirkungen einschließlich entzündungshemmender Wirkungen hat.
• Memantin : Als ein nicht kompetitiver NMDA-Antagonist mit niedriger Affinität hemmt Memantin die NMDA-induzierte Exzitotoxizität, während es immer noch einen gewissen Grad an NMDA-Signalgebung bewahrt.
• Riluzol ist ein antiglutamatergisches Arzneimittel, das verwendet wird, um das Fortschreiten der amyotrophen Lateralsklerose zu verlangsamen.

Oxidativen Stress

Ein erhöhter oxidativer Stress kann zum Teil durch Neuroinflammation verursacht werden, die ein hoch anerkannter Teil der zerebralen Ischämie ist, sowie vieler neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit , der Alzheimer-Krankheit und der amyotrophen Lateralsklerose . Die erhöhten Niveaus von oxidativem Stress werden aufgrund ihrer Rolle bei der Auslösung der Neuronen-Apoptose häufig bei neuroprotektiven Behandlungen angestrebt. Oxidativer Stress kann den Zelltod von Neuronen direkt verursachen oder eine Kaskade von Ereignissen auslösen, die zu Proteinfehlfaltung, proteasomaler Fehlfunktion, mitochondrialer Dysfunktion oder Aktivierung von Gliazellen führt. Wenn eines dieser Ereignisse ausgelöst wird, wird eine weitere Neurodegradation verursacht, da jedes dieser Ereignisse eine Neuronenzell-Apoptose verursacht. Durch die Verringerung des oxidativen Stresses durch neuroprotektive Behandlungen kann ein weiterer neurologischer Abbau gehemmt werden.

Antioxidantien

Antioxidantien sind die primäre Behandlung zur Kontrolle des oxidativen Stresslevels. Antioxidantien wirken, um reaktive Sauerstoffspezies zu eliminieren , die die Hauptursache für Neurodegradation sind. Die Wirksamkeit von Antioxidantien bei der Verhinderung einer weiteren Neurodegradation ist nicht nur krankheitsabhängig, sondern kann auch von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Alter abhängen. Im Folgenden sind gängige Antioxidantien aufgeführt, die sich bei der Reduzierung von oxidativem Stress bei mindestens einer neurodegenerativen Erkrankung als wirksam erwiesen haben:

• Acetylcystein : Es zielt auf eine Vielzahl von Faktoren ab, die für die Pathophysiologie mehrerer neuropsychiatrischer Erkrankungen von Bedeutung sind, einschließlich der glutamatergen Übertragung, des Antioxidans Glutathion, Neurotrophine, Apoptose, mitochondriale Funktion und Entzündungswege.
• Crocin : Crocin wird aus Safran gewonnen und hat sich als starkes neuronales Antioxidans erwiesen .
• Östrogen: 17α-Östradiol und 17β-Östradiol haben sich als Antioxidantien als wirksam erwiesen. Das Potenzial dieser Medikamente ist enorm. 17α-Östradiol ist das nicht-strogene Stereoisomer von 17β-Östradiol. Die Wirksamkeit von 17α-Östradiol ist wichtig, da sie zeigt, dass der Mechanismus von der Anwesenheit der spezifischen Hydroxylgruppe abhängt, jedoch unabhängig von der Aktivierung von Östrogenrezeptoren. Dies bedeutet, dass mehr Antioxidantien mit sperrigen Seitenketten entwickelt werden können, so dass sie nicht an den Rezeptor binden, aber dennoch die antioxidativen Eigenschaften besitzen.
• Fischöl : Dieses enthält mehrfach ungesättigte n-3-Fettsäuren, von denen bekannt ist, dass sie oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion ausgleichen. Es hat ein hohes Potenzial, neuroprotektiv zu sein, und es werden viele Studien durchgeführt, die die Auswirkungen bei neurodegenerativen Erkrankungen untersuchen
• Minocyclin : Minocyclin ist eine halbsynthetische Tetracyclinverbindung, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann. Es ist bekannt als starkes Antioxidans und hat breite entzündungshemmende Eigenschaften. Es wurde gezeigt, dass Minocylin eine neuroprotektive Aktivität im ZNS bei der Huntington-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, der Alzheimer-Krankheit und der ALS besitzt.
• PQQ : Pyrrolochinolinchinon (PQQ) als Antioxidans hat mehrere Arten der Neuroprotektion.
• Resveratrol : Resveratrol verhindert oxidativen Stress, indem es die durch Wasserstoffperoxid induzierte Zytotoxizität und die intrazelluläre Akkumulation von ROS abschwächt. Es hat sich gezeigt, dass es bei mehreren neurologischen Erkrankungen, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Multipler Sklerose und ALS, sowie bei zerebraler Ischämie schützende Wirkungen ausübt.
• Vinpocetin : Vinpocetin übt neuroprotektive Wirkungen bei Ischämie des Gehirns durch Wirkungen auf Kationenkanäle, Glutamatrezeptoren und andere Signalwege aus. Der von Vinpocetin produzierte Abfall des Dopamins kann zu seiner schützenden Wirkung vor oxidativen Schäden beitragen, insbesondere in dopaminreichen Strukturen. Vinpocetin als einzigartiges entzündungshemmendes Mittel kann bei der Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen von Vorteil sein. Es erhöht den zerebralen Blutfluss und die Sauerstoffversorgung.
• THC : Delta-9-Tetrahydrocannabinol übt neuroprotektive und antioxidative Wirkungen aus, indem es die NMDA- Neurotoxizität in neuronalen Kulturen hemmt , die toxischen Konzentrationen des Neurotransmitters Glutamat ausgesetzt sind.
• Vitamin E : Vitamin E hat je nach der behandelten neurodegenerativen Erkrankung unterschiedliche Reaktionen als Antioxidans gezeigt. Es ist am wirksamsten bei der Alzheimer-Krankheit und hat bei der Behandlung von ALS fragwürdige neuroprotektive Wirkungen. Eine Metaanalyse mit 135.967 Teilnehmern zeigte, dass ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Vitamin-E-Dosis und der Gesamtmortalität besteht, wobei Dosierungen von 400 IE pro Tag oder mehr einen Anstieg der Gesamtmortalität zeigen. Allerdings sinkt die Gesamtmortalität bei niedrigeren Dosen, das Optimum liegt bei 150 IE pro Tag. Vitamin E ist für die Neuroprotektion bei der Parkinson-Krankheit unwirksam.

Stimulanzien

NMDA-Rezeptor- Stimulanzien können zu Glutamat- und Calcium- Exzitotoxizität und Neuroinflammation führen . Einige andere Stimulanzien können jedoch in geeigneten Dosen neuroprotektiv sein.

• Selegilin : Es hat sich gezeigt, dass es das frühe Fortschreiten der Parkinson-Krankheit verlangsamt und das Auftreten einer Behinderung um durchschnittlich neun Monate verzögert.
• Nikotin : In Studien mit Affen und Menschen wurde gezeigt, dass es das Auftreten der Parkinson-Krankheit verzögert.
• Koffein : Es schützt vor der Parkinson-Krankheit. Koffein induziert die neuronale Glutathionsynthese, indem es die Cysteinaufnahme fördert, was zu einer Neuroprotektion führt.

Andere neuroprotektive Behandlungen

Es gibt mehr neuroprotektive Behandlungsoptionen, die auf verschiedene Mechanismen der Neurodegradation abzielen. Es wird kontinuierlich geforscht, um eine Methode zu finden, die das Auftreten oder Fortschreiten von neurodegenerativen Erkrankungen oder Sekundärverletzungen wirksam verhindert. Diese beinhalten:

• Caspase- Inhibitoren: Diese werden hauptsächlich verwendet und auf ihre anti- apoptotische Wirkung untersucht.
• Trophische Faktoren : Der Einsatz von trophischen Faktoren zur Neuroprotektion bei ZNS-Erkrankungen wird untersucht, insbesondere bei ALS. Potenziell neuroprotektive trophische Faktoren umfassen CNTF , IGF-1 , VEGF und BDNF
• Therapeutische Hypothermie : Diese wird als Neuroprotektionsbehandlungsoption für Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma untersucht und soll helfen, den Hirndruck zu senken.
• Es wurde berichtet, dass Erythropoietin Nervenzellen vor Hypoxie- induzierter Glutamat-Toxizität schützt (siehe Erythropoietin in Neuroprotektion ).
• Lithium übt neuroprotektive Wirkungen aus und stimuliert die Neurogenese über mehrere Signalwege; es hemmt die Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK-3), reguliert Neurotrophine und Wachstumsfaktoren hoch (z. B. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)), moduliert Entzündungsmoleküle, reguliert neuroprotektive Faktoren hoch (z. 2), Hitzeschockprotein 70 (HSP-70)) und gleichzeitig pro-apoptotische Faktoren herunterreguliert. Lithium reduziert nachweislich den neuronalen Tod, die Aktivierung von Mikroglia, die Cyclooxygenase-2-Induktion, Amyloid-β (Aβ) und hyperphosphorylierten Tau-Spiegel, bewahrt die Integrität der Blut-Hirn-Schranke, mildert neurologische Defizite und psychiatrische Störungen und verbessert das Lernen und Gedächtnis Ergebnis.
• Neuroprotectin D1 und andere Neuroprotectine (siehe spezialisierte proresolvierende Mediatoren#DHA-derived Protectine/Neuroprotectine ) und bestimmte Resolvine der D-Reihe (dh RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 und RvD6; siehe spezialisierte proresolving Mediators#DHA-derived Resolvins ) sind docosanoid Metaboliten der omega - 3 - Fettsäure , Docosahexaensäure (DHA) , während resolvins der E - Serie, (RVD1, RvD2 und RvD3 siehe spezialisierte proresolving Mediatoren # EPA-derived resolvins (dh RvE) ) sind Eicosanoid 3 Metaboliten der omega Fettsäure, Eicosapentaensäure (EPA). Diese Metaboliten, die durch die Wirkung von zellulären Lipoxygenase- , Cyclooxygenase- und/oder Cytochrom-P450- Enzymen auf DHA oder EPA gebildet werden, haben nachweislich eine starke entzündungshemmende Wirkung und wirken in verschiedenen Modellen von entzündungsbedingten neurologischen Erkrankungen wie z als verschiedene degenerative Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit. Ein metabolisch resistentes Analogon von RvE1 wird zur Behandlung von Netzhauterkrankungen entwickelt, und Neuroprotectin D1-Mimetika werden zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und Hörverlust entwickelt.

Siehe auch

• Neurodegeneration
• Neuroregeneration

Verweise

Weiterlesen

Artikel

Bücher