Proteinkodierendes Gen in der Spezies Homo sapiens
Pikachurin , auch bekannt als AGRINL (AGRINL) und EGF-ähnliches, Fibronektin-Typ-III- und Laminin-G-ähnliches Domänen-enthaltendes Protein (EGFLAM), ist ein Protein, das beim Menschen vom EGFLAM- Gen kodiert wird .
Pikachurin ist ein mit Dystroglykanen wechselwirkendes Protein, das eine wesentliche Rolle bei den präzisen Wechselwirkungen zwischen der Photorezeptor- Bandsynapse und den bipolaren Dendriten spielt . Die Bindung mit Dystroglykan (DG) hängt von mehreren Faktoren ab ( Glykosylierung von DG, Anwesenheit zweiwertiger Kationen, Anwesenheit anderer Proteine).
Eine nicht korrekte Bindung zwischen Pikachurin und DG ist mit Muskeldystrophien verbunden , die häufig Augenanomalien beinhalten.
Entdeckung und Nomenklatur
Pikachurin ist ein extrazelluläres Matrix- ähnliches Netzhautprotein, das erstmals 2008 in Japan von Shigeru Sato et al. entdeckt wurde. und benannt nach Pikachu , einer Spezies des Pokémon- Franchise. Der Name dieses "flinken" Proteins wurde von Pikachus "blitzschnellen Bewegungen und schockierenden elektrischen Effekten" inspiriert.
Pikachurin wurde zunächst in einer Microarray-Analyse von Genexpressionsprofilen der Netzhaut von Wildtyp- und Otx2- Knockout-Mäusen identifiziert . Eine RT-PCR- Analyse wurde verwendet, um zu bestätigen, dass Otx2 die Expression von Pikachurin reguliert. Dies war bekannt, da die Expression von Pikachurin in der Netzhaut der Otx2-Mäuse nicht vorhanden war, was darauf hindeutet, dass Otx2 Pikachurin reguliert. Die Lokalisation von Pikachurin im synaptischen Spalt in der Photorezeptor-Bandsynapse wurde mit fluoreszierenden Antikörpern bestimmt. Gewebe-Targeting der Genunterbrechung von Pikachurin wurde verwendet, um zu bestimmen, dass dieses Protein für die richtige synaptische Signalübertragung und Sehfunktion notwendig ist. Es wurde gezeigt, dass α-Dystroglycan durch Immunpräzipitation mit Pikachurin interagiert .
Pikachurin-Dystroglycan-Wechselwirkung
Dystroglykanligand mit anderen Proteinen ist essentiell. Die Glykosylierung von Dystroglykan ist für seine Ligandenbindungsaktivität notwendig. Mutationen in Glycosyltransferase-Enzymen verursachen eine abnormale Glycosylierung von Dystroglycan . Diese Hypoglykosylierung ist mit einer geringeren Bindung an andere Proteine verbunden und verursacht eine gewisse angeborene Muskeldystrophie. Pikachurin ist das zuletzt identifizierte Dystroglycan- Ligandenprotein und ist im synaptischen Spalt der Photorezeptor- Bandsynapse lokalisiert. Die Bindung zwischen Dystroglykan und Pikachurin erfordert zweiwertige Kationen. Ca 2+ erzeugt die stärkste Bindung; Mn 2+ erzeugt nur schwache Bindungen und keine Bindung mit Mg 2+ allein. Dystroglykan hat verschiedene Domänen, die es mehreren Ca 2+ -Stellen ermöglichen , eine stabile Pikachurin- Dystroglykan- Verbindung zu bilden. Dies zeigt, dass Pikachurin oligomere Strukturen bilden kann; und weist darauf hin, dass die Möglichkeit von Clustereffekten bei der Modulation von Pikachurin- Dystroglycan- Wechselwirkungen wichtig sein kann. Eine andere zu berücksichtigende Sache ist, dass die Anwesenheit von NaCl (0,5 M) die Wechselwirkung zwischen DG und anderen Ligandenproteinen stark hemmt, aber eine mäßige hemmende Wirkung mit Pikachurin-DG-Liganden hat. Dies zeigt, dass es Unterschiede zwischen der Bindung der Pikachurin-DG-Bindung und der DG-Bindung mit anderen Proteinen gibt. Pikachurin scheint mehr Domänen zu haben, um an DG zu binden als andere Proteine. Beispielsweise in Experimenten zeigen , dass Liganden - Konkurrenz Anwesenheit von pikachurin hemmt Laminin-111 mit dem GD - Bindung, aber hohe Konzentrationen von Laminin-111 nicht inhibieren pikachurin an dem GD - Bindung.
Funktion
Vergleich zwischen den Ribbon-Synapsen bei Wildtyp-Mäusen (links) und Pikachurin-Null-Mäusen (rechts)
Das Protein wird mit beiden kolokalisiert Dystrophin und dystroglycan an der Farbband Synapsen .
Pikachurin bindet zusammen mit Laminin , Perlecan , Agrin und Neurexin im extrazellulären Raum an α- Dystroglycan . Als solches ist Pikachurin sowie die anderen zuvor erwähnten Proteine für das ordnungsgemäße Funktionieren von Dystroglycan notwendig. Pikachurin ist für die Apposition von präsynaptischen und postsynaptischen Termini in der Bandsynapse notwendig; Die Deletion von Pikachurin verursacht ein anormales Elektroretinogramm , ähnlich der Deletion von Nestin .
Ribbon Synapse-Beziehung
Bandsynapse, die die Position von Pikachurin . zeigt
Die Synapsenbildung ist entscheidend für die korrekte Funktion des ZNS ( Zentralnervensystem ) von Säugetieren . Retinale Photorezeptoren enden am Axonterminal, das eine spezialisierte Struktur bildet, die Bandsynapse, die spezifisch die synaptischen Terminals der Photorezeptoren mit bipolaren und horizontalen Zellterminals in der äußeren plexiformen Schicht (OPL) der Netzhaut verbindet. Es ist klar, dass Pikachurin, ein extrazelluläres Matrix-ähnliches Netzhautprotein, im synaptischen Spalt in der Photorezeptorband-Synapse lokalisiert ist. Es wird gezeigt, dass bei einem Mangel an Pikachurin eine falsche Anlagerung der dendritischen Spitzen der bipolaren Zellen an die Synapsen des Photorezeptorbandes stattfindet , was zu Veränderungen der synaptischen Signalübertragung und der Sehfunktion führt. Die Funktion von Pikachurin bleibt unbekannt, aber es ist eine Tatsache, dass Pikachurin entscheidend an der normalen Bildung von Photorezeptorband-Synapsen und auch an physiologischen Funktionen der visuellen Wahrnehmung beteiligt ist.
Assoziierte Pathologien: Muskeldystrophien
Angeborene Muskeldystrophien (CMD) wie die Muskel-Augen-Hirn-Krankheit werden durch eine fehlerhafte Glykosylierung von α-Dystroglycan (α-DG) verursacht und weisen eine defekte synaptische Funktion der Photorezeptoren auf. Pikachurin spielt eine wesentliche Rolle bei CMD. Präzise Interaktionen zwischen der Photorezeptor-Bandsynapse und den bipolaren Dendriten, die durch Pikachurin realisiert werden, können unser Verständnis der molekularen Mechanismen verbessern, die den bei Muskeldystrophie-Patienten beobachteten elektrophysiologischen Anomalien der Netzhaut zugrunde liegen. Die Muskel-Augen-Hirn-Dystrophie wird durch Mutationen in POMGnT1 oder LARGE verursacht . Diese beiden Gene vermittelten eine posttranslationale Modifikation von O-Mannose, die für die Bindung von Pikachurin an Dystroglycan essentiell ist, so dass Menschen, die an Muskel-Augen-Krankheit leiden, eine Hypoglykosylierung von Pikachurin-α-Dystroglycan-Wechselwirkungen aufweisen.
Therapeutische Anwendungen
Da Pikachurin eine bessere Sehschärfe zu bieten scheint , haben Sato et al. vom Osaka Bioscience Institute glauben, dass das Protein verwendet werden könnte, um eine Behandlung für Retinitis pigmentosa und andere Augenerkrankungen zu entwickeln.
Siehe auch
Verweise
Externe Links
