Voraussagbare Erfolgswahrscheinlichkeit - Predictive probability of success

Die prädiktive Erfolgswahrscheinlichkeit (PPOS) ist ein statistisches Konzept, das häufig in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, auch von Gesundheitsbehörden , um die Entscheidungsfindung zu unterstützen . In klinischen Studien ist PPOS die Wahrscheinlichkeit, auf Basis vorhandener Daten in Zukunft einen Erfolg zu beobachten. Es ist eine Art von Erfolgswahrscheinlichkeit . Ein Bayessches Mittel, mit dem der PPOS bestimmt werden kann, besteht darin, die Wahrscheinlichkeit der Daten über mögliche zukünftige Antworten zu integrieren (posterior-Verteilung).

Arten von PPOS

  • Klassifizierung basierend auf der Art des Endpunkts : Normal, Binär, Zeit bis zum Ereignis.
  • Klassifikation basierend auf der Beziehung zwischen der Studie, die Daten liefert, und der zu prognostizierenden Studie
  1. Cross-Trial-PPOS: Verwendung von Daten aus einer Studie, um die andere Studie vorherzusagen
  2. PPOS innerhalb der Studie: Verwendung von Daten bei der Zwischenanalyse, um dieselbe Studie bei der Endanalyse vorherzusagen
  • Klassifizierung basierend auf der Beziehung zwischen dem/den Endpunkt(en) mit Daten und dem vorherzusagenden Endpunkt
  1. 1 zu 1 PPOS: Verwenden eines Endpunkts, um denselben Endpunkt vorherzusagen
  2. 1 bis 1* PPOS: Verwenden eines Endpunkts, um einen anderen, unterschiedlichen, aber korrelierten Endpunkt vorherzusagen

Zusammenhang mit bedingter Kraft und Vorhersagekraft

Bedingte Trennschärfe ist die Wahrscheinlichkeit, eine statistische Signifikanz zu beobachten, wenn der Parameter einem bestimmten Wert entspricht. Genauer gesagt könnten diese Parameter Behandlungs- und Placebo-Ereignisraten sein, die in zukünftigen Beobachtungen festgelegt werden könnten. Dies ist eine frequentistische statistische Potenz . Bedingte Potenz wird oft kritisiert, weil sie annimmt, dass der Parameter einem bestimmten Wert entspricht, von dem nicht bekannt ist, dass er wahr ist. Wenn der wahre Wert des Parameters bekannt ist, muss kein Experiment durchgeführt werden.

Die Vorhersagekraft behebt dieses Problem unter der Annahme, dass der Parameter eine bestimmte Verteilung hat. Die Vorhersagekraft ist eine Bayessche Kraft. Ein Parameter in der Bayesschen Einstellung ist eine Zufallsvariable. Die Vorhersagekraft ist eine Funktion eines oder mehrerer Parameter, daher ist die Vorhersagekraft auch eine Variable.

Sowohl die bedingte Kraft als auch die Vorhersagekraft verwenden statistische Signifikanz als Erfolgskriterien. Allerdings reicht die statistische Signifikanz oft nicht aus, um den Erfolg zu definieren. Beispielsweise verlangen Gesundheitsbehörden oft, dass das Ausmaß des Behandlungseffekts größer ist als die statistische Signifikanz, um eine Registrierungsentscheidung zu unterstützen.

Um dieses Problem anzugehen, kann die Vorhersagekraft auf das Konzept von PPOS erweitert werden. Die Erfolgskriterien für PPOS sind nicht auf statistische Signifikanz beschränkt. Es kann etwas anderes sein, wie zum Beispiel klinisch bedeutsame Ergebnisse. PPOS ist eine bedingte Wahrscheinlichkeit, die von einer Zufallsvariablen abhängig ist, daher ist es auch eine Zufallsvariable. Der beobachtete Wert ist nur eine Realisierung der Zufallsvariablen.

Zusammenhang mit der späteren Erfolgswahrscheinlichkeit

Die posteriore Erfolgswahrscheinlichkeit wird aus der posterioren Verteilung berechnet. PPOS wird aus der prädiktiven Verteilung berechnet. Die Posterior-Verteilung ist die Zusammenfassung der Unsicherheiten bezüglich des Parameters. Die prädiktive Verteilung hat nicht nur die Unsicherheit bezüglich des Parameters, sondern auch die Unsicherheit bezüglich des Schätzens von Parametern unter Verwendung von Daten. Posterior-Verteilung und prädiktive Verteilung haben denselben Mittelwert, aber erstere weist eine kleinere Varianz auf.

Häufige Probleme in der aktuellen PPOS-Praxis

PPOS ist eine bedingte Wahrscheinlichkeit, die auf zufällig beobachteten Daten beruht und daher selbst eine Zufallsvariable ist. Gegenwärtig verwendet PPOS in der gängigen Praxis nur seine Punktschätzung in Anwendungen. Dies kann irreführend sein. Für eine Variable ist der Grad der Unsicherheit ein wichtiger Teil der Geschichte. Um dieses Problem anzugehen, hat Tang das PPOS- Glaubwürdigkeitsintervall eingeführt , um den Betrag seiner Unsicherheit zu quantifizieren. Tang plädiert dafür, sowohl die PPOS-Punktschätzung als auch das glaubwürdige Intervall in Anwendungen wie der Entscheidungsfindung und dem Design klinischer Studien zu verwenden . Ein weiteres häufiges Problem ist die gemischte Verwendung von Posterior-Erfolgswahrscheinlichkeit und PPOS. Wie im vorherigen Abschnitt beschrieben, werden die 2 Statistiken in 2 verschiedenen Metriken gemessen, deren Vergleich ist wie der Vergleich von Äpfeln und Orangen .

Anwendungen in der klinischen Studie Design

PPOS kann verwendet werden, um ein sinnloses Interim für große Bestätigungsstudien oder Pilotversuche zu entwerfen.

Pilotversuchsdesign mit PPOS

Herkömmliches Pilotversuchsdesign wird typischerweise durch Steuern der Typ-I-Fehlerrate und der Leistung zum Erfassen eines spezifischen Parameterwerts durchgeführt. Das Ziel einer Pilotstudie wie einer Phase-II-Studie besteht normalerweise nicht darin, die Registrierung zu unterstützen. Daher ist es nicht sinnvoll, die Fehlerrate vom Typ I zu kontrollieren, insbesondere bei einem großen Fehler vom Typ I, wie es normalerweise in einer Phase-II-Studie getan wird. Eine Pilotstudie liefert in der Regel Beweise für eine Go/No Go-Entscheidung für eine Bestätigungsstudie. Daher ist es sinnvoller, eine Studie auf Basis von PPOS zu entwerfen. Um eine No/Go-Entscheidung zu unterstützen, erfordern traditionelle Methoden, dass das PPOS klein ist. Allerdings kann der PPOS nur durch Zufall klein sein. Um dieses Problem zu lösen, können wir verlangen, dass das PPOS-Glaubwürdigkeitsintervall eng ist, damit die PPOS-Berechnung durch ausreichende Informationen unterstützt wird und daher PPOS nicht nur zufällig klein ist. Das Finden eines optimalen Designs ist gleichbedeutend mit der Lösung der folgenden 2 Gleichungen.

  1. PPOS=PPOS1
  2. obere Grenze des PPOS-Glaubwürdigkeitsintervalls = PPOS2

wobei PPOS1 und PPOS2 einige benutzerdefinierte Grenzwerte sind. Die erste Gleichung stellt sicher , dass der PPOS klein ist , so dass nicht zu viele Versuche verhindert werden , in die nächste Stufe einzutreten , um falsch - negative Ergebnisse zu vermeiden . Die erste Gleichung stellt auch sicher, dass der PPOS nicht zu klein ist, so dass nicht zu viele Versuche in die nächste Phase eintreten, um vor falsch positiven Ergebnissen zu schützen . Die zweite Gleichung stellt sicher, dass das PPOS- Glaubwürdigkeitsintervall eng ist, sodass die PPOS-Berechnung durch ausreichende Informationen unterstützt wird. Die zweite Gleichung stellt auch sicher, dass das PPOS- Glaubwürdigkeitsintervall nicht zu eng ist, so dass es nicht zu viel Ressourcen erfordert .

Sinnloses Interimsdesign mit PPOS

PPOS kann auch in Zwischenanalysen verwendet werden , um zu bestimmen, ob eine klinische Studie fortgesetzt werden sollte. PPOS kann zu diesem Zweck verwendet werden, da sein Wert verwendet werden kann, um anzuzeigen, ob es genügend überzeugende Beweise gibt, um die Nullhypothese mit den derzeit verfügbaren Daten entweder abzulehnen oder nicht abzulehnen. PPOS kann auch bei der Beurteilung der Sinnlosigkeit verwendet werden. Sinnlosigkeit ist, wenn eine klinische Studie keine Anzeichen zeigt, dass sie ihr Ziel erreicht (dh genug liefert, um eine Schlussfolgerung über die Null zu ziehen).

Traditionelles Futility Interim basiert auf Beta-Ausgaben. Beta-Ausgaben haben jedoch keine intuitive Interpretation. Daher ist es schwierig, mit Kollegen, die nicht Statistiker sind, zu kommunizieren. Da PPOS eine intuitive Interpretation hat, ist es sinnvoller, mit PPOS sinnlose Zwischenräume zu gestalten. Um die Sinnlosigkeit zu erklären, verlangen wir, dass das PPOS klein ist und die PPOS-Berechnung durch ausreichende Informationen unterstützt wird. Das Finden des optimalen Designs entspricht dem Lösen der folgenden 2 Gleichungen.

  1. PPOS=PPOS1
  2. obere Grenze des PPOS-Glaubwürdigkeitsintervalls = PPOS2

Berechnen von PPOS mit Simulationen

In der Zwischenanalyse kann die prädiktive Erfolgswahrscheinlichkeit auch durch den Einsatz von Simulationen nach folgender Methode berechnet werden:

  1. Wählen Sie den interessierenden Parameter aus der Posterior-Verteilung, die aus dem aktuell verfügbaren Datensatz erhalten wurde
  2. Vervollständigen Sie den Datensatz durch Stichproben aus der Vorhersageverteilung, die noch nicht in den Daten der Zwischenanalyse beobachtete Werte enthält
  3. Verwenden Sie den neu vervollständigten Datensatz, um Kriterien zu berechnen, die zur Berechnung des Erfolgs verwendet werden, z.
  4. Diese drei Schritte werden dann insgesamt n- mal wiederholt . Der PPOS wird bestimmt, indem der Anteil der Versuche ermittelt wird, die im Datensatz erfolgreich waren.

Der Einsatz von Simulation zur Berechnung von PPOS ermöglicht das Testen von Statistiken mit komplexen Verteilungen, da der ansonsten erforderliche Rechenaufwand verringert wird.

Verweise