Monoamin-Trennmittel - Monoamine releasing agent

Amphetamin , das prototypische Monoamin freisetzende Mittel, das auf Noradrenalin und Dopamin wirkt.

Ein Monoamin -Formtrennmittel ( MRA ) oder einfach Monoamin- Ausrücklager , ist ein Medikament , das die induziert Freisetzung eines Monoamin - Neurotransmitter aus dem präsynaptischen Neuronen in die Synapse , in denen zu einer Erhöhung führenden extrazellulären Konzentrationen des Neurotransmitters . Viele Medikamente induzieren ihre Wirkung im Körper und/oder Gehirn durch die Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern, zB Spurenaminen , vielen substituierten Amphetaminen und verwandten Verbindungen.

Arten von MRAs

MRAS kann nach den Monoaminen klassifiziert werden, die sie hauptsächlich freisetzen, obwohl diese Medikamente auf einem Spektrum liegen.

• Selektiv für einen Neurotransmitter
  • Serotonin-Releasing-Agent (SRA)
  • Noradrenalin-Releasing-Agent (NRA)
  • Dopamin-Abspalter (DRA)
• Nicht selektiv, Freisetzung von zwei oder mehr Neurotransmittern
  • Noradrenalin-Dopamin-Releasing-Agent (NDRA)
  • Serotonin-Noradrenalin-Releasing-Agent (SNRA)
  • Serotonin-Dopamin-Releasing-Agent (SDRA)
  • Serotonin-Noradrenalin-Dopamin-Releasing-Agent (SNDRA)

Wirkmechanismus

MRAs bewirken die Freisetzung von Monoamin- Neurotransmittern durch verschiedene komplexe Wirkmechanismen. Sie können hauptsächlich über Plasmamembrantransporter , wie den Dopamintransporter (DAT), den Noradrenalintransporter (NET) und den Serotonintransporter (SERT) in das präsynaptische Neuron gelangen . Einige, wie exogene phenethylamine , Amphetamin und Methamphetamin , auch diffundieren direkt über die Zellmembran in unterschiedlichem Ausmaß. Sobald sie sich im präsynaptischen Neuron befinden, können sie die Wiederaufnahme von Monoamin-Neurotransmittern durch den vesikulären Monoamin-Transporter 2 (VMAT2) hemmen und die Neurotransmitter-Speicher der synaptischen Vesikel in das Zytoplasma freisetzen, indem sie den umgekehrten Transport bei VMAT2 induzieren . MRAs können auch als Agonisten an den intrazellulären Rezeptor TAAR1 binden , was über Proteinkinasen eine Phosphorylierungskaskade auslöst, die zur Phosphorylierung von Monoamin-Transportern führt, die sich an der Plasmamembran befinden (dh der Dopamin-Transporter , Noradrenalin-Transporter und Serotonin-Transporter ); bei der Phosphorylierung transportieren diese Transporter Monoamine in umgekehrter Richtung (dh sie bewegen Monoamine aus dem neuronalen Zytoplasma in den synaptischen Spalt). Die kombinierten Wirkungen von MRAs bei VMAT2 und TAAR1 führen zur Freisetzung von Neurotransmittern aus synaptischen Vesikeln und dem Zellzytoplasma in den synaptischen Spalt, wo sie an ihre assoziierten präsynaptischen Autorezeptoren und postsynaptischen Rezeptoren binden . Bestimmte MRAs interagieren mit anderen präsynaptischen Rezeptoren , die intrazelluläre als auch Monoamin Neurotransmission fördern (zB Methamphetamin ist auch ein Agonist an & sgr; ₁ - Rezeptor ).

Auswirkungen

Monoamin-Abspaltungsmittel können in Abhängigkeit von ihrer Selektivität für Monoamine eine breite Vielfalt von Wirkungen haben. Selektive Serotonin freisetzende Wirkstoffe wie Fenfluramin und verwandte Verbindungen werden in niedrigeren Dosen als dysphorisch und lethargisch beschrieben, und in höheren Dosen wurden einige halluzinogene Wirkungen berichtet. Weniger selektive serotonerge Wirkstoffe, die einen Ausfluss von Dopamin stimulieren, wie MDMA, werden als angenehmer, energiesteigernd, gesellig und stimmungsaufhellend beschrieben. Dopamin freisetzende Mittel, die normalerweise sowohl für Noradrenalin als auch für Dopamin selektiv sind, haben eine psychostimulierende Wirkung, die eine Steigerung der Energie und eine erhöhte Stimmung verursacht. Andere Variablen können die subjektiven Wirkungen signifikant beeinflussen, wie die Infusionsrate (die positive Wirkung von Kokain erhöhen) und die Lebenserwartung. Selektiv noradrenerge Medikamente sind minimal psychoaktiv, aber wie Ephedrin gezeigt hat, können sie von Placebos und Tendenzen in Richtung Mögen unterschieden werden. Sie können auch ergogen sein, im Gegensatz zu Reboxetin, das nur ein Wiederaufnahmehemmer ist.

Selektivität

MRAs wirken in unterschiedlichem Maße auf Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. Einige induzieren die Freisetzung aller drei Neurotransmitter in ähnlichem Maße, wie MDMA , während andere selektiver sind . Als Beispiele, Amphetamin und Methamphetamin sind NDRAs aber nur sehr schwach Releaser von Serotonin (~ 60- und 30-fach kleiner als Dopamin, respectively) und MBDB ist ein ziemlich ausgewogen SNRA aber eine schwache Releaser von Dopamin (~ 6- und 10-fach niedriger für Dopamin als Noradrenalin bzw. Serotonin). Noch selektiver sind Wirkstoffe wie Fenfluramin , ein selektives SRA, und Ephedrin , ein selektives NRA. Die Unterschiede in der Selektivität dieser Mittel sind das Ergebnis unterschiedlicher Affinitäten als Substrate für die Monoamintransporter und somit unterschiedlicher Fähigkeit, Zugang zu monoaminergen Neuronen zu erhalten und die Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern über die TAAR1- und VMAT2-Proteine ​​zu induzieren.

Derzeit sind keine selektiven DRAs bekannt. Dies liegt daran, dass es sich als äußerst schwierig erwiesen hat, die DAT-Affinität von der NET-Affinität zu trennen und gleichzeitig die Freisetzungswirksamkeit beizubehalten. Es sind jedoch mehrere selektive SDRAs bekannt, obwohl diese Verbindungen auch als nicht-selektive Serotonin-Rezeptor- Agonisten wirken.

Aktivitätsprofile

Siehe auch

• Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
• Modulator freigeben

Verweise

• Baumann MH, Mario AA, Partilla JS, Sink JR, Shulgin AT, Daley PF, Brandt SD, Rothman RB, Ruoho AE, Cozzi NV (2012). „Die Designer Methcathinon-Analoga, Mephedron und Methylon, sind Substrate für Monoamin-Transporter im Hirngewebe“ . Neuropsychopharmakologie . 37 (5): 1192–203. doi : 10.1038/npp.2011.304 . PMC  3306880 . PMID  22169943 .
• Iversen L, Gibbons S, Treble R, Setola V, Huang XP, Roth BL (Januar 2013). "Neurochemische Profile einiger neuartiger psychoaktiver Substanzen" . Europäische Zeitschrift für Pharmakologie . 700 (1–3): 147–51. doi : 10.1016/j.ejphar.2012.12.06 . PMC  3582025 . PMID  23261499 .

Externe Links

• Medien im Zusammenhang mit Monoamin-Trennmitteln bei Wikimedia Commons