SLITRK1 - SLITRK1
SLITRK1 ("SLIT and NTRK-like family, member 1") ist ein menschliches Gen , das für ein Transmembran- und Signalprotein kodiert, das Teil der SLITRK-Genfamilie ist, das für die Synapsenregulation und präsynaptische Differenzierung im Gehirn verantwortlich ist. Die Expression des Gens wurde mit der frühen Bildung von exzitatorischen Synapsen durch Bindung an die Rezeptor-Tyrosinphosphatase PTP (LAR-RPTP) in Verbindung gebracht. Verschiedene Studien im Laufe der Jahre haben Mutationen im Gen mit Zuständen im OCD-Spektrum, Tourette-Syndrom und Trichotillomanie in Verbindung gebracht , jedoch variieren die Mutationen im Genom selbst stark zwischen einzelnen Personen, wobei die meisten beobachteten Mutationen in Wiederholungsstudien schwer zu finden sind.
Mitglieder der SLITRK-Familie, wie SLITRK1, sind integrale Membranproteine mit 2 N-terminalen leucinreichen Wiederholungsdomänen (LRR) ähnlich denen von SLIT-Proteinen (siehe SLIT1 ; MIM 603742). Die meisten SLITRKs, aber nicht SLITRK1, haben auch C-terminale Regionen, die eine Homologie mit Neurotrophinrezeptoren teilen (siehe NTRK1 ; MIM 191315). SLITRKs werden überwiegend in neuralen Geweben exprimiert und haben eine Neurit- modulierende Aktivität (Aruga et al., 2003).
Gen
Das Gen für SLITRK1 befindet sich auf Chromosom 13q31.1. Das Gen wird nur im Gehirn des Menschen exprimiert. Die mRNA kann sich vom alternativen Spleißen unterscheiden und enthält sowohl Domänen für die extrazelluläre Matrix als auch für die LRRs. Mäuse enthalten ein Ortholog des Gens namens Slitrk1.
Proteinstruktur
SLITRK1 enthält 2 hufeisenförmige Leucin-reiche Wiederholungsdomänen ( LRRs ) in seiner extrazellulären Domäne, die für seine Funktion lebenswichtig sind. Die LRRs haben jeweils 6 Module und sind durch 70-90 Aminosäureschleifen verbunden. LRR1 ist eine stärker konservierte Sequenz und liegt als Dimer vor, während LRR2 ein Monomer ist und eine variablere Sequenz hat. Die konservierte Sequenz von LRR1 enthält kritische Bindungstaschen und spezifische geladene Reste, die für die Ausführung ihrer Funktion der Bindung an LAR-RPTPs am N-Terminus wichtig sind. Beide LRR-Sequenzen sind zufällig auf dem Protein positioniert und enthalten variable Linker-Regionen. Das Protein enthält auch eine kurze intrazelluläre Domäne, jedoch fehlt ein Tyrosin-Phosphorylierungsmotiv, das in anderen SLITRK-Genen vorhanden ist.
Funktion
SLITKR1 wird im Zentralnervensystem stark exprimiert . Es spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Synapsenbildung zwischen Hippocampus-Neuronen und bei der Differenzierung von Synapsen und hilft beim neuronalen Wachstum. Es wird während der Embryonalstadien und postnatal exprimiert, aber die Expression nimmt mit der Zeit ab und ist an der postsynaptischen Membran lokalisiert.
Die Überexpression von SLITKR1 fördert die postsynaptische Differenzierung in exzitatorische und inhibitorische Synapsen, aber aufgrund der Lokalisation sind nur exzitatorische Synapsen betroffen. Die Hemmung von SLITKR1 reduziert dadurch nur die Differenzierung erregender Synapsen.
Interaktion mit LAR-RPTP
Da ihnen Tyrosin-Phosphorylierungsmotive fehlen, bindet SLITKR1 über seine LRR1-Region an LAR-RPTP, um Synapsen zu differenzieren. Die Funktion der LRR2-Domäne ist noch nicht klar verstanden, aber es wird vermutet, dass sie der Dimerisierung an der Zelloberfläche dient.
LAR-RPTP bindet an die LRR1-Region über ihre PTPδ-Ig-Region mit 3 separaten Bindungsstellen in einem Bindungsverhältnis von 1:1. Ig1 bindet durch elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen, Ig2 bindet über Ionen- und Wasserstoffbrückenbindungen und Ig2 bindet über Wasserstoffbrückenbindungen. Die einzigartigen Eigenschaften der konkaven Oberfläche bestimmen, welches LAR-RPTP daran bindet. Wenn das richtige LAR-RPTP nicht an LRR1 gebunden ist, kann keine Synapsenbildung stattfinden, aber eine Bindung kann dennoch auftreten. Sobald sie richtig gebunden sind, reicht der Komplex für die Synapsendifferenzierung aus. Punktmutationen in der LRR1-Region beeinträchtigten ebenfalls die Differenzierung, jedoch keine Bindung.
Klinische Bedeutung
Tourette Syndrom
Das SLITRK1-Gen "ist für die Mehrheit der Menschen mit Tourette-Syndrom (TS) kein Hauptrisikogen" , so eine Überprüfung aus dem Jahr 2009, obwohl seine Studie zu unserem Verständnis von TS beitragen kann. Seltene Varianten in SLITRK1 können zu TS führen, und Mutationen in nicht-kodierenden Regionen von SLITRK1 können ebenfalls eine Rolle spielen, aber weitere Untersuchungen müssen durchgeführt werden, bevor irgendwelche Schlussfolgerungen gezogen werden können.
Im Jahr 2005 beobachteten medizinische Forscher eine de novo- Translokation auf 13q bei einem Patienten mit TS, die das Chromosom des Patienten in der Nähe des SLITRK1-Genoms brach. Beim Screening weiterer Patienten beobachteten die Autoren eine Leserastermutation in SLITRK1 bei einem Patienten mit TS und dieselbe seltene ncRNA-Zielvariante (genannt var321 und varCDfs; Ziel von miR-24-1 ) bei zwei Patienten mit TS. Diese Varianten wurden in mehreren Tausend Kontrollen nicht gefunden, die eine Assoziation der Varianten mit TS belegen.
Eine anschließende Untersuchung der Region des SLITRK1-Gens fand die Mutation bei keinem von 82 Patienten mit Tourette-Syndrom. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Tests zum Nachweis von Variante(n) im Gen wahrscheinlich wenig diagnostischen Nutzen haben würden. Ein Experiment zu den Auswirkungen einer Mikrodeletion im Chromosom 13q31.1 wurde bei einem Fötus durchgeführt, die Mutter hatte die Mikrodeletion an das Kind weitergegeben und beide hatten keine Tourettes oder andere OCD-Symptome, was zeigt, dass dies möglicherweise keine direkte Ursache für Tourette. Weitere Versuche, die Studie zu replizieren, wurden in mehreren Studien durchgeführt. In einer japanischen Studie wurde Next-Gen-Sequenzierung verwendet, um 92 TS-Patienten und 361 gesunde Kontrollen zu screenen. In einer europäischen Studie wurde festgestellt, dass die 2 Originalvarianten in keinem der 222 untersuchten Trios gefunden wurden. Es wurden jedoch auch Tests an SNPs in den Gruppen durchgeführt, und bei 3 wurden Abweichungen festgestellt. Zwei der drei Varianten wurden mit der Entstehung des Tourette-Syndroms in Verbindung gebracht. In einer anderen Studie an 381 Kaukasiern mit irgendeiner Form von Zwangsstörung mit 356 Nicht-OCD-Kontrollpatienten wurden 3 genetische Veränderungen nach dem genetischen Screening gefunden. Von den 3 wurden jeweils 2 nur einmal identifiziert und der dritte wurde bei 4 OCD-Patienten, aber auch bei einem Nicht-OCD-Patienten gefunden. Der Nicht-OCD-Patient hatte zwanghaftes Nägelkauen, aber diese Studien zeigen, dass eine genetische Verbindung zwischen SLITRK1 und Patienten mit TS bestehen könnte, da sie komplexer Natur sind als bisher angenommen.
Trichotillomanie
Das SLITRK1-Gen wurde auch mit einem kleinen Prozentsatz der Fälle von Trichotillomanie in Verbindung gebracht , einer Impulsstörung, bei der Personen zwanghaft an den eigenen Haaren ziehen. In einer der zuvor erwähnten Studien hatte die Mutter des Kindes, das eine de novo- Translokation auf 13q hatte, Trichotillomanie; Dies würde darauf hindeuten, dass es auch eine genetische Verbindung zwischen SLITRK1 und Trichotillomanie geben könnte.
Es wurde eine Studie durchgeführt, in der 44 Familien mit Personen mit Trichotillomanie ihr SLITRK1-Gen sequenziert hatten. Zwei neue nicht-synonyme Mutationen wurden etwa 9 Basenpaare voneinander entfernt in einem Bereich entdeckt, der von dem Bereich getrennt ist, in dem die Tourette-Mutationen gefunden wurden. Diese Ergebnisse wurden mit einer Kontrolle verglichen, und keine hatte die Mutation, was darauf hindeutet, dass diese Mutationen, obwohl selten, mit Trichotillomanie verbunden waren.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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