Tamoxifen - Tamoxifen

Tamoxifen

Klinische Daten
Namen austauschen	Nolvadex, Genox, Tamifen, andere
Andere Namen	TMX; ICI-46474
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682414
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Wege Verwaltung	Mit dem Mund
Wirkstoffklasse	Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	~100%
Proteinbindung	>99% ( Albumin )
Stoffwechsel	Leber ( CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2D6 )
Metaboliten	• N- Desmethyltamoxifen • Endoxifen (4- Hydroxy - N- Desmethyltamoxifen) • Afimoxifen (4-Hydroxytamoxifen) • N , N- Didesmethyltamoxifen • Norendoxifen (4- Hydroxy - N , N- Didesmethyltamoxifen) • Andere, Konjugate
Beseitigung Halbwertszeit	5–7 Tage
Ausscheidung	Kot : 65% Urin : 9%
Bezeichner
IUPAC-Name ( Z ) -2- [4- (1,2-Diphenylbut-1-enyl) phenoxy] - N , N -dimethylethanamine
CAS-Nummer
PubChem- CID
IUPHAR/BPS
Arzneimittelbank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
PDB-Ligand
CompTox-Dashboard ( EPA )
ECHA-Infokarte	100.031.004
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 26 H 29 N O
Molmasse	371,524  g·mol -1
3D-Modell ( JSmol )
LÄCHELN CN(C)CCOc1ccc(cc1)/C(c2ccccc2)=C(/CC)c3ccccc3
InChI InChI=1S/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24( 18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25- Ja Schlüssel:NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Ja
(verifizieren)

Tamoxifen , das unter anderem unter dem Markennamen Nolvadex vertrieben wird , ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen und zur Behandlung von Brustkrebs bei Frauen und Männern. Es wird auch für andere Krebsarten untersucht . Es wurde für das Albright-Syndrom verwendet . Tamoxifen wird in der Regel täglich eingenommen durch den Mund für fünf Jahre für Brustkrebs.

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen zählen ein geringfügig erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs , Schlaganfall , Sehstörungen und Lungenembolie . Häufige Nebenwirkungen sind unregelmäßige Perioden , Gewichtsverlust und Hitzewallungen . Es kann dem Baby schaden, wenn es während der Schwangerschaft oder Stillzeit eingenommen wird . Es ist ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM) und wirkt, indem es das Wachstum von Brustkrebszellen verringert. Es ist ein Mitglied der Triphenylethylen - Verbindungsgruppe .

Tamoxifen wurde ursprünglich 1962 von der Chemikerin Dora Richardson hergestellt. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation . Tamoxifen ist als Generikum erhältlich . Im Jahr 2018 war es mit mehr als 1  Million Verschreibungen das 262 am häufigsten verschriebene Medikament in den Vereinigten Staaten .

Medizinische Anwendungen

Dysmenorrhoe

Tamoxifen wurde wirksam eingesetzt, um den Blutfluss zu verbessern, die Kontraktilität des Uterus und die Schmerzen bei Dysmenorrhoe-Patienten zu reduzieren.

Brustkrebs

Tamoxifen wird sowohl zur Behandlung von frühem als auch fortgeschrittenem Östrogenrezeptor -positivem (ER-positiv oder ER+) Brustkrebs bei prä- und postmenopausalen Frauen angewendet . Tamoxifen erhöht das Risiko für postmenopausale Blutungen , Endometriumpolypen , Hyperplasie und Endometriumkarzinom ; Die Anwendung von Tamoxifen mit einem intrauterinen System , das Levonorgestrel freisetzt, kann vaginale Blutungen nach 1 bis 2 Jahren verstärken, reduziert jedoch Endometriumpolypen und -hyperplasie etwas, aber nicht unbedingt Endometriumkarzinom. ^[137] Darüber hinaus ist es die häufigste Hormonbehandlung für männlichen Brustkrebs. Es ist auch von der FDA zur Vorbeugung von Brustkrebs bei Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko zugelassen. Es wurde außerdem zur Reduzierung von kontralateralem (im gegenüberliegenden Brustkrebs) Krebs zugelassen. Die Anwendung von Tamoxifen wird für 10 Jahre empfohlen.

Im Jahr 2006 kam die große klinische STAR-Studie zu dem Schluss, dass Raloxifen auch bei der Verringerung der Brustkrebsinzidenz wirksam ist. Aktualisierte Ergebnisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,75 Jahren ergaben, dass Raloxifen 76 % der Wirksamkeit von Tamoxifen bei der Vorbeugung von invasivem Brustkrebs beibehält, mit 45 % weniger Gebärmutterkrebs und 25 % weniger Blutgerinnseln bei Frauen, die Raloxifen einnehmen, als bei Frauen, die Tamoxifen einnehmen.

Unfruchtbarkeit

Tamoxifen wird zur Ovulationsinduktion zur Behandlung von Unfruchtbarkeit bei Frauen mit anovulatorischen Störungen angewendet . Es wird an den Tagen drei bis sieben des Zyklus einer Frau verabreicht.

Tamoxifen verbessert die Fruchtbarkeit bei Männern mit Unfruchtbarkeit, indem es die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG-Achse) über den ER-Antagonismus hemmt und dadurch die Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) erhöht und die testikuläre Testosteronproduktion erhöht .

Gynäkomastie

Tamoxifen wird zur Vorbeugung und Behandlung von Gynäkomastie angewendet . Es wird als vorbeugende Maßnahme in kleinen Dosen eingenommen oder bei Auftreten von Symptomen wie Brustwarzenschmerzen oder Empfindlichkeit angewendet. Andere Medikamente werden zu ähnlichen Zwecken eingenommen, wie Clomifen und die Anti-Aromatase-Medikamente, die verwendet werden, um zu versuchen, die hormonbedingten Nebenwirkungen zu vermeiden.

Frühe Pubertät

Tamoxifen ist bei der Behandlung der peripheren vorzeitigen Pubertät , zum Beispiel aufgrund des McCune-Albright-Syndroms , sowohl bei Mädchen als auch bei Jungen nützlich . Es wurde festgestellt, dass es die Wachstumsgeschwindigkeit und die Rate der Knochenreifung bei Mädchen mit vorzeitiger Pubertät verringert und somit die Endgröße bei diesen Personen verbessert .

Verfügbare Formulare

Nolvadex (Tamoxifen) 20 mg Tabletten.

Tamoxifen ist als Tablette oder Lösung zum Einnehmen erhältlich.

Kontraindikationen

Tamoxifen hat eine Reihe von Kontraindikationen , einschließlich bekannter Überempfindlichkeit gegen Tamoxifen oder andere Bestandteile, Personen, die gleichzeitig eine Antikoagulanzientherapie vom Cumarin- Typ einnehmen , und Frauen mit einer Vorgeschichte von venösen Thromboembolien ( tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie ).

Nebenwirkungen

Ein Bericht der Health and Human Services Agency for Healthcare Research and Quality vom September 2009 legt nahe, dass Tamoxifen, Raloxifen und Tibolon zur Behandlung von Brustkrebs invasiven Brustkrebs bei Frauen in der Mitte des Lebens und bei älteren Frauen signifikant reduzieren, aber auch das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen .

Endometriumkarzinom

Tamoxifen ist ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM). Obwohl es ein Antagonist im Brustgewebe ist, wirkt es als partieller Agonist auf das Endometrium und wurde bei einigen Frauen mit Endometriumkrebs in Verbindung gebracht. Daher gehören Veränderungen des Endometriums, einschließlich Krebs, zu den Nebenwirkungen von Tamoxifen. Mit der Zeit kann sich das Risiko für Endometriumkarzinom verdoppeln bis vervierfachen, weshalb Tamoxifen normalerweise nur fünf Jahre lang angewendet wird.

Die American Cancer Society listet Tamoxifen als bekanntes Karzinogen auf und gibt an, dass es das Risiko für einige Arten von Gebärmutterkrebs erhöht und gleichzeitig das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs senkt.

Herz-Kreislauf und Stoffwechsel

Die Tamoxifen-Behandlung von postmenopausalen Frauen ist mit positiven Auswirkungen auf die Serumlipidprofile verbunden. Langzeitdaten aus klinischen Studien haben jedoch keine kardioprotektive Wirkung gezeigt. Bei manchen Frauen kann Tamoxifen zu einem schnellen Anstieg der Triglyceridkonzentration im Blut führen. Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien insbesondere während und unmittelbar nach größeren Operationen oder Phasen der Immobilität. Es wurde gezeigt, dass die Anwendung von Tamoxifen das Risiko für tiefe Venenthrombosen , Lungenembolien und Schlaganfälle leicht erhöht .

Lebertoxizität

Tamoxifen wurde mit einer Reihe von Fällen von Hepatotoxizität in Verbindung gebracht . Es wurde über verschiedene Arten von Hepatotoxizität berichtet. Tamoxifen kann auch bei adipösen und übergewichtigen Frauen (nicht bei normalgewichtigen Frauen) eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung mit einer durchschnittlichen Rate von 40 % nach einer einjährigen Anwendung mit 20 mg/Tag auslösen.

Überdosis

Eine akute Überdosierung von Tamoxifen wurde beim Menschen nicht berichtet. In Dosisbereichsstudien wurde Tamoxifen in sehr hohen Dosen bei Frauen verabreicht (z. B. 300 mg/m ² ) und es zeigte sich, dass es akute Neurotoxizität einschließlich Tremor , Hyperreflexie , Gangunsicherheit und Schwindel verursachte . Diese Symptome traten innerhalb von drei bis fünf Tagen nach der Therapie auf und verschwanden innerhalb von zwei bis fünf Tagen nach Absetzen der Therapie. Es wurden keine Hinweise auf eine permanente Neurotoxizität beobachtet. Eine QT-Verlängerung wurde auch bei sehr hohen Tamoxifen-Dosen beobachtet. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Tamoxifen. Stattdessen sollte die Behandlung auf den Symptomen basieren .

Interaktionen

Patienten mit Varianten des Gens CYP2D6 profitieren möglicherweise nicht vollständig von Tamoxifen, da das Tamoxifen-Prodrug zu langsam in seine aktiven Metaboliten metabolisiert wird. Am 18. Oktober 2006 empfahl der Unterausschuss für klinische Pharmakologie, Tamoxifen umzuetikettieren, um Informationen über dieses Gen in die Packungsbeilage aufzunehmen. Bestimmte CYP2D6-Varianten bei Brustkrebspatientinnen führen zu einem schlechteren klinischen Ergebnis der Tamoxifen-Behandlung. Die Genotypisierung hat daher das Potenzial zur Identifizierung von Frauen, die diese CYP2D6-Phänotypen aufweisen und bei denen die Anwendung von Tamoxifen mit schlechten Ergebnissen verbunden ist. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass 7–10% der Frauen mit Brustkrebs aufgrund ihrer genetischen Veranlagung möglicherweise nicht den vollen medizinischen Nutzen aus der Einnahme von Tamoxifen ziehen. DNA-Arzneimittelsicherheitstests können DNA-Variationen in CYP2D6 und anderen wichtigen Verarbeitungswegen von Arzneimitteln untersuchen. Mehr als 20 % aller klinisch verwendeten Medikamente werden durch CYP2D6 metabolisiert und die Kenntnis des CYP2D6-Status einer Person kann dem Arzt bei der zukünftigen Medikamentenauswahl helfen. Andere molekulare Biomarker können ebenfalls verwendet werden, um geeignete Patienten auszuwählen, die wahrscheinlich von Tamoxifen profitieren.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die Einnahme der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) Antidepressiva Paroxetin (Paxil), Fluoxetin (Prozac) und Sertralin (Zoloft) die Wirksamkeit von Tamoxifen verringern kann, da diese Medikamente um das Enzym CYP2D6 konkurrieren, das für die Metabolisierung von Tamoxifen benötigt wird in seine aktiven Formen. Eine US-Studie, die 2009 auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurde, ergab, dass nach zwei Jahren bei 7,5% der Frauen, die nur Tamoxifen einnahmen, ein Rezidiv auftrat, verglichen mit 16%, die entweder Paroxetin, Fluoxetin oder Sertralin einnahmen die stärksten CYP2D6-Inhibitoren. Dieser Unterschied führt zu einem 120-prozentigen Anstieg des Risikos für ein Wiederauftreten von Brustkrebs. Patienten, die SSRIs einnehmen; Celexa ( Citalopram ), Lexapro ( Escitalopram ) und Luvox ( Fluvoxamin ) hatten aufgrund ihres fehlenden kompetitiven Metabolismus für das CYP2D6-Enzym kein erhöhtes Rezidivrisiko. Eine neuere Studie zeigte eine deutlichere und stärkere Wirkung von Paroxetin bei der Herbeiführung der schlimmsten Ergebnisse. Patienten, die sowohl mit Paroxetin als auch mit Tamoxifen behandelt werden, haben ein um 67 % erhöhtes Risiko, an Brustkrebs zu sterben, von 24 % auf 91 %, abhängig von der Dauer der gleichzeitigen Anwendung.

Tamoxifen interagiert mit bestimmten anderen Antiöstrogenen . Der Aromatasehemmer Aminoglutethimid induziert den Metabolismus von Tamoxifen. Umgekehrt beeinflusst der Aromatasehemmer Letrozol den Metabolismus von Tamoxifen nicht. Tamoxifen induziert jedoch den Metabolismus von Letrozol und reduziert dessen Konzentrationen signifikant.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoraktivität

Kristallographische Struktur von Afimoxifen ( Kohlenstoff = weiß, Sauerstoff = rot, Stickstoff = blau) komplexiert mit der Ligandenbindungsdomäne des Östrogenrezeptors alpha (ERα) (cyanfarbenes Band).

Tamoxifen wirkt als selektiver Östrogenrezeptormodulator (SERM) oder als partieller Agonist der Östrogenrezeptoren (ERs). Es hat eine gemischte östrogene und antiöstrogene Wirkung, wobei sich das Wirkungsprofil je nach Gewebe unterscheidet . Tamoxifen hat beispielsweise überwiegend antiöstrogene Wirkungen in der Brust, aber überwiegend östrogene Wirkungen in Uterus und Leber . Im Brustgewebe wirkt Tamoxifen als ER- Antagonist, so dass die Transkription östrogen-responsiver Gene gehemmt wird. Eine vorteilhafte Nebenwirkung von Tamoxifen besteht darin, dass es Knochenverlust verhindert , indem es in diesem Zelltyp als ER- Agonist wirkt (dh die Wirkung von Östrogen nachahmt). Daher verhindert es durch die Hemmung von Osteoklasten Osteoporose . Als Tamoxifen als Medikament auf den Markt kam, dachte man, dass Tamoxifen in allen Geweben, einschließlich Knochen, als ER-Antagonist wirken würde, und daher wurde befürchtet, dass es zur Osteoporose beitragen würde. Es war daher sehr überraschend, dass klinisch der gegenteilige Effekt beobachtet wurde. Daher führte die gewebeselektive Wirkung von Tamoxifen direkt zur Formulierung des Konzepts der SERMs.

Tamoxifen ist ein langwirksames SERM mit einer nuklearen Retention des ER-Tamoxifen-(oder Metabolit-)Komplexes von mehr als 48 Stunden. Es hat eine relativ geringe Affinität für die ERs selbst und stattdessen wirkt als Prodrug von aktiven Metaboliten wie Endoxifen (4-hydroxy- N -desmethyltamoxifen) und afimoxifene (4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT). Diese Metaboliten haben eine etwa 30- bis 100-mal höhere Affinität zu den ERs als Tamoxifen selbst. In einer Studie wies Tamoxifen 7 % bzw. 6 % der Affinität von Östradiol für ERα und ERβ auf, während Afimoxifen 178 % bzw. 338 % der Affinität von Östradiol für ERα und ERβ aufwies. Daher zeigte Afimoxifen eine 25-fach höhere Affinität für das ERα und eine 56-fach höhere Affinität für das ERβ als Tamoxifen. Die antiöstrogenen Potenzen von Endoxifen und Afimoxifen sind sehr ähnlich. Endoxifen kommt jedoch in viel höheren Konzentrationen vor als Afimoxifen und gilt heute als die wichtigste aktive Form von Tamoxifen im Körper.

Tamoxifen bindet kompetitiv an ER (in Bezug auf den endogenen Agonisten Östrogen) in Tumorzellen und anderen Gewebezielen und produziert einen Kernkomplex, der die DNA-Synthese verringert und Östrogenwirkungen hemmt. Es ist ein nichtsteroidales Mittel mit starken antiöstrogenen Eigenschaften, das mit Östrogen um Bindungsstellen in Brust- und anderen Geweben konkurriert . Tamoxifen bewirkt, dass Zellen in der G _{0 -} und G ₁ -Phase des Zellzyklus verbleiben . Da es die Teilung von (prä)kanzerösen Zellen verhindert, aber keinen Zelltod verursacht, wirkt Tamoxifen eher zytostatisch als zytozid. Tamoxifen bindet an ER, der ER/Tamoxifen-Komplex rekrutiert andere Proteine, die als Corepressoren bekannt sind , und der Komplex bindet dann an DNA, um die Genexpression zu modulieren. Einige dieser Proteine ​​umfassen NCoR und SMRT . Die Tamoxifen-Funktion kann durch eine Reihe verschiedener Variablen, einschließlich Wachstumsfaktoren, reguliert werden. Tamoxifen muss Wachstumsfaktorproteine ​​wie ErbB2/HER2 blockieren, da gezeigt wurde, dass hohe Spiegel von ErbB2 bei Tamoxifen-resistenten Krebsarten auftreten. Tamoxifen scheint für seine volle krebshemmende Wirkung ein Protein PAX2 zu benötigen . Bei hoher PAX2-Expression ist der Tamoxifen/ER-Komplex in der Lage, die Expression des proproliferativen ERBB2- Proteins zu unterdrücken . Im Gegensatz dazu, wenn die AIB-1- Expression höher ist als die von PAX2, reguliert der Tamoxifen/ER-Komplex die Expression von ERBB2 hoch, was zu einer Stimulierung des Brustkrebswachstums führt.

Tamoxifen ist bei postmenopausalen Frauen antigonadotrop und unterdrückt bei solchen Frauen teilweise die Spiegel der Gonadotropine , des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Es hat jedoch progonadotrope Wirkungen bei prämenopausalen Frauen und erhöht den Östrogenspiegel bei ihnen um das 6-fache. Aufgrund der Natur von Tamoxifen als kompetitiver ER-Ligand neigt dieser Anstieg der Östrogenspiegel dazu, die antiöstrogene Wirksamkeit von Tamoxifen zu beeinträchtigen. Die Auswirkungen von Tamoxifen auf die Ki-67- Expression bei Brustkrebs , die Spiegel von Sexualhormon-bindendem Globulin (SHBG) und IGF-1-Spiegeln sind bei Frauen mit Brustkrebs über einen Dosierungsbereich von 1 bis 20 mg/Tag dosisabhängig . Es wurde festgestellt, dass Tamoxifen die Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) bei Frauen und Männern um 17 bis 38 % senkt . Die Unterdrückung der IGF-1-Produktion in der Leber ist eine bekannte Wirkung von Östrogenen und SERMs. Eine Tamoxifen-Dosierung von 10 mg/Tag ist bei der Unterdrückung der IGF-1-Spiegel fast so wirksam wie eine Dosis von 20 mg/Tag.

Andere Aktivitäten

Afimoxifen ist ein Agonist des G-Protein-gekoppelten Östrogenrezeptors (GPER) mit relativ geringer Affinität . Seine Affinität für den Rezeptor liegt im Bereich von 100 bis 1.000 nM, relativ zu 3 bis 6 nM für Östradiol.

Neben seiner Aktivität als SERM bindet Afimoxifen sowohl an den östrogenbezogenen Rezeptor β als auch an den östrogenbezogenen Rezeptor γ und ist ein Antagonist des östrogenbezogenen Rezeptors γ (ERRγ).

Norendoxifen (4- Hydroxy - N , N- didesmethyltamoxifen), ein weiterer aktiver Metabolit von Tamoxifen, wirkt als potenter kompetitiver Aromatasehemmer ( IC ₅₀ = 90 nM) und kann auch an der antiöstrogenen Aktivität von Tamoxifen beteiligt sein.

Zusätzlich zu seiner Aktivität als SERM ist Tamoxifen ein potenter und selektiver Proteinkinase-C- Inhibitor und in dieser Hinsicht in therapeutischen Konzentrationen aktiv. Es wird angenommen, dass diese Wirkung der Wirksamkeit von Tamoxifen bei der Behandlung von bipolaren Störungen zugrunde liegt .

Tamoxifen ist ein Inhibitor des P-Glykoproteins .

Pharmakokinetik

Absorption

Tamoxifen wird bei oraler Verabreichung schnell und umfassend aus dem Darm resorbiert . Die orale Bioverfügbarkeit von Tamoxifen beträgt etwa 100 %, was auf einen minimalen First-Pass-Metabolismus im Darm und in der Leber hindeutet . Nach der Einnahme treten Spitzenwerte von Tamoxifen nach drei bis sieben Stunden auf. Steady-State-Spiegel von Tamoxifen werden typischerweise nach 3 bis 4 Wochen, aber möglicherweise bis zu 16 Wochen täglicher Verabreichung erreicht. Steady-State-Spiegel von Afimoxifen werden nach 8 Wochen täglicher Tamoxifen-Gabe erreicht. Die Spitzenwerte von Tamoxifen nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrugen 65 ng/ml und die Steady-State-Spiegel bei 20 mg/Tag 310 ng/ml. Die Tamoxifen-Spiegel zeigen eine klare Dosisabhängigkeit über einen Dosierungsbereich von 1 bis 20 mg/Tag. Die Endoxifen-Spiegel sind etwa 5- bis 10-mal höher als die Afimoxifen-Spiegel, mit großer interindividueller Variabilität . Endoxifen-Spiegel wurden mit 10,8 bis 15,9 ng/ml im Steady State bei normalen CYP2D6- Metabolisierern während der Therapie mit 20 mg/Tag Tamoxifen berichtet. Die in Bezug auf die zirkulierenden Konzentrationen am häufigsten vorkommenden Metaboliten von Tamoxifen sind N- Desmethyltamoxifen , N , N- Didesmethyltamoxifen , ( Z )-Endoxifen und Tamoxifen- N- Oxid.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tamoxifen beträgt 50 bis 60 l/kg und seine Clearance wurde auf 1,2 bis 5,1 l/Stunde geschätzt. Hohe Konzentrationen von Tamoxifen wurden in Brust- , Uterus- , Leber-, Nieren- , Lungen- , Pankreas- und Eierstockgewebe bei Tieren und Menschen gefunden. Es wurde festgestellt, dass die Tamoxifen-Spiegel in der Gebärmutter 2- bis 3-mal höher sind als im Kreislauf und in den Brüsten 10-mal höher als im Kreislauf. Die Plasmaproteinbindung von Tamoxifen und Afimoxifen beträgt mehr als 99 %. Ein Großteil von Tamoxifen ist an Albumin gebunden . Albumin allein bindet 98,8 % von Tamoxifen, während andere Plasmaproteine nicht stark beteiligt sind.

Stoffwechsel

Tamoxifen ist ein Prodrug und metabolisiert in der Leber durch das Cytochrom - P450 - Isoformen CYP3A4 , CYP2C9 und CYP2D6 in aktive Metaboliten wie endoxifen (4-hydroxy- N -desmethyltamoxifen) und afimoxifene (4-Hydroxytamoxifen). Umwandlung von Tamoxifen durch N -demethylation in N -desmethyltamoxifen , die in erster Linie durch CYP3A4 und katalysiert wird CYP3A5 , ist für etwa 92% des Tamoxifen - Metabolismus verantwortlich. Umgekehrt ist die 4-Hydroxylierung von Tamoxifen zu Afimoxifen nur für etwa 7 % des Tamoxifen-Stoffwechsels verantwortlich. Nach seiner Bildung wird N- Desmethyltamoxifen zu mehreren anderen Metaboliten oxidiert , von denen der bemerkenswerteste Endoxifen ist. Ein weiterer aktiver Metabolit, Norendoxifen (4- Hydroxy - N , N- didesmethyltamoxifen), wird durch N- Demethylierung von Endoxifen oder 4-Hydroxylierung von N , N- Didesmethyltamoxifen gebildet . Tamoxifen und seine Metaboliten werden konjugiert , einschließlich Glucuronidierung und Sulfatierung . Tamoxifen kann seinen eigenen Stoffwechsel hemmen.

Beseitigung

Tamoxifen hat eine lange Eliminationshalbwertszeit von typischerweise 5 bis 7 Tagen mit einem Bereich von 4 bis 11 Tagen. Ebenso beträgt die Halbwertszeit von Afimoxifen 14 Tage. Umgekehrt beträgt die Halbwertszeit von Endoxifen 50 bis 70 Stunden (2–3 Tage). Die langen Halbwertszeiten von Tamoxifen und Afimoxifen werden auf ihre hohe Plasmaproteinbindung sowie auf die enterohepatische Rezirkulation zurückgeführt . Nach Beendigung der Behandlung bleiben die Spiegel von Tamoxifen und seinen Metaboliten für mindestens 6 Wochen im Blutkreislauf erhalten. Tamoxifen wird ausgeschieden in Galle und eliminiert in Kot , während kleine Mengen in eliminiert Urin .

Chemie

Tamoxifen ist ein nichtsteroidales SERM der Triphenylethylen- Familie und wurde strukturell von Diethylstilbestrol- ähnlichen Östrogenen und Antiöstrogenen wie Chlortrianisen und Ethamoxytriphetol abgeleitet . Zunächst wurde Clomifen synthetisiert und anschließend Tamoxifen entwickelt. Tamoxifen ist strukturell eng mit anderen Triphenylethylenen wie Clomifen, Nafoxidin , Ospemifen , Toremifen und zahlreichen anderen verwandt. Andere SERMs, wie Raloxifen , unterscheiden sich strukturell von Tamoxifen und anderen Triphenylethylenen.

Geschichte

In den späten 1950er Jahren forschten Pharmaunternehmen aktiv an einer neu entdeckten Klasse von Antiöstrogen-Verbindungen in der Hoffnung, eine Pille danach zu entwickeln. Arthur L. Walpole war ein reproduktiver Endokrinologe , der ein solches Team in den Alderley Park- Forschungslabors von ICI Pharmaceuticals leitete. 1962 synthetisierte die Chemikerin Dora Richardson erstmals Tamoxifen, damals bekannt als ICI-46.474, als sie Triphenylethylen-Derivate für das Projekt zur Verhütungspille herstellen wollte, an dem ihr Team forschte.

Diese Verbindung wurde ursprünglich entwickelt, um als Östrogenhemmer zu wirken, aber stattdessen wurde festgestellt, dass sie bei Teilnehmern der Drogenteststudie den Eisprung stimuliert. Walpole und seine Kollegen reichten 1962 ein britisches Patent für diese Verbindung ein, aber der Patentschutz für diese Verbindung wurde in den USA bis in die 1980er Jahre wiederholt verweigert. Tamoxifen erhielt schließlich die Marktzulassung als Fruchtbarkeitsbehandlung, aber die Wirkstoffklasse erwies sich nie als nützlich für die menschliche Empfängnisverhütung. Ein Zusammenhang zwischen Östrogen und Brustkrebs war seit vielen Jahren bekannt, aber Krebsbehandlungen waren zu dieser Zeit keine Unternehmenspriorität, und Walpoles persönliche Interessen waren wichtig, um die Unterstützung für den Wirkstoff angesichts dieser Tatsache und des fehlenden Patentschutzes am Leben zu erhalten . Erst als Walpole drohte, seine Position aufzugeben, beschloss das Unternehmen, Studien und Tests für Tamoxifen als Medikament zur Behandlung von Brustkrebs zuzulassen. Ohne Walpoles Bemühungen, die Arbeit seines Teams bei der Entdeckung einer möglicherweise revolutionären Quelle für die Brustkrebsbehandlung zu verteidigen, hätte Tamoxifen zu einer verworfenen oder wenig erforschten Idee werden können. Walpoles Team bestand aus Dora Richardson und GA Snow, die an der Chemie des Projekts arbeiteten, sowie GE Paget und JK Walley, die sich hauptsächlich auf die biologische Seite konzentrierten.

Tamoxifen ist eines von drei Medikamenten in einem anti-angiogenetischen Protokoll, das von Dr. Judah Folkman , einem Forscher am Kinderkrankenhaus der Harvard Medical School in Boston, entwickelt wurde. Folkman entdeckte in den 1970er Jahren, dass die Angiogenese – das Wachstum neuer Blutgefäße – eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Krebs spielt. Seit seiner Entdeckung hat sich ein völlig neues Feld der Krebsforschung entwickelt. Klinische Studien zu Angiogenese-Inhibitoren laufen seit 1992 mit vielen verschiedenen Medikamenten. Die Harvard-Forscher entwickelten ein spezielles Protokoll für einen Golden Retriever namens Navy, der nach Erhalt des verschriebenen Cocktails aus Celecoxib , Doxycyclin und Tamoxifen krebsfrei war – die Behandlung wurde später als Navy-Protokoll bekannt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Tamoxifen-Behandlung allein in Tiermodellen für Krebs anti-angiogenetische Wirkungen hat, die zumindest teilweise unabhängig von den ER-antagonistischen Eigenschaften von Tamoxifen zu sein scheinen.

Andere Antiöstrogene wie Ethamoxytriphetol (MER-25) und Clomifen (MRL-41) wurden zur Behandlung von Brustkrebs untersucht und vor Tamoxifen als wirksam befunden, waren jedoch von Toxizitätsproblemen geplagt . Die erste klinische Studie mit Tamoxifen fand 1971 am Christie Hospital statt und zeigte eine überzeugende Wirkung bei fortgeschrittenem Brustkrebs, dennoch stand das Entwicklungsprogramm von ICI 1972 bei seiner Überprüfung kurz vor dem Abschluss In der Studie dokumentierte Dora Richardson die Begeisterung ihres Teams über die Wirkung von Tamoxifen bei der Bekämpfung von Unfruchtbarkeitsproblemen und die frühen positiven Wirkungen, die bei Brustkrebspatientinnen festgestellt wurden. Leider kam diese Arbeit nicht bei allen gut an, da das Team eigentlich nach einer Antibabypille suchen sollte. Die weitere Entwicklung von Tamoxifen wurde möglicherweise durch eine zweite klinische Studie von Harold WC Ward am Queen Elizabeth Hospital in Birmingham unterstützt . Wards Studie zeigte eine definitivere Reaktion auf das Medikament bei einer höheren Dosierung. Walpole könnte auch dazu beigetragen haben, das Unternehmen 1973 davon zu überzeugen, Tamoxifen für Brustkrebs im Spätstadium zu vermarkten. Er war auch maßgeblich an der Finanzierung von V. Craig Jordan für die Arbeit an Tamoxifen beteiligt. 1972 gab die ICI Pharmaceuticals Division die Entwicklung von Tamoxifen aus finanziellen Gründen auf. Das Medikament wurde anschließend aus einem gescheiterten Verhütungsmittel neu erfunden und wurde zu Tamoxifen, dem Goldstandard für die adjuvante Behandlung von Brustkrebs und dem bahnbrechenden Medikament zur Chemoprävention für Frauen mit hohem Risiko. Zwei Bücher, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) und Tamoxifen Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) erzählen diese Geschichte.

1980 wurde die erste Studie veröffentlicht, die zeigte, dass Tamoxifen zusätzlich zur Chemotherapie das Überleben von Patientinnen mit Brustkrebs im Frühstadium verbesserte. Bei fortgeschrittener Erkrankung wird Tamoxifen heute nur noch bei ER+-Patienten als wirksam anerkannt, aber in den frühen Studien wurden keine ER+-Patienten ausgewählt, und Mitte der 1980er Jahre zeigte das klinische Studienbild keinen großen Vorteil für Tamoxifen. Trotzdem hatte Tamoxifen ein relativ mildes Nebenwirkungsprofil, und es wurden eine Reihe großer Studien fortgesetzt.

Die Pharmakologie von SERMs wurde in den 1980er Jahren entdeckt, definiert und entschlüsselt Es wurde eine klinische Strategie beschrieben, die zur Entwicklung von SERMs als einer Gruppe von multifunktionalen Arzneimitteln führte, die auf die Behandlung oder Prävention vieler Erkrankungen bei postmenopausalen Frauen, z. B. Osteoporose und Brustkrebs, abzielen . Diese Geschichte wird erzählt in: V. Craig Jordan, hrsg. 2013. "Östrogenwirkung, selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren und Frauengesundheit" Imperial College Press, Singapur.

Die frühen Verkäufe von Tamoxifen sowohl in Großbritannien als auch in den USA übertrafen bei weitem die ursprüngliche Schätzung von ICI, aber trotzdem behaupteten die Vorstandsmitglieder von ICI bei der jährlichen Portfolioüberprüfung, dass "es keinen Markt für Krebs gibt", und ließen den Marketingerfolg des Medikaments davon abhängen über seine klinischen Ergebnisse und das Interesse von Klinikern und Wissenschaftlern daran. Kurz darauf veröffentlichte Dora Richardson eine Geschichte von Tamoxifen, die, ungewöhnlich für diese Art von Papier, persönliche Berichte und Briefe von Patienten enthielt, die ihre Heilung auf das Medikament zurückführten. Es ist, Krebspatienten, die Tamoxifen verwenden, eine Stimme zu geben und sie so voranzutreiben, indem sie es sowohl moralisch als auch wissenschaftlich gegenüber Unternehmen rechtfertigen.

Erst 1998 zeigte die Metaanalyse der in Oxford ansässigen Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group definitiv, dass Tamoxifen bei Brustkrebs im Frühstadium wirksam ist.

Gesellschaft und Kultur

Markennamen

Tamoxifen wird weltweit unter den Markennamen Nolvadex und Soltamox sowie einer Vielzahl anderer Markennamen vertrieben.

Wirtschaft

Der weltweite Umsatz mit Tamoxifen belief sich im Jahr 2001 auf etwa 1,02 Milliarden US-Dollar. Seit dem Auslaufen des Patents im Jahr 2002 ist es als Generikum auf der ganzen Welt weit verbreitet. 2004 war Tamoxifen das weltweit meistverkaufte Hormonpräparat zur Behandlung von Brustkrebs.

Forschung

Beim McCune-Albright-Syndrom (MAS) wurde Tamoxifen zur Behandlung der vorzeitigen Pubertät und der Folgen einer vorzeitigen Pubertät eingesetzt. Es wurde beobachtet, dass Tamoxifen die schnelle Knochenreifung verringert, die das Ergebnis von übermäßigem Östrogen ist und die vorhergesagte Körpergröße des Erwachsenen (PAH) verändert. Die gleichen Effekte wurden auch bei kleinen pubertären Jungen beobachtet. Eine In-vitro- Studie aus dem Jahr 2007 und eine spätere In-vivo- Studie aus dem Jahr 2008 haben jedoch gezeigt, dass Tamoxifen die Apoptose in Chondrozyten der Wachstumsfuge induziert, die Serumspiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) reduziert und eine anhaltende Verzögerung des longitudinalen und kortikalen Radialis verursacht Knochenwachstum bei jungen männlichen Ratten, was die Forscher dazu veranlasste, Bedenken zu äußern, Tamoxifen an heranwachsende Individuen zu verabreichen.

Tamoxifen wurde zur Behandlung der seltenen Erkrankungen retroperitoneale Fibrose und idiopathische sklerosierende Mesenteritis untersucht . Es wurde auch als Teil eines Behandlungsplans für die Riedel-Thyreoiditis vorgeschlagen .

Tamoxifen wird als Forschungsinstrument verwendet, um die gewebespezifische Genexpression in vielen konditionalen Expressionskonstrukten in genetisch veränderten Tieren auszulösen, einschließlich einer Version der Cre-Lox-Rekombinationstechnik . Obwohl es in der transgenen Forschung weit verbreitet ist, könnte die starke anabole Wirkung von Tamoxifen auf den Knochen diesen Ansatz verwirren, insbesondere in Bezug auf knochenzielorientierte Konstrukte.

Tamoxifen kann bei der Behandlung von Manie bei Menschen mit bipolarer Störung wirksam sein . Es wird angenommen, dass dies auf die Blockade der Proteinkinase C (PKC) zurückzuführen ist, einem Enzym , das die Neuronenaktivität im Gehirn reguliert . Forscher glauben, dass PKC während der Manie bei bipolaren Patienten überaktiv ist. Im September 2019 befand sich Endoxifen , ein wichtiger aktiver Metabolit von Tamoxifen mit einer 4-fach stärkeren PKC-Hemmung, in klinischen Phase-III- Studien für bipolare Störungen.

Verweise

Weiterlesen

• Dekan L (2014). "Tamoxifen-Therapie und CYP2D6-Genotyp" . In Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS et al. (Hrsg.). Zusammenfassungen der medizinischen Genetik . Nationales Zentrum für Biotechnologie-Information (NCBI). PMID  28520357 . Bücherregal-ID: NBK247013.

Externe Links

• "Tamoxifen" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Tamoxifencitrat" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.
• "Tamoxifencitrat" . Nationales Krebsinstitut . 5. Oktober 2006.