U1-spleißosomale RNA - U1 spliceosomal RNA
| U1 spleißosomale RNA | |
|---|---|
 Vorhergesagte Sekundärstruktur- und Sequenzerhaltung von U1
| |
| Bezeichner | |
| Symbol | U1 |
| Rfam | RF00003 |
| Andere Daten | |
| RNA- Typ | Gen ; snRNA ; Spleißen |
| Domain(s) | Eukaryoten |
| GEHEN | GO:0000368 GO:0030627 GO:0005685 |
| SO | SO:0000391 |
| PDB- Strukturen | PDBe |
U1-spleißosomale RNA ist die kleine nukleäre RNA (snRNA)-Komponente von U1 snRNP ( kleines nukleares Ribonukleoprotein ), einem RNA-Protein-Komplex, der sich mit anderen snRNPs, unmodifizierter prä-mRNA und verschiedenen anderen Proteinen kombiniert , um ein Spleißosom , ein großes RNA- Protein-Molekülkomplex, an dem das Spleißen von prä-mRNA stattfindet. Das Spleißen oder das Entfernen von Introns ist ein wichtiger Aspekt der posttranskriptionellen Modifikation und findet nur im Kern von Eukaryoten statt .
Struktur und Funktion
Beim Menschen ist die spleißosomale RNA von U1 164 Basen lang, bildet vier Stammschleifen und besitzt eine 5'-Trimethylguanosin- Fünf-Prime-Kappe . Die Basen 3 bis 10 sind eine konservierte Sequenz, die während des RNA-Spleißens Basenpaare mit der 5'-Spleißstelle von Introns bildet , und die Basen 126 bis 133 bilden die Sm-Stelle, um die der Sm-Ring aufgebaut ist. Stammschleife I bindet an das U1-70K- Protein, Stammschleife II bindet an das U1 A-Protein, Stammschleife III und IV binden an die Kern-RNP-Domäne, einen heteroheptameren Sm-Ring bestehend aus SmB/B', SmD1/2 /3, SmE, SmF und SmG. U1 C interagiert hauptsächlich durch Protein-Protein-Wechselwirkungen.
Experimente haben gezeigt, dass die Bindung von U1-snRNA an die 5'-Spleißstelle notwendig, aber nicht ausreichend ist, um die Spleißosomenanordnung zu beginnen. Nach der Rekrutierung von U2 snRNP und U5.U4/U6 tri-snRNP transferiert das Spleißosom die 5'-Spleißstelle von der U1 snRNA auf U6 snRNA, bevor die Spleisskatalyse stattfindet.
Es gibt signifikante Unterschiede in der Sequenz und Sekundärstruktur zwischen Metazoen- und Hefe-U1-snRNAs , wobei letztere viel länger sind (568 Nukleotide im Vergleich zu 164 Nukleotiden beim Menschen). Dennoch deuten Sekundärstrukturvorhersagen darauf hin, dass alle U1-snRNAs einen „gemeinsamen Kern“ teilen, der aus den Helices I, II, der proximalen Region von III und IV besteht. Diese Familie enthält nicht die größeren Hefesequenzen.
Eine nicht-kanonische Rolle für U1-snRNP wurde kürzlich bei der Regulierung der Auswahl alternativer polyA-Stellen beschrieben. Es wird vorgeschlagen, dass erhöhte Transkriptionsraten U1-snRNP "schwammen", was seine Verfügbarkeit verringert. Dieses Modell wird experimentell unterstützt, da die Reduzierung der U1-snRNP-Spiegel mit Antisense- Morpholino- Oligonukleotiden zu einer dosisabhängigen Verschiebung der polyA-Nutzung führte, um kürzere mRNA-Transkripte zu erzeugen.
Rolle bei Krankheiten
U1 snRNP wurde mit vielen Krankheiten in Verbindung gebracht, insbesondere bei solchen, die durch das Vorhandensein von fehlgefalteten Proteinen gekennzeichnet sind. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass eine Proteinkomponente von U1 snRNP namens U1-70k aus den Gehirnzellen gesunder Personen in Gegenwart von Amyloidaggregaten aus den Gehirnzellen von Patienten mit Alzheimer-Krankheit unlöslich wird. U1-Überexpression erhöht das Expressionsniveau der Autophagie und verändert die lysosomale Biogenese
In ähnlicher Weise wurde in Fibroblastenzellen von Patienten mit einer familiären Form der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) festgestellt, dass die Kernkomponenten von U1 snRNP (nämlich die Sm-Proteine und U1-snRNA) mit der mutierten Version eines Proteins im Zytoplasma fehllokalisieren FUS genannt (idealerweise sollte sich FUS im Kern lokalisieren, da es eine exponierte Kernlokalisierungssequenz besitzt). Die Autoren dieser Studie fanden auch heraus, dass das experimentelle Herunterbrechen von U1 snRNP zu Verkürzungen in den Axonen von Motoneuronen führt, was darauf hindeutet, dass Spleißdefekte eine Rolle bei der ALS-Pathogenese spielen könnten.
Rolle beim genomweiten Telescripting
Telescripting ist ein Prozess, durch den U1 snRNP vorzeitige Spaltung und Polyadenylierung (PCPA) unterdrückt und die Synthese großer Transkripte bei Bedarf in der Zelle ermöglicht. Introns besitzen sogenannte Polyadenylierungssignale (PAS). An diesen Stellen kann prä-mRNA durch Spaltung und Polyadenylierung (ein als PCPA bezeichneter Prozess) terminiert werden. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Erkennung von 5'-Spleißstellen schützt U1 snRNP entstehende Transkripte, indem es diese exponierten PAS in der prä-mRNA schützt, so dass die Elongation fortgesetzt werden kann. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass U1-Teleskripting besonders wichtig für die Transkriptionselongation über große Entfernungen in Introns großer Gene mit einer mittleren Größe von 39 Kilobasenpaaren ist.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Oubridge C, Ito N, Evans PR, Teo CH, Nagai K (Dezember 1994). „Kristallstruktur bei 1,92 Eine Auflösung der RNA-Bindungsdomäne des spleißosomalen Proteins U1A komplexiert mit einer RNA-Haarnadel“. Natur . 372 (6505): 432–8. doi : 10.1038/372432a0 . PMID 7984237 . S2CID 9404488 .
- Katsamba PS, Myszka GD, Laird-Offringa IA (Juni 2001). "Zwei funktionell unterschiedliche Schritte vermitteln eine hochaffine Bindung des U1A-Proteins an die U1-Haarnadel-II-RNA" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 276 (24): 21476–81. doi : 10.1074/jbc.M101624200 . PMID 11297556 .