Alcino J. Silva - Alcino J. Silva

Alcino J. Silva
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Alcino Silva, UCLA 2008
Geboren
Alcino José Silva

( 1961-04-09 )9. April 1961 (Alter 60)
Gemeinde Marco de Canaveses , Portugal
Alma Mater Rutgers University
University of Utah
Massachusetts Institute of Technology
Bekannt für Molecular Cellular Erkennen von Speichern
Ehepartner Tawnie Silva (2 Kinder: Elenna Silva und Alexander Silva)
Auszeichnungen Medalha Marco Canavezes, Senior Roche Award for Translational Neuroscience , Order of Prince Henry , American Association for the Advancement of Science , UCLA Distinguished Professor
Wissenschaftlicher Werdegang
Felder Neurowissenschaften , Psychiatrie und Psychologie
Institutionen UCLA
Doktoratsberater Raymond Weiß

Alcino J. Silva (* 9. April 1961) ist ein US-amerikanischer Neurowissenschaftler , der 2008 den Order of Prince Henry erhielt und 2013 für seine Beiträge zur molekularen zellulären Kognition zum Fellow der American Association for the Advancement of Science gewählt wurde des Gedächtnisses , ein Feld, auf dem er 1992 mit der Veröffentlichung von zwei Artikeln in Science Pionierarbeit geleistet hat .

Silva ist Distinguished Professor für Neurobiologie , Psychiatrie und Psychologie an der David Geffen School of Medicine an der UCLA , Direktorin des Integrated Center for Learning and Memory an der UCLA und Gründungspräsidentin der Molecular and Cellular Cognition Society.

Er ist ehemaliger wissenschaftlicher Direktor der Abteilung für intramurale Forschungsprogramme am National Institute of Mental Health und war auch Mitglied des Board of Regents der Universität Minho , Portugal.

Frühe Jahre

Silva wurde 1961 in Portugal geboren, verbrachte aber seine frühen Jahre in Luanda , Angola . Er verließ Afrika, als er nur 12 Jahre alt war, und erlebte in Portugal die Nelkenrevolution von 1974. Er kam 1978 in die Vereinigten Staaten, besuchte die Rutgers University , wo er Biologie und Philosophie studierte und im Drosophila-Labor von William Sofer arbeitete. Danach absolvierte er ein Aufbaustudium in Humangenetik an der University of Utah . Dort arbeitete er mit Raymond White zusammen, einem der Pioniere der modernen Humangenetik .

Seine Abschlussarbeit zeigte, dass epigenetische Muster der DNA-Methylierung polymorph sein können und auf Mendelsche Weise vererbt werden. Während seines Studiums wurde er von den inneren Prozessen der Wissenschaft fasziniert und organisierte jährliche Symposien für Absolventen, auf denen führende Wissenschaftler ihre Erkenntnisse zu diesem Thema austauschten. In Utah erkannte er, dass er seine Leidenschaft für die Biologie mit seinem Interesse an der Erkenntnistheorie verbinden konnte . In Utah hatte er während seiner Zusammenarbeit mit Mario Capecchi auch die Idee, die neu entwickelten Ansätze zur Zielsteuerung von Mausgenen in Gedächtnisstudien einzubringen. Capecchi teilte sich den Nobelpreis mit Martin Evans und Oliver Smithies für die Entwicklung von Gen-Targeting-Strategien bei Mäusen.

Habilitation und frühe Forschung am MIT

Bei einem Treffen im Cold Spring Harbor Laboratory hörte Silva von Peter Mombaerts (jetzt am Max-Planck-Institut für Biophysik ), dass Susumu Tonegawa vom MIT an Neurowissenschaften interessiert sei (Tonegawa hatte 1987 einen Neurowissenschaften-Kurs an der CSHL belegt) und dass seine lab versuchte, Gen-Targeting einzurichten, um die immunologischen T-Zell-Rezeptoren zu untersuchen, die sie geklont hatten. Also schrieb er an Tonegawa und schlug vor, auf Gene abzuzielen, die postnatal im Kleinhirn exprimiert werden, um das Gedächtnis des Kleinhirns zu untersuchen. Zu dieser Zeit war das Tonegawa-Labor am MIT ausschließlich auf die Immunologie ausgerichtet . Susumu Tomegawa erhielt 1987 den Nobelpreis für seine Entdeckung des genetischen Mechanismus, der die Antikörperdiversität hervorbringt . Silva trat im Frühherbst 1988 dem Tonegawa-Labor bei.

Nach der Teilnahme an einem Symposium der Society for Neuroscience (Toronto, 1988), das von John Lisman über Mechanismen der hippocampalen Plastizität organisiert wurde, beschloss Silva, die vom Hippocampus abhängige Gedächtnisbildung zu untersuchen. Die überzeugenden Eigenschaften der Calcium-Calmodulin-Kinase II, eines der Themen, die in diesem Symposium diskutiert wurden, und ein elegantes Modell von John Lisman, das dieser Kinase eine Schlüsselrolle beim Lernen und Gedächtnis im Hippocampus vorschlägt, überzeugten Silva, sein Projekt im Tonegawa-Labor auf die Rolle der Alpha-Calcium-Calmodulin-Kinase II bei der synaptischen Plastizität des Hippocampus und beim Lernen und Gedächtnis. Die beiden Artikel, die er als Postdoktorand im Labor von Susumu Tonegawa in Science veröffentlichte, waren die ersten, die molekulargenetische Techniken mit elektrophysiologischen Analysen und Verhaltensstudien kombinierten. Diese interdisziplinäre Integration von molekularen, elektrophysiologischen und verhaltensbezogenen Ansätzen, gefördert durch transgene Techniken, ist zu einer tragenden Säule neurowissenschaftlicher Studien geworden.

Die Jahre des Cold Spring Harbor Laboratory

Nachdem er drei Jahre im Tonegawa-Labor verbracht hatte, richtete Silva sein eigenes Labor am Cold Spring Harbor Laboratory in Long Island, New York, ein, einem Forschungsinstitut, das damals von James Watson geleitet wurde , der 1953 am besten als Mitentdecker der DNA- Struktur bekannt war mit Francis Crick . Zunächst konzentrierte sich das Silva-Labor in seinen Studien auf molekulare und zelluläre Mechanismen des hippocampalen Lernens und Gedächtnisses. Rousudan Bourtchuladze leitete beispielsweise ein Projekt im Silva-Labor, das eine Rolle des Transkriptionsfaktors CREB bei der Stabilität der Hippocampus- Langzeitpotenzierung und des Langzeitgedächtnisses aufdeckte . Dies war der erste Bericht über eine genetische Manipulation, die die Stabilität der synaptischen Plastizität beeinflusste und speziell lang-. aber kein Kurzzeitgedächtnis. Andere bemerkenswerte Studien zu Gedächtnismechanismen in den frühen Jahren des Silva-Labors in Cold Spring Harbor beinhalteten die Entdeckung, dass die präsynaptischen Kurzzeitplastizitätsmechanismen des Hippocampus eine Rolle beim Lernen und Gedächtnis des Hippocampus spielen. Diese frühe Arbeit mit Hippocampus-Mutationen, die die langfristige Potenzierung sowie das Lernen und das Gedächtnis beeinflussten, wurde zur Grundlage für eine umfangreiche Literatur, die nun definitiv stabile Veränderungen der synaptischen Plastizität in der hippocampalen CA1-Region im vom Hippocampus abhängigen Lernen und Gedächtnis impliziert hat.

Umzug an die UCLA

1998 wechselte das Silva-Labor in die Abteilung für Neurobiologie der UCLA School of Medicine. Dort überbrückte das Labor seine wachsende Beteiligung an Tiermodellen kognitiver Störungen mit klinischen Studien. Darüber hinaus war die große und stark kollaborative neurowissenschaftliche Gemeinschaft der UCLA ein ideales Umfeld für die interdisziplinären Studien, die die Arbeit im Silva-Labor prägten. Das Silva-Labor beschäftigte sich intensiver mit der Untersuchung molekularer und zellulärer Mechanismen, die für kognitive Defizite bei genetischen neurologischen Entwicklungsstörungen verantwortlich sind . In den späten neunziger Jahren wurden gedacht , kognitive Defizite im Zusammenhang mit dieser Klasse von Erkrankungen , die durch genetische Störungen der Hirnentwicklung Tiermodellstudien von verursacht werden Neurofibromatose Typ I (NF1) im Silva Labor vorgeschlagen , dass die Lernen und Gedächtnis mit NF1 - Mutationen Defizite verursacht durch Veränderungen der synaptischen Plastizitätsmechanismen bei Erwachsenen. Dementsprechend zeigte ein von Rui M. Costa im Silva Lab geleitetes Projekt, dass die elektrophysiologischen und vor allem die Verhaltensdefizite, die durch NF1-Mutationen verursacht werden, bei Erwachsenen durch Manipulationen, die die mit diesen Mutationen verbundenen molekularen Signaldefizite korrigierten, rückgängig gemacht werden konnten. Diese Entdeckung und eine Reihe späterer Studien in vielen Labors weltweit haben die überraschende Wirksamkeit von Interventionen bei Erwachsenen bei der Umkehrung kognitiver Phänotypen in Tiermodellen für neurologische Entwicklungsstörungen gezeigt. Nach den NF1-Studien, die 2002 vom Silva-Labor veröffentlicht wurden, sind andere Ergebnisse, die über die Rettung von neuronalen Entwicklungsstörungen bei Erwachsenen berichteten, zum Beispiel Tierstudien zur Lhermitte-Duclos-Krankheit und zum Rubinstein-Taybi-Syndrom im Jahr 2003, das Fragile-X-Syndrom im Jahr 2005, das Down-Syndrom in 2007, Rett-Syndrom und Angelman-Syndrom im Jahr 2007, Tuberöse Sklerose im Jahr 2008.

Entwicklung von Therapien für kognitive Defizite bei Neurofibromatose Typ I und tuberöser Sklerose

Weidong Li und Steven Kushner leiteten ein Team im Silva-Labor, das eine Behandlung für die kognitiven Defizite entwickelte, die mit einem Tiermodell der Neurofibromatose Typ I (NF1) verbunden sind. Sie entdeckten, dass Lovastatin , ein Statin , das die Blut-Hirn-Schranke passiert , in einer Dosis, die Kontrollmäuse nicht beeinflusst, die Ras/ MAPK- Signalgebung, synaptische Plastizität und Verhaltensdefizite von Mäusen mit einer NF1-Mutation rettet . Statine senken die Spiegel von Isoprenylen, Lipidgruppen, die für die Isoprenylierung und Aktivität von Ras erforderlich sind , einem Signalmolekül, das normalerweise durch das vom NF1- Gen kodierte Protein reguliert wird. Die Arbeit im Silva-Labor zeigte, dass die NF1-Mutation zu einem Anstieg des aktiven Ras-Spiegels im Gehirn führt und dass Statine diesen Anstieg umkehren, ohne die Ras-Signalgebung bei Kontrollen zu beeinträchtigen. Diese Ergebnisse haben zu einer Reihe kleiner vielversprechender, aber nicht schlüssiger klinischer Studien und zu zwei großen laufenden klinischen Studien in den USA und Europa geführt. Ein Team unter der Leitung von Dan Ehninger im Silva-Labor zeigte auch, dass Rapamycin, ein von der FDA zugelassener Inhibitor von mTOR , die späten LTP-Defizite und Lernstörungen, die sie in einem Tiermodell der tuberösen Sklerose (Tsc2-heterozygote Mäuse) entdeckten, rückgängig machen kann. TSC ist stark mit Autismus assoziiert , aber die heterozygoten Tsc2-Mäuse zeigten keine autismusähnlichen Verhaltensauffälligkeiten wie soziale Interaktionsdefizite . Die künstliche Aktivierung des Immunsystems von trächtigen Mäusen zeigt jedoch Defizite in der sozialen Interaktion bei Tsc2-heterozygoten Nachkommen, was darauf hindeutet, dass die autismusähnlichen Symptome bei TSC nicht nur Tsc-Mutationen, sondern auch einen anderen Faktor, wie die Immunaktivierung während der Schwangerschaft, erfordern. Wichtig ist, dass Analysen menschlicher TSC-Daten eine ähnliche Interaktion zwischen der TSC-Mutation und der Immunaktivierung während der Schwangerschaft nahelegen. Vor kurzem fanden Miou Zhou und Kollegen an dem Silva - Labor , dass Rapamycin auch durch Mutation verursacht Verhaltensdefizite sowohl zu verhindern und die Umkehrung eines der Lage ist , Schizophrenie -causing Gen (DISC 1) in Neuronen , die geboren werden und entwickeln , in erwachsenen Mäusen (dh für Erwachsene Neurogenese ). Überraschenderweise kehrt Rapamycin Verhaltensdefizite um, obwohl es nicht in der Lage ist, strukturelle Defizite umzukehren, die in Neuronen mit Disc-1-Knockdown entdeckt wurden. Alles in allem sind diese Ergebnisse ein überzeugendes Argument dafür, dass Behandlungen bei Erwachsenen wirksam sein können, um kognitive und psychiatrische Verhaltenssymptome im Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie NF1, TSC und Schizophrenie umzukehren.

Mechanismen des Remote-Speichers

Bis vor kurzem konzentrierte sich die Forschung zu molekularen, zellulären und systemischen Gedächtnismechanismen fast ausschließlich auf die frühen Stadien (Minuten, Stunden nach dem Training) der Gedächtnisbildung. Paul Frankland und Kollegen im Silva-Labor erforschten die molekularen und zellulären Grundlagen der Ferngedächtniskonsolidierung . Sie entdeckten eine der ersten molekularen Manipulationen, die speziell die Ferngedächtnis stört. Auffallend ist, dass die von ihnen beschriebene Ferngedächtnis-Mutation die synaptische Plastizität im Neokortex, aber nicht im Hippocampus, stört , ein Ergebnis, das mit Modellen übereinstimmt, die vorschlagen, dass der Hippocampus das Gedächtnis nur für kurze Zeit unterstützen kann und dass das Ferngedächtnis von neokortikalen Speicherorten abhängt. Frankland und Kollegen im Silva-Labor verwendeten auch eine Kombination aus genetischen, bildgebenden und reversiblen Läsionsansätzen, um nach Regionen im Neokortex zu suchen, die am Ferngedächtnis beteiligt sind. Diese Studien zeigten, dass im Gegensatz zum Hippocampus präfrontale kortikale Regionen, wie das anteriore Cingulat, eine kritische Rolle bei der Fernspeicherung, aber nicht bei der jüngsten Erinnerung spielen. Insgesamt öffneten diese Studien die Tür zur Entschlüsselung der molekularen und zellulären Mechanismen, die für die langfristige Speicherung von Informationen im Gehirn verantwortlich sind. Studien im Silva-Labor zeigten erneut die kritische Rolle der synaptischen Plastizität beim Lernen und Gedächtnis, diesmal bei der kortikalen Gedächtnisspeicherung

Entdeckung der neuronalen Speicherzuordnung

Ein Team um Sheena Josselyn im Silva Lab entdeckte, dass es molekulare und zelluläre Mechanismen gibt, die regulieren, welche Neuronen in einem Schaltkreis ein bestimmtes Gedächtnis kodieren ( neuronale Speicherzuordnung ). Sie fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor CREB die Wahrscheinlichkeit moduliert, dass einzelne Amygdala-Neuronen an der Speicherung eines bestimmten emotionalen Gedächtnisses beteiligt sind: Höhere CREB- Spiegel erhöhen diese Wahrscheinlichkeit, während niedrigere CREB-Spiegel den gegenteiligen Effekt haben. Später entdeckten Yu Zhou und Kollegen im Silva-Labor, dass CREB die Speicherzuordnung moduliert, indem es die neuronale Erregbarkeit reguliert. Diese Studien legten nahe, dass die Mechanismen, die eine Erinnerung für einen begrenzten Zeitraum konsolidieren, möglicherweise an der Bestimmung der Zuweisung der nächsten Erinnerung beteiligt sind, sodass die beiden Erinnerungen verknüpft oder verknüpft sind.

Mechanismen, die Erinnerungen über die Zeit hinweg verbinden

Im Jahr 2016 leitete Denise Cai im Labor von Alcino Silva ein Team von Wissenschaftlern an der UCLA und UCSD, das entdeckte, dass Mechanismen der Speicherzuweisung verwendet werden können, um Erinnerungen über die Zeit hinweg zu verknüpfen. Sie zeigten, dass eine Erinnerung die Aktivierung von CREB und nachfolgende Erhöhungen der Erregbarkeit in einer Untergruppe von Neuronen eines Neuronetzwerks auslöst, so dass eine nachfolgende Erinnerung, sogar viele Stunden später, einigen der gleichen Neuronen, die die erste kodierten, gelenkt oder zugeordnet werden kann Erinnerung. Später löst der Abruf des ersten Gedächtnisses die Aktivierung dieser Neuronen und damit die Reaktivierung und das Abrufen des zweiten Gedächtnisses aus. Diese Ergebnisse stellen den ersten molekularen, zellulären und Schaltkreismechanismus dar, der der Verknüpfung von Erinnerungen im Laufe der Zeit zugrunde liegt. Diese Autoren zeigten auch, dass Gedächtnisverknüpfungsmechanismen im alternden Gehirn beeinflusst werden und dass die Manipulation der Erregbarkeit in einer Untergruppe von Neuronen diese Defizite umkehrt. Beeinträchtigungen des CREB und der neuronalen Erregbarkeit im Alter liegen diesen Anomalien bei der Gedächtnisverknüpfung wahrscheinlich zugrunde. Es ist möglich, dass Probleme mit der Speicherverknüpfung bekannten Quellspeicherproblemen ( Quellamnesie ) im Zusammenhang mit dem Altern zugrunde liegen. Im Juli 2018 hob Scientific American die Entdeckung von Memory Allocation and Linking durch das Silva-Labor als eine von „13 Entdeckungen, die alles verändern könnten“ hervor.

ResearchMaps zur Integration und Planung von Forschung

Das Wachstum der wissenschaftlichen Literatur in den letzten 20 Jahren war beispiellos. Zum Beispiel umfasst die Bibliothek der Medizin mittlerweile mehr als zwei Millionen neurowissenschaftliche Artikel. Anthony Landreth und Alcino Silva haben eine Strategie entwickelt, um Karten (vereinfachte Abstraktion) veröffentlichter Artikel in den Neurowissenschaften abzuleiten , die ihrer Meinung nach verwendet werden könnten, um klarer und objektiver zu integrieren und zusammenzufassen, was wir wissen, worüber wir unsicher sind und was nicht in den Neurowissenschaften kennen. Sie schlagen vor, dass diese Karten von Forschungsergebnissen auch bei der Experimentplanung von unschätzbarem Wert sein würden: Ein objektiveres Verständnis der Auswirkungen der Millionen von bereits veröffentlichten neurowissenschaftlichen Veröffentlichungen würde es Neurowissenschaftlern ermöglichen, klarer zu definieren, was als nächstes zu tun ist. Landreth und Silva schlagen vor, dass quantitative Karten von Forschungsergebnissen für die Experimentplanung in den Neurowissenschaften das sind, was Statistik für Experimentanalysen ist: ein Werkzeug, das Neurowissenschaftlern helfen wird, die Wahrscheinlichkeit einzuschätzen, dass eine Reihe geplanter Experimente zu den Forschungsergebnissen beitragen wird. Als ersten Schritt zur Erstellung dieser Karten entwickelten Landreth und Silva eine Möglichkeit, die vielen Millionen Experimente in den Neurowissenschaften in eine kleine Anzahl von Kategorien einzuteilen, die für die Erstellung dieser Karten entscheidend sind. Um diese Karten zu erstellen, entwickelten Landreth und Silva auch eine Reihe von Algorithmen, die Strategien formalisieren, die Neurowissenschaftler verwenden, um die Stärke von Beweisen in ihren Fachgebieten zu bestimmen. Diese Algorithmen werden verwendet, um die Experimente in Netzwerken kausal zusammenhängender Phänomene (dh Forschungskarten) darzustellen. Pranay Doshi und Kollegen im Silva Lab haben eine völlig kostenlose App (www.ResearchMaps.org) entwickelt, die Forschern bei der Erstellung dieser Karten hilft. Daten aus einzelnen Forschungsartikeln werden in eine relationale Datenbank eingegeben , und die App kann Karten nicht nur für experimentelle Befunde in einzelnen Forschungsartikeln, sondern auch für Kombinationen von Befunden in Verbindung mit verschiedenen Artikeln erstellen. Der Benutzer kann die App abfragen und spezifische Karten erstellen, die dann für die Experimentplanung verwendet werden können.

Auszeichnungen

  • Klingenstein-Stiftung, 1993
  • Beckman Young Investigators Award , Beckman Foundation, 1994
  • Whitehall-Stiftung, 1994
  • Japanische Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaft, 1994.
  • Merck-Stiftung, 1995
  • McKnight-Stiftung, 1995
  • Nationale Gesundheitsinstitute-R01, 1995
  • Nationale Gesundheitsinstitute-P01, 1996
  • VW-Stiftung, 1996
  • Neurofibromatose-Konsortium, 1996
  • Stiftung Neurofibromatose, 1996
  • Perkin-Fonds, 1997
  • Stiftung Neurofibromatose, 1997
  • Nationale Gesundheitsinstitute-RO1, 1998
  • Neurofibromatose Inc, 1999
  • Fragile X Foundation Award, 1999
  • National Institutes of Health-SNRP, 1999
  • Nationale Gesundheitsinstitute-RO1, 1999
  • NARSAD, 1999
  • Nationale Gesundheitsinstitute-RO1, 1999
  • Neurofibromatose Inc, 2000
  • Neurofibromatose Inc, 2001
  • National Institutes of Health, National Institute on Ageing RO1, 2001
  • National Institutes of Health, National Institute of Neurological Disorders and Stroke RO1, 2002
  • NF-Kongress-geleitete medizinische Forschungsprogramme, 2002
  • Neurofibromatose Inc, 2002
  • Tenenbaum Kreativitätsstuhl, 2004
  • NF-Kongress-geleitete medizinische Forschungsprogramme, 2005
  • NF INC 2006
  • National Institutes of Health, National Institute on Ageing Merit Award 2006
  • National Institutes of Health, National Institute of Mental Health Conte Center 2006 (Direktor)
  • Tenenbaum-Kreativitätspreis, 2007
  • Adelson-Stiftung, 2007, 2008
  • Orden von Prinz Heinrich , 2008
  • Senior Roche Award für Translationale Neurowissenschaften, 2009
  • Wissenschaftsmedaille, Marco Canavezes, Portugal, 2009
  • Nationales Institut für psychische Gesundheit RO1 2010
  • Richard-Merkin-Stiftung, 2011
  • Leslie-Lehrstuhl für bahnbrechende Hirnforschung, 2011
  • Adelson Foundation Award, 2012
  • Fellow, American Association for the Advancement of Science , 2012
  • Best Leader Award in Applied Science and Technology, 2014
  • UCLA Distinguished Professor, 2015
  • Nationale Gesundheitsinstitute-Nationales Institut für psychische Gesundheit RO1, 2015
  • Nationale Gesundheitsinstitute-Nationales Institut für psychische Gesundheit RO1, 2017
  • National Institutes of Health-National Institute on Ageing RO1, 2017
  • Kausalität UCLA Seed Award 2017

Ausgewählte Publikationen

Verweise

Externe Links