Medikamente gegen Diabetes - Diabetes medication

Medikamente, die bei Diabetes eingesetzt werden, behandeln Diabetes mellitus, indem sie den Glukosespiegel im Blut verändern . Mit Ausnahme von Insulin werden die meisten GLP-Rezeptor-Agonisten ( Liraglutid , Exenatid und andere) und Pramlintid alle oral verabreicht und werden daher auch als orale Antidiabetika oder orale Antihyperglykämien bezeichnet . Es gibt verschiedene Klassen von Antidiabetika, deren Auswahl von der Art des Diabetes, dem Alter und der Situation der Person sowie von anderen Faktoren abhängt.

Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Erkrankung, die durch Insulinmangel verursacht wird. Bei Typ 1 muss Insulin verwendet werden, das injiziert werden muss.

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine Erkrankung der Insulinresistenz von Zellen. Diabetes mellitus Typ 2 ist die häufigste Art von Diabetes. Zu den Behandlungen gehören Wirkstoffe, die (1) die von der Bauchspeicheldrüse sezernierte Insulinmenge erhöhen, (2) die Empfindlichkeit der Zielorgane gegenüber Insulin erhöhen, (3) die Geschwindigkeit der Glukoseaufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt verringern und (4) erhöhen Glukoseverlust durch Wasserlassen.

Mehrere Gruppen von Medikamenten, die meist oral verabreicht werden, sind bei Typ 2 wirksam, oft in Kombination. Die therapeutische Kombination bei Typ 2 kann Insulin umfassen, nicht notwendigerweise, weil orale Mittel vollständig versagt haben, sondern auf der Suche nach einer gewünschten Kombination von Wirkungen. Der große Vorteil des injizierten Insulins bei Typ 2 besteht darin, dass ein gut ausgebildeter Patient die Dosis anpassen oder sogar zusätzliche Dosen einnehmen kann, wenn der vom Patienten gemessene Blutzuckerspiegel, meist mit einem einfachen Messgerät, je nach Bedarf durch die gemessene Zuckermenge im Blut.

Insulin

Insulin wird normalerweise subkutan verabreicht , entweder durch Injektionen oder durch eine Insulinpumpe . In der Akutversorgung kann Insulin auch intravenös verabreicht werden. Insuline sind typischerweise durch die Geschwindigkeit gekennzeichnet, mit der sie vom Körper metabolisiert werden, was zu unterschiedlichen Spitzenzeiten und Wirkdauern führt. Schneller wirkende Insuline erreichen schnell ihren Höhepunkt und werden anschließend metabolisiert, während länger wirkende Insuline dazu neigen, längere Spitzenzeiten zu haben und länger im Körper aktiv zu bleiben.

Beispiele für schnell wirkende Insuline (Spitze bei ~1 Stunde) sind:

Beispiele für kurzwirksame Insuline (Spitze 2–4 Stunden) sind:

  • Normalinsulin (Humulin R, Novolin R)
  • Prompt Insulin Zink (Semilente)

Beispiele für intermediär wirkende Insuline (Spitze 4–10 Stunden) sind:

  • Isophan-Insulin, neutrales Protamin Hagedorn (NPH) (Humulin N, Novolin N)
  • Insulin Zink (Lente)

Beispiele für langwirksame Insuline (Dauer ~24 Stunden, oft ohne Peak) sind:

  • Erweitertes Insulin-Zink-Insulin (Ultralente)
  • Insulin Glargin (Lantus)
  • Insulindetemir (Levemir)
  • Insulin degludec (Tresiba)

Insulin degludec wird aufgrund seiner Wirkdauer von etwa 42 Stunden im Vergleich zu 24 Stunden bei den meisten anderen lang wirkenden Insulinpräparaten manchmal separat als „ultralangwirksames“ Insulin klassifiziert.

Die meisten oralen Antidiabetika sind in der Schwangerschaft kontraindiziert, in der Insulin bevorzugt wird.

Insulin wird nicht auf anderen Wegen verabreicht, obwohl dies untersucht wurde. Eine Inhalationsform wurde kurzzeitig zugelassen, später aber wieder zurückgezogen.

Sensibilisatoren

Insulinsensibilisatoren adressieren das Kernproblem des Typ-2-Diabetes – die Insulinresistenz .

Biguanide

Biguanide reduzieren die Glukoseausscheidung aus der Leber und erhöhen die Glukoseaufnahme durch die Peripherie, einschließlich der Skelettmuskulatur. Obwohl es bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden muss , ist Metformin , ein Biguanid, das am häufigsten verwendete Mittel gegen Typ-2-Diabetes bei Kindern und Jugendlichen. Unter den gängigen Diabetikern ist Metformin das einzige weit verbreitete orale Medikament, das keine Gewichtszunahme verursacht.

Die typische Verringerung der  Werte für glykiertes Hämoglobin (A1C) für Metformin beträgt 1,5–2,0 %

  • Metformin (Glucophage) kann die beste Wahl für Patienten sein, die auch an Herzinsuffizienz leiden, aber es sollte vor jedem Röntgenverfahren mit intravenösem jodhaltigem Kontrastmittel vorübergehend abgesetzt werden , da Patienten ein erhöhtes Risiko für eine Laktatazidose haben .
  • Phenformin (DBI) wurde von den 1960er bis 1980er Jahren verwendet, wurde jedoch aufgrund des Risikos einer Laktatazidose eingestellt.
  • Buformin wurde auch wegen des Risikos einer Laktatazidose abgesetzt.

Metformin ist in der Regel das Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Im Allgemeinen wird es bei der Erstdiagnose in Verbindung mit Bewegung und Gewichtsverlust verschrieben, im Gegensatz zu früher, wo es nach erfolglosem Diät- und Bewegungsmangel verschrieben wurde. Es gibt eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung sowie eine Formulierung mit verlängerter Freisetzung, die typischerweise Patienten vorbehalten ist, die gastrointestinale Nebenwirkungen haben. Es ist auch in Kombination mit anderen oralen Diabetesmedikamenten erhältlich.

Thiazolidindione

Thiazolidindione ( TZDs ), auch als "Glitazone" bekannt, binden an PPARγ , eine Art nukleäres regulatorisches Protein, das an der Transkription von Genen beteiligt ist, die den Glukose- und Fettstoffwechsel regulieren. Diese PPARs wirken auf Peroxysom-Proliferator-responsive Elemente (PPRE). Die PPREs beeinflussen insulinsensitive Gene, die die Produktion von mRNAs insulinabhängiger Enzyme steigern. Das Endergebnis ist eine bessere Nutzung von Glukose durch die Zellen.

Typische Reduktionen der  Werte für glykiertes Hämoglobin (A1C) betragen 1,5–2,0%. Einige Beispiele sind:

Mehrere retrospektive Studien haben zu Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Rosiglitazon geführt, obwohl erwiesen ist, dass die Gruppe insgesamt positive Auswirkungen auf Diabetes hat. Die größte Sorge ist eine Zunahme der Zahl schwerer kardialer Ereignisse bei Patienten, die es einnehmen. Die ADOPT-Studie zeigte, dass eine initiale Therapie mit Medikamenten dieser Art das Fortschreiten der Krankheit verhindern kann, ebenso wie die DREAM-Studie. Die American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), die Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von Diabetes bereitstellt, behält Thiazolidindione als empfohlene Erst-, Zweit- oder Drittlinienmedikamente für Typ-2-Diabetes mellitus in ihrer Zusammenfassung von 2019 gegenüber Sulfonylharnstoffen und α- Glucosidasehemmer. Sie werden jedoch weniger bevorzugt als GLP-1-Agonisten oder SGLT2-Inhibitoren, insbesondere bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (zu deren Behandlung Liraglutid , Empagliflozin und Canagliflozin alle von der FDA zugelassen sind).

Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von Rosiglitazon kamen auf, als eine retrospektive Metaanalyse im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde . Seitdem gab es eine beträchtliche Anzahl von Veröffentlichungen, und ein Gremium der Food and Drug Administration stimmte mit einigen Kontroversen mit 20:3, dass die verfügbaren Studien „ein Signal des Schadens unterstützten“, stimmte jedoch mit 22:1 dafür, das Medikament auf dem Markt zu halten . Die Metaanalyse wurde nicht durch eine Zwischenanalyse der Studie gestützt, die das Problem evaluieren sollte, und mehrere andere Berichte konnten die Kontroverse nicht beenden. Diese schwache Evidenz für Nebenwirkungen hat die Einnahme von Rosiglitazon trotz seiner wichtigen und anhaltenden Auswirkungen auf die Blutzuckerkontrolle reduziert . Sicherheitsstudien werden fortgesetzt.

Im Gegensatz dazu hat mindestens eine große prospektive Studie, PROactive 05, gezeigt, dass Pioglitazon die Gesamtinzidenz kardialer Ereignisse bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, verringern kann.

Lyn-Kinase-Aktivatoren

Es wurde berichtet, dass der LYN- Kinase-Aktivator Tolimidon die Insulin-Signalgebung auf eine Weise verstärkt, die sich von den Glitazonen unterscheidet. Der Wirkstoff hat in einer klinischen Phase-2a-Studie mit 130 Diabetikern positive Ergebnisse gezeigt.

Sekretagogen

Sekretagoga sind Medikamente, die die Ausschüttung einer Drüse, im Fall von Insulin aus der Bauchspeicheldrüse , erhöhen .

Sulfonylharnstoffe

Sulfonylharnstoffe waren die ersten weit verbreiteten oralen antihyperglykämischen Medikamente. Sie sind Insulinsekretagogen , die die Insulinfreisetzung auslösen, indem sie den K ATP- Kanal der Betazellen der Bauchspeicheldrüse hemmen . Acht Arten dieser Pillen wurden in Nordamerika vermarktet, aber nicht alle sind weiterhin erhältlich. Die Medikamente der "zweiten Generation" werden jetzt häufiger verwendet. Sie sind wirksamer als Medikamente der ersten Generation und haben weniger Nebenwirkungen. Alle können eine Gewichtszunahme verursachen.

Aktuelle Leitlinien für die klinische Praxis der AACE raten Sulfonylharnstoffe (sowie Glinide) unterhalb aller anderen Klassen von Antidiabetika in Bezug auf die empfohlene Verwendung als Mittel der ersten, zweiten oder dritten Linie - dazu gehören Bromocriptin , der Gallensäurebinder Colesevelam , α-Glucosidase Inhibitoren , TZDs (Glitazone) und DPP-4-Inhibitoren (Gliptine). Die geringen Kosten der meisten Sulfonylharnstoffe, insbesondere unter Berücksichtigung ihrer signifikanten Wirksamkeit bei der Senkung des Blutzuckerspiegels, halten sie jedoch bei vielen Patienten für eine praktikablere Option - weder SGLT2-Hemmer noch GLP-1-Agonisten, die von den AACE-Richtlinien am meisten bevorzugten Klassen nach Metformin, sind derzeit als Generika erhältlich.

Sulfonylharnstoffe binden stark an Plasmaproteine . Sulfonylharnstoffe sind nur bei Typ-2-Diabetes nützlich, da sie durch die Stimulierung der endogenen Freisetzung von Insulin wirken. Sie funktionieren am besten bei Patienten über 40 Jahre, die seit weniger als zehn Jahren an Diabetes mellitus leiden. Sie können nicht bei Typ-1-Diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes verwendet werden. Sie können sicher mit Metformin oder Glitazone verwendet werden. Die primäre Nebenwirkung ist Hypoglykämie .

Typische Reduktionen der  Werte für glykiertes Hämoglobin (A1C) für Sulfonylharnstoffe der zweiten Generation betragen 1,0–2,0%.

Nichtsulfonylharnstoff-Sekretagoga

Meglitinide

Meglitinide helfen der Bauchspeicheldrüse, Insulin zu produzieren und werden oft als „kurzwirksame Sekretagoge“ bezeichnet. Sie wirken auf die gleichen Kaliumkanäle wie Sulfonylharnstoffe, jedoch an einer anderen Bindungsstelle. Indem sie die Kaliumkanäle der Betazellen der Bauchspeicheldrüse schließen, öffnen sie die Kalziumkanäle und erhöhen dadurch die Insulinsekretion.

Sie werden mit oder kurz vor den Mahlzeiten eingenommen, um die Insulinreaktion auf jede Mahlzeit zu steigern. Wenn eine Mahlzeit ausgelassen wird, wird auch das Medikament ausgelassen.

Typische Reduktionen der  Werte für glykiertes Hämoglobin (A1C) betragen 0,5–1,0%.

Zu den Nebenwirkungen zählen Gewichtszunahme und Hypoglykämie.

Alpha-Glucosidase-Hemmer

Alpha-Glucosidase-Hemmer sind "Diabetes-Pillen", aber technisch gesehen keine blutzuckersenkenden Mittel, da sie keine direkte Wirkung auf die Insulinsekretion oder -empfindlichkeit haben. Diese Mittel verlangsamen die Stärkeverdauung im Dünndarm, so dass Glukose aus der Stärke einer Mahlzeit langsamer in den Blutkreislauf gelangt und durch eine beeinträchtigte Insulinreaktion oder -empfindlichkeit effektiver ausgeglichen werden kann. Diese Wirkstoffe sind allein in den frühesten Stadien einer gestörten Glukosetoleranz wirksam , können aber in Kombination mit anderen Wirkstoffen bei Typ-2-Diabetes hilfreich sein .

Typische Reduktionen der  Werte für glykiertes Hämoglobin (A1C) betragen 0,5–1,0%.

Diese Medikamente werden in den Vereinigten Staaten aufgrund der Schwere ihrer Nebenwirkungen (Blähungen und Blähungen) selten verwendet. Sie werden in Europa häufiger verschrieben. Sie haben das Potenzial, Gewichtsverlust zu verursachen, indem sie die Menge des metabolisierten Zuckers senken.

Peptidanaloga

Übersicht über die Insulinsekretion

Injizierbare Inkretin-Mimetika

Inkretine sind Insulin - Sekretagoga . Die beiden wichtigsten Kandidatenmoleküle, die die Kriterien für ein Inkretin erfüllen, sind das Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1) und das gastric inhibitory peptide (glucose-dependent insulinotrope peptide, GIP). Sowohl GLP-1 als auch GIP werden durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) schnell inaktiviert .

Injizierbare Glucagon-ähnliche Peptidanaloga und -agonisten

Glucagon-like-Peptid (GLP)-Agonisten binden an einen Membran-GLP-Rezeptor. Als Folge wird die Insulinfreisetzung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse erhöht. Endogenes GLP hat eine Halbwertszeit von nur wenigen Minuten, daher wäre ein Analogon von GLP nicht praktikabel. Ab 2019 listet die AACE GLP-1-Agonisten zusammen mit SGLT2-Inhibitoren als die am meisten bevorzugten Antidiabetika nach Metformin auf. Insbesondere Liraglutid kann bei Diabetikern mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen als First-Line-Therapie angesehen werden, da es die FDA-Zulassung zur Verringerung des Risikos schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erhalten hat.

Diese Wirkstoffe können auch eine Abnahme der Magenmotilität verursachen, die für die häufige Nebenwirkung von Übelkeit verantwortlich ist und wahrscheinlich der Mechanismus ist, durch den Gewichtsverlust auftritt.

Magenhemmende Peptidanaloga

Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren

GLP-1-Analoga führten zu Gewichtsverlust und hatten mehr gastrointestinale Nebenwirkungen, während Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren im Allgemeinen gewichtsneutral waren und das Risiko für Infektionen und Kopfschmerzen erhöhten, aber beide Klassen scheinen eine Alternative zu andere Antidiabetika. Allerdings wurden Gewichtszunahme und/oder Hypoglykämie beobachtet, wenn Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren mit Sulfonylharnstoffen verwendet wurden; Auswirkungen auf die langfristige Gesundheit und die Morbiditätsrate sind noch unbekannt.

DPP-4-Inhibitoren erhöhen die Blutkonzentration des Inkretins GLP-1, indem sie seinen Abbau durch DPP-4 hemmen.

Beispiele sind:

DPP-4-Inhibitoren senkten die Hämoglobin- A1C- Werte um 0,74 %, vergleichbar mit anderen Antidiabetika.

Ein Ergebnis in einer RCT mit 206 Patienten ab 65 Jahren (mittlerer HgbA1c-Ausgangswert von 7,8%), die entweder 50 oder 100 mg/Tag Sitagliptin erhielten, zeigte eine Senkung des HbA1c-Wertes um 0,7% (kombiniertes Ergebnis beider Dosen). Ein kombiniertes Ergebnis von 5 RCTs mit insgesamt 279 Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 8%), die 5 mg/ Tag Saxagliptin erhielten, zeigte eine Senkung des HbA1c-Werts um 0,73%. Ein kombiniertes Ergebnis von 5 RCTs mit insgesamt 238 Patienten ab 65 Jahren (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 8,6%), die 100 mg/Tag Vildagliptin erhielten, zeigte eine Senkung des HbA1c-Werts um 1,2%. Ein weiterer Satz von 6 kombinierten RCTs mit Alogliptin (von der FDA im Jahr 2013 genehmigt) senkte den HbA1c- Wert bei 455 Patienten ab 65 Jahren, die 12,5 oder 25 mg/Tag des Medikaments erhielten, um 0,73%.

Injizierbare Amylin-Analoga

Amylin- Agonisten-Analoga verlangsamen die Magenentleerung und unterdrücken Glukagon . Sie haben alle Inkretinwirkungen außer der Stimulation der Insulinsekretion. Ab 2007 ist Pramlintide das einzige klinisch verfügbare Amylin-Analogon. Wie Insulin wird es durch subkutane Injektion verabreicht . Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Pramlintid ist Übelkeit , die meist zu Beginn der Behandlung auftritt und allmählich abnimmt. Typische Reduktionen der A1C-Werte betragen 0,5–1,0%.

Glykosurika

SGLT-2-Hemmer blockieren die Wiederaufnahme von Glukose in die Nierentubuli und fördern den Glukoseverlust im Urin. Dies führt sowohl zu einem leichten Gewichtsverlust als auch zu einer leichten Senkung des Blutzuckerspiegels mit geringem Hypoglykämierisiko. Orale Präparate können allein oder in Kombination mit anderen Mitteln erhältlich sein. Zusammen mit GLP-1-Agonisten gelten sie gemäß den neuesten Leitlinien für die klinische Praxis als bevorzugte Zweit- oder Drittmittel für Typ-2-Diabetiker, die mit Metformin allein nicht optimal eingestellt sind. Da sie oral eingenommen werden und nicht injiziert werden (wie GLP-1-Agonisten), bevorzugen Patienten, die Injektionen ablehnend sind, diese Wirkstoffe gegenüber den ersteren. Sie können bei Diabetikern mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere Herzinsuffizienz , als erste Wahl angesehen werden , da diese Medikamente nachweislich das Risiko einer Krankenhauseinweisung bei Patienten mit solchen Begleiterkrankungen verringern. Da sie jedoch nicht als Generika erhältlich sind, können die Kosten ihre Durchführbarkeit für viele Patienten einschränken. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Wirkstoffklasse von der genetischen Variabilität der Patienten abhängen könnte.

Beispiele beinhalten:

Die Nebenwirkungen von SGLT-2-Hemmern leiten sich direkt aus ihrem Wirkmechanismus ab; Dazu gehören ein erhöhtes Risiko für: Ketoazidose , Harnwegsinfektionen , Candida-Vulvovaginitis und Hypoglykämie .

Vergleich

Die folgende Tabelle vergleicht einige gebräuchliche Antidiabetika und verallgemeinert Klassen, obwohl es bei den einzelnen Medikamenten jeder Klasse erhebliche Unterschiede geben kann. Wenn die Tabelle einen Vergleich wie "geringeres Risiko" oder "bequemer" anstellt, erfolgt der Vergleich mit den anderen Medikamenten auf der Tabelle.

Vergleich von Antidiabetika
Wirkstoffklasse Wirkmechanismus Vorteile Nachteile
Sulfonylharnstoffe ( Glyburid , Glimepirid , Glipizid ) Stimulierung der Insulinfreisetzung durch Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch Hemmung des K ATP- Kanals
  • Verursachen Sie eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 5–10 Pfund
  • Erhöhen Sie das Risiko einer Hypoglykämie
  • Glyburid erhöht das Hypoglykämierisiko etwas stärker als Glimepirid und Glipizid
Metformin Wirkt auf die Leber, um die Glukoneogenese zu reduzieren und bewirkt eine Abnahme der Insulinresistenz durch eine Erhöhung der AMPK- Signalgebung.
  • Verbunden mit Gewichtsverlust
  • Geringeres Hypoglykämierisiko im Vergleich zu anderen Antidiabetika
  • Verringert Low-Density-Lipoprotein
  • Verringert Triglyceride
  • Kein Einfluss auf den Blutdruck
  • Senkung der Gesamtmortalität bei Diabetikern
  • Preiswert
Alpha-Glucosidase-Hemmer ( Acarbose , Miglitol , Voglibose ) Hemmen Sie die Kohlenhydratverdauung im Dünndarm, indem Sie Enzyme hemmen, die Polysaccharide abbauen
  • Etwas geringeres Hypoglykämierisiko im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen
  • Verbunden mit mäßigem Gewichtsverlust
  • Verringert Triglyceride
  • Keine schädliche Wirkung auf Cholesterin
  • Weniger wirksam als die meisten anderen Diabetes-Pillen bei der Senkung des glykierten Hämoglobins
  • Erhöhtes Risiko für GI-Nebenwirkungen als bei anderen Diabetes-Pillen außer Metformin
  • Unbequeme Dosierung
Thiazolidindione ( Pioglitazon , Rosiglitazon ) Reduzieren Sie die Insulinresistenz durch die Aktivierung von PPAR-γ in Fett und Muskeln
  • Senken Sie das Risiko einer Hypoglykämie
  • Kann High-Density-Lipoprotein leicht erhöhen
  • Rosiglitazon im Zusammenhang mit verringerten Triglyceriden
  • Bequeme Dosierung
  • Erhöhen Sie das Risiko einer Herzinsuffizienz
  • Verursachen Sie eine durchschnittliche Gewichtszunahme von 5–10 Pfund
  • Sind mit einem höheren Risiko für Ödeme, Anämie und Knochenbrüche verbunden
  • Kann Low-Density-Lipoprotein erhöhen
  • Rosiglitazon wurde mit erhöhten Triglyceriden und einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Verbindung gebracht
  • Pioglitazon wurde mit einem erhöhten Risiko für Blasenkrebs in Verbindung gebracht
  • Haben einen langsameren Wirkungseintritt
  • Überwachung auf Hepatoxizität erfordern
  • Teuer
SGLT2-Inhibitoren

Generisch

Viele Medikamente gegen Diabetes sind als Generika erhältlich. Diese beinhalten:

Für die Dipeptidyl-Peptidase-4-Hemmer (Januvia, Onglyza), die Glifozine, die Inkretine und verschiedene Kombinationen sind keine Generika verfügbar .

Alternative Medizin

Die Wirkung ayurvedischer Behandlungen wurde untersucht, jedoch konnten aufgrund methodischer Mängel der Studien keine Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit dieser Behandlungen gezogen werden und es gibt keine ausreichende Evidenz, um sie zu empfehlen.

Verweise

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