Ziliopathie - Ciliopathy

Ziliopathie
Eukaryontisches Zilien
Spezialität	Medizinische Genetik

Eine Ziliopathie ist jede genetische Störung , die die zellulären Zilien oder die Verankerungsstrukturen der Zilien, die Basalkörper oder die Ziliarfunktion betrifft . Primäre Zilien sind wichtig, um den Entwicklungsprozess zu steuern, so dass eine abnorme Ziliarfunktion während der Entwicklung eines Embryos zu einer Reihe von Fehlbildungen führen kann, die unabhängig von dem jeweiligen genetischen Problem auftreten können. Die Ähnlichkeit der klinischen Merkmale dieser Entwicklungsstörungen bedeutet, dass sie eine erkennbare Gruppe von Syndromen bilden, die lose auf eine abnorme Ziliarfunktion zurückgeführt werden und daher als Ziliopathien bezeichnet werden. Unabhängig von der tatsächlichen genetischen Ursache ist es die Anhäufung einer Reihe charakteristischer physiologischer Merkmale, die definieren, ob ein Syndrom eine Ziliopathie ist.

Obwohl von Ziliopathien normalerweise angenommen wird, dass sie Proteine ​​betreffen, die sich an beweglichen und/oder unbeweglichen (primären) Zilien oder Zentrosomen lokalisieren , ist es möglich, dass Ziliopathien mit unerwarteten Proteinen wie XPNPEP3 in Verbindung gebracht werden , die in Mitochondrien lokalisiert sind, aber vermutlich die Ziliarfunktion durch proteolytische Spaltung von Ziliarproteinen.

Bedeutende Fortschritte im Verständnis der Bedeutung der Zilien wurden Mitte der 1990er Jahre gemacht. Die physiologische Rolle, die diese Organelle in den meisten Geweben spielt, bleibt jedoch schwer fassbar. Weitere Studien darüber, wie eine Ziliardysfunktion zu solch schweren Erkrankungen und Entwicklungsstörungen führen kann, sind immer noch Gegenstand aktueller Forschung.

Anzeichen und Symptome

Eine Vielzahl von Symptomen sind potenzielle klinische Merkmale der Ziliopathie. Die exklusivsten Zeichen einer Ziliopathie, in absteigender Reihenfolge der Exklusivität, sind:

• Dandy-Walker - Malformation ( Kleinhirnwurm Hypoplasie , in der Regel mit Hydrocephalus )
• Agenesie des Corpus callosum
• Situs invers
• Posteriore Enzephalozele
• Polyzystische Nieren
• Postaxiale Polydaktylie
• Leber erkrankung
• Retinitis pigmentosa
• Beschränkter Intellekt

Ein Fall mit polyzystischem Ovarialsyndrom , multiplen subkutanen Zysten, Nierenfunktionsstörung, Caroli-Krankheit und Leberzirrhose aufgrund von Ziliopathie wurde beschrieben.

Phänotypen, die manchmal mit Ziliopathien in Verbindung gebracht werden, können umfassen:

• Anenzephalie
• Atemstörungen
• Kleinhirnwurms hypoplasia
• Diabetes
• Exenzephalie
• Anomalien der Augenbewegung
• Hydrozephalus
• Hypoplasie des Corpus callosum
• Hypotonie
• Unfruchtbarkeit
• Kognitive Beeinträchtigung/Defekte
• Fettleibigkeit
• Andere Polydaktylie
• Atemfunktionsstörung
• Nierenzystische Erkrankung
• Netzhautdegeneration
• Innenohrschwerhörigkeit
• Spina bifida

Pathophysiologie

"In der Tat ist das [bewegliche Zilien] eine Nanomaschine, die aus vielleicht über 600 Proteinen in molekularen Komplexen besteht, von denen viele auch unabhängig als Nanomaschinen funktionieren." Cilia "funktionieren als Mechano- oder Chemosensoren und als zelluläres globales Ortungssystem, um Veränderungen in der Umgebung zu erkennen." Ziliarsignale spielen beispielsweise eine Rolle bei der Initiierung des Zellersatzes nach einer Zellschädigung.

Zusätzlich zu dieser sensorischen Rolle, die spezifische Signalsignale vermittelt, spielen Zilien in Epithelzellen "eine sekretorische Rolle, bei der ein lösliches Protein freigesetzt wird, um stromabwärts des Flüssigkeitsflusses zu wirken", und können natürlich den Flüssigkeitsfluss im Fall von bewegliche Zilien. Primäre Zilien in der Netzhaut bei der Übertragung von Nahrung auf die nicht-vaskularisierten eine Rolle spielt Stange und Kegel Zellen aus den vaskularisierten Zellen mehrere Mikrometer hinter der Oberfläche der Netzhaut.

Zu den beteiligten Signaltransduktionswegen gehören der Hedgehog-Signalweg und der Wnt-Signalweg .

Dysfunktionale Zilien können zu Folgendem führen:

• Chemosensorik Anomalien, typischerweise über ciliated epithelialen zelluläre Dysfunktion.
• Defekte thermosensation oder Mechanosensation , oft über bewimpert epithelialen Zell Dysfunktion.
• Cellular Motilität Dysfunktion
• Probleme mit der Verdrängung von extrazellulärer Flüssigkeit
• Parakrine Signaltransduktion Anomalien

In Organismen mit normaler Gesundheit sind Flimmerhärchen entscheidend für:

• Entwicklung
• Homöostase
• Reproduktion

Genetik

„So wie verschiedene Gene zu ähnlichen Krankheiten beitragen können, können dieselben Gene und Genfamilien bei einer Reihe verschiedener Krankheiten eine Rolle spielen.“ Zum Beispiel haben Patienten, die Mutationen in Genen tragen, die mit beiden Krankheiten verbunden sind , bei nur zwei der Krankheiten, die durch eine Fehlfunktion der Zilien verursacht werden, dem Meckel-Gruber-Syndrom und dem Bardet-Biedl-Syndrom , "einzigartige Symptome, die bei keiner der beiden Erkrankungen allein auftreten". Die mit den beiden unterschiedlichen Bedingungen verbundenen Gene "wechseln während der Entwicklung miteinander". Systembiologen versuchen, funktionelle Module mit mehreren Genen zu definieren und dann Krankheiten zu untersuchen, deren Phänotypen in solche Module passen.

Ein bestimmter Phänotyp kann sich "erheblich mit mehreren Erkrankungen (Ziliopathien) überschneiden, bei denen auch primäre Zilien an der Pathogenität beteiligt sind . Ein neuer Aspekt ist das breite Spektrum von Ziliopathie-Genmutationen, die bei verschiedenen Krankheiten gefunden werden."

Liste der Ziliopathien

"Die phänotypischen Parameter , die eine Ziliopathie definieren, können verwendet werden, um sowohl die zellulären Grundlagen einer Reihe von genetischen Störungen zu erkennen als auch die Diagnose und Behandlung einiger Krankheiten unbekannter Ursache zu erleichtern."

Bekannte Ziliopathien

Wahrscheinlich Ziliopathien

Mögliche Ziliopathien

Geschichte

Obwohl unbewegliche oder primäre Zilien erstmals 1898 beschrieben wurden, wurden sie von Biologen weitgehend ignoriert. Mikroskopiker dokumentierten jedoch weiterhin ihre Anwesenheit in den Zellen der meisten Wirbeltierorganismen. Das primäre Zilien galt lange Zeit – mit wenigen Ausnahmen – als weitgehend nutzloses evolutionäres Überbleibsel, ein rudimentäres Organell . Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Zilien für viele Organe des Körpers wichtig sind. Diese primären Flimmerhärchen spielen eine wichtige Rolle bei der Chemosensation , Mechanosensation und Thermosensation . Zilien können daher "als sensorische zelluläre Antennen angesehen werden , die eine große Anzahl von zellulären Signalwegen koordinieren und manchmal die Signalübertragung an die Ziliarmotilität oder alternativ an die Zellteilung und -differenzierung koppeln".

Jüngste Fortschritte in der genetischen Forschung bei Säugetieren haben das Verständnis einer molekularen Grundlage für eine Reihe von dysfunktionalen Mechanismen sowohl in den beweglichen als auch in den primären Zilienstrukturen der Zelle ermöglicht . Eine Reihe von kritischen Entwicklungssignalwegen, die für die zelluläre Entwicklung essentiell sind, wurden entdeckt. Diese sind hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, in den unbeweglichen oder primären Zilien zu finden. Eine Reihe von gemeinsamen beobachtbaren Merkmalen von genetischen Störungen und Krankheiten von Säugetieren werden durch Ziliardysgenesie und -dysfunktion verursacht. Einmal identifiziert, beschreiben diese Merkmale somit eine Reihe von Kennzeichen einer Ziliopathie.

Zilien wurden vor kurzem mit einer Vielzahl von genetischen Erkrankungen des Menschen in Verbindung gebracht, "durch die Entdeckung, dass zahlreiche Proteine, die an Säugerkrankheiten beteiligt sind, in den Basalkörpern und den Zilien lokalisiert sind". In nur einem einzigen Bereich der menschlichen Krankheitsphysiologie wurde beispielsweise festgestellt, dass zystische Nierenerkrankungen , Zilien-bezogene Gene und Proteine ​​kausale Auswirkungen bei polyzystischer Nierenerkrankung , Nephronophthise , Senior-Løken-Syndrom Typ 5, orofaziodigitalem Syndrom Typ 1 und Bardet . haben –Biedl-Syndrom .

Verweise

Externe Links

• Die Ziliarproteom-Webseite bei Johns Hopkins