Zytokin -Cytokine
Zytokine sind eine breite und lockere Kategorie kleiner Proteine (~5–25 kDa ), die für die Zellsignalisierung wichtig sind . Zytokine sind Peptide und können die Lipiddoppelschicht von Zellen nicht passieren, um in das Zytoplasma einzudringen . Es wurde gezeigt , dass Zytokine als immunmodulierende Wirkstoffe an der autokrinen , parakrinen und endokrinen Signalübertragung beteiligt sind .
Zytokine umfassen Chemokine , Interferone , Interleukine , Lymphokine und Tumornekrosefaktoren , aber im Allgemeinen keine Hormone oder Wachstumsfaktoren (trotz einiger Überschneidungen in der Terminologie ). Zytokine werden von einer Vielzahl von Zellen produziert, darunter Immunzellen wie Makrophagen , B-Lymphozyten , T-Lymphozyten und Mastzellen sowie Endothelzellen , Fibroblasten und verschiedene Stromazellen ; ein bestimmtes Cytokin kann von mehr als einem Zelltyp produziert werden. Sie wirken über Zelloberflächenrezeptoren und sind besonders wichtig für das Immunsystem ; Zytokine modulieren das Gleichgewicht zwischen humoralen und zellbasierten Immunantworten und regulieren die Reifung, das Wachstum und die Reaktionsfähigkeit bestimmter Zellpopulationen. Einige Zytokine verstärken oder hemmen die Wirkung anderer Zytokine auf komplexe Weise. Sie unterscheiden sich von Hormonen , die ebenfalls wichtige Zellsignalmoleküle sind. Hormone zirkulieren in höheren Konzentrationen und werden in der Regel von bestimmten Arten von Zellen hergestellt. Zytokine sind wichtig für Gesundheit und Krankheit, insbesondere bei Immunantworten des Wirts auf Infektionen , Entzündungen , Traumata , Sepsis , Krebs und Fortpflanzung.
Das Wort stammt aus der altgriechischen Sprache : Cyto , von griechisch κύτος, kytos , 'Höhle, Zelle' + kines , von griechisch κίνησις, kinēsis , 'Bewegung'.
Entdeckung
Interferon-alpha, ein Interferon Typ I , wurde 1957 als ein Protein identifiziert, das die virale Replikation stört. Die Aktivität von Interferon-gamma (dem einzigen Mitglied der Interferon-Typ-II- Klasse) wurde 1965 beschrieben; dies war der erste identifizierte Lymphozyten -abgeleitete Mediator. Der Hemmfaktor der Makrophagenmigration (MIF) wurde 1966 gleichzeitig von John David und Barry Bloom identifiziert.
1969 schlug Dudley Dumonde den Begriff "Lymphokin" vor, um von Lymphozyten abgesonderte Proteine zu beschreiben, und später wurden Proteine, die von Makrophagen und Monozyten in Kultur stammen, "Monokine" genannt. 1974 veröffentlichte der Pathologe Stanley Cohen, MD (nicht zu verwechseln mit dem Nobelpreisträger ) einen Artikel, der die Produktion von MIF in virusinfizierten Allantoismembranen und Nierenzellen beschreibt und zeigt, dass seine Produktion nicht auf Immunzellen beschränkt ist. Dies führte zu seinem Vorschlag des Begriffs Zytokin. Ogawa beschrieb die früh wirkenden Wachstumsfaktoren, intermediär wirkenden Wachstumsfaktoren und spät wirkenden Wachstumsfaktoren.
Unterschied zu Hormonen
Klassische Hormone zirkulieren in wässriger Lösung in nanomolaren (10 -9 M) Konzentrationen , die üblicherweise um weniger als eine Größenordnung variieren . Im Gegensatz dazu zirkulieren einige Zytokine (wie IL-6 ) in pikomolaren (10 –12 M) Konzentrationen, die während eines Traumas oder einer Infektion bis zu 1.000-mal ansteigen können . Die weite Verbreitung zellulärer Quellen für Zytokine kann ein Merkmal sein, das sie von Hormonen unterscheidet. Praktisch alle kernhaltigen Zellen, aber insbesondere Endo-/Epithelzellen und residente Makrophagen (viele in der Nähe der Grenzfläche mit der äußeren Umgebung) sind potente Produzenten von IL-1 , IL-6 und TNF-α . Im Gegensatz dazu werden klassische Hormone wie Insulin von diskreten Drüsen wie der Bauchspeicheldrüse ausgeschüttet . Die derzeitige Terminologie bezieht sich auf Zytokine als immunmodulierende Wirkstoffe .
Ein Faktor, der zur Schwierigkeit beiträgt, Zytokine von Hormonen zu unterscheiden, ist, dass einige immunmodulierende Wirkungen von Zytokinen eher systemisch sind ( dh den gesamten Organismus beeinflussen) als lokal. Zum Beispiel können Zytokine, um die Hormonterminologie genau zu verwenden, autokriner oder parakriner Natur sein, und Chemotaxis , Chemokinese und endokrine als Pyrogene . Zytokine sind im Wesentlichen nicht auf ihren immunmodulatorischen Status als Moleküle beschränkt.
Nomenklatur
Cytokine wurden basierend auf ihrer vermuteten Funktion, Sekretionszelle oder Wirkungsziel als Lymphokine , Interleukine und Chemokine klassifiziert. Da Zytokine durch erhebliche Redundanz und Pleiotropismus gekennzeichnet sind , sind solche Unterscheidungen, die Ausnahmen zulassen, obsolet.
- Der Begriff Interleukin wurde ursprünglich von Forschern für jene Zytokine verwendet, deren mutmaßliche Angriffspunkte hauptsächlich weiße Blutkörperchen (Leukozyten) sind. Es wird heute hauptsächlich zur Bezeichnung neuer Zytokinmoleküle verwendet und hat wenig mit ihrer vermuteten Funktion zu tun. Die überwiegende Mehrheit davon wird von T-Helferzellen produziert .
- Lymphokine : werden von Lymphozyten produziert
- Monokine : werden ausschließlich von Monozyten produziert
- Interferone : an antiviralen Reaktionen beteiligt
- Koloniestimulierende Faktoren : unterstützen das Zellwachstum in halbfesten Medien
- Chemokine : vermitteln Chemoattraktion ( Chemotaxis ) zwischen Zellen.
Einstufung
Strukturell
Die strukturelle Homogenität konnte teilweise zwischen Zytokinen unterscheiden, die kein erhebliches Maß an Redundanz aufweisen, sodass sie in vier Typen eingeteilt werden können:
- Die Vier- α-Helix- Bündelfamilie ( InterPro : IPR009079 ): Mitgliedszytokine haben dreidimensionale Strukturen mit einem Bündel von vier α-Helices . Diese Familie wiederum ist in drei Unterfamilien unterteilt:
- die IL-2- Unterfamilie. Dies ist die größte Familie. Es enthält mehrere nicht-immunologische Zytokine, darunter Erythropoietin (EPO) und Thrombopoietin (TPO). Sie können nach Topologie in langkettige und kurzkettige Zytokine eingeteilt werden. Einige Mitglieder teilen die gemeinsame Gammakette als Teil ihres Rezeptors.
- die Unterfamilie der Interferone (IFN) .
- die IL-10- Unterfamilie.
- Die IL-1- Familie, die hauptsächlich IL-1 und IL-18 umfasst .
- Die Cysteinknoten- Cytokine ( IPR029034 ) umfassen Mitglieder der transformierenden Wachstumsfaktor-beta-Superfamilie , einschließlich TGF-β1 , TGF-β2 und TGF-β3 .
- Die IL-17- Familie, die noch vollständig charakterisiert werden muss, obwohl Mitglieds-Zytokine eine spezifische Wirkung bei der Förderung der Proliferation von T-Zellen haben, die zytotoxische Wirkungen verursachen.
Funktionell
Eine Klassifizierung, die sich in der klinischen und experimentellen Praxis außerhalb der Strukturbiologie als nützlicher erweist, unterteilt immunologische Zytokine in solche, die zelluläre Immunantworten verstärken, Typ 1 (TNFα, IFN-γ usw.), und solche, die Antikörperantworten verstärken , Typ 2 (TGF -β, IL-4 , IL-10, IL-13 usw.). Ein Schwerpunkt des Interesses war, dass Zytokine in einer dieser beiden Untergruppen dazu neigen, die Wirkungen derjenigen in der anderen zu hemmen. Die Dysregulation dieser Tendenz wird intensiv auf ihre mögliche Rolle bei der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen untersucht . Mehrere entzündliche Zytokine werden durch oxidativen Stress induziert . Die Tatsache, dass Zytokine selbst die Freisetzung anderer Zytokine auslösen und auch zu erhöhtem oxidativem Stress führen, macht sie wichtig bei chronischen Entzündungen , aber auch bei anderen Immunantworten wie Fieber und Akute-Phase-Proteinen der Leber (IL-1,6,12, IFN-a). Zytokine spielen auch eine Rolle bei entzündungshemmenden Signalwegen und sind eine mögliche therapeutische Behandlung für pathologische Schmerzen aufgrund von Entzündungen oder Verletzungen peripherer Nerven. Es gibt sowohl entzündungsfördernde als auch entzündungshemmende Zytokine, die diesen Signalweg regulieren.
Rezeptoren
In den letzten Jahren haben die Zytokinrezeptoren die Aufmerksamkeit von mehr Forschern als die Zytokine selbst gefordert, teils wegen ihrer bemerkenswerten Eigenschaften und teils weil ein Mangel an Zytokinrezeptoren nun direkt mit bestimmten schwächenden Immunschwächezuständen in Verbindung gebracht wurde. In dieser Hinsicht und auch weil die Redundanz und der Pleomorphismus von Cytokinen tatsächlich eine Folge ihrer homologen Rezeptoren sind, denken viele Autoritäten, dass eine Klassifizierung von Cytokinrezeptoren klinisch und experimentell nützlicher wäre.
Daher wurde versucht, Zytokinrezeptoren anhand ihrer dreidimensionalen Struktur zu klassifizieren. Eine solche Klassifizierung, obwohl scheinbar umständlich, bietet mehrere einzigartige Perspektiven für attraktive pharmakotherapeutische Ziele.
- Immunglobuline (Ig)-Superfamilie , die überall in mehreren Zellen und Geweben des Wirbeltierkörpers vorhanden sind und strukturelle Homologie mit Immunglobulinen ( Antikörpern ), Zelladhäsionsmolekülen und sogar einigen Zytokinen teilen. Beispiele: IL-1-Rezeptortypen.
- Familie der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (Typ 1), deren Mitglieder bestimmte konservierte Motive in ihrer extrazellulären Aminosäuredomäne aufweisen . Der IL-2-Rezeptor gehört zu dieser Kette, deren Mangel an der γ-Kette (gemeinsam mit mehreren anderen Zytokinen) direkt für die x-chromosomale Form des schweren kombinierten Immundefekts ( X-SCID ) verantwortlich ist.
- Interferon (Typ 2)-Familie, deren Mitglieder Rezeptoren für IFN β und γ sind.
- Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF) (Typ 3), deren Mitglieder eine Cystein -reiche gemeinsame extrazelluläre Bindungsdomäne teilen, und neben den Liganden, nach denen die Familie benannt ist, mehrere andere Nicht-Cytokin- Liganden wie CD40 , CD27 und CD30 umfasst.
- Familie der sieben Transmembranhelixe , der allgegenwärtige Rezeptortyp des Tierreichs. Alle G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (für Hormone und Neurotransmitter) gehören zu dieser Familie. Zu dieser Familie gehören auch Chemokinrezeptoren, von denen zwei als Bindungsproteine für HIV fungieren ( CD4 und CCR5 ).
- Interleukin-17-Rezeptor (IL-17R)-Familie, die wenig Homologie mit irgendeiner anderen Cytokin-Rezeptor-Familie zeigt. Strukturelle Motive, die zwischen Mitgliedern dieser Familie konserviert sind, umfassen: eine extrazelluläre Fibronektin-III-ähnliche Domäne, eine Transmembrandomäne und eine zytoplasmatische SERIF-Domäne. Die bekannten Mitglieder dieser Familie sind wie folgt: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL17RD und IL-17RE.
Zelluläre Effekte
Jedes Zytokin hat einen passenden Zelloberflächenrezeptor . Nachfolgende Kaskaden der intrazellulären Signalübertragung verändern dann die Zellfunktionen. Dies kann die Hoch- und/oder Herunterregulierung mehrerer Gene und ihrer Transkriptionsfaktoren umfassen, was zur Produktion anderer Zytokine, einer Erhöhung der Anzahl von Oberflächenrezeptoren für andere Moleküle oder der Unterdrückung ihrer eigenen Wirkung durch Rückkopplungshemmung führt . Die Wirkung eines bestimmten Zytokins auf eine gegebene Zelle hängt von dem Zytokin, seiner extrazellulären Häufigkeit, dem Vorhandensein und der Häufigkeit des komplementären Rezeptors auf der Zelloberfläche und nachgeschalteten Signalen ab, die durch die Rezeptorbindung aktiviert werden; Diese letzten beiden Faktoren können je nach Zelltyp variieren. Cytokine sind durch beträchtliche Redundanz gekennzeichnet, da viele Cytokine ähnliche Funktionen zu teilen scheinen. Es scheint ein Paradoxon zu sein, dass an Antikörper bindende Zytokine eine stärkere Immunwirkung haben als das Zytokin allein. Dies kann zu niedrigeren therapeutischen Dosen führen.
Es wurde gezeigt, dass entzündliche Zytokine eine IL-10-abhängige Hemmung der T-Zell-Expansion und -Funktion verursachen, indem sie die PD-1- Spiegel auf Monozyten hochregulieren , was nach Bindung von PD-1 durch PD zur IL-10-Produktion durch Monozyten führt -L. Nebenwirkungen von Zytokinen sind durch lokale Entzündungen und/oder Ulzerationen an den Injektionsstellen gekennzeichnet. Gelegentlich werden solche Reaktionen mit ausgedehnteren papulösen Eruptionen beobachtet .
Rollen in Gesundheit und Krankheit
Zytokine sind an mehreren Entwicklungsprozessen während der Embryonalentwicklung beteiligt . Zytokine werden von der Blastozyste freigesetzt und werden auch im Endometrium exprimiert und spielen eine entscheidende Rolle in den Stadien des Zona-Hatching und der Implantation . Zytokine sind entscheidend für die Abwehr von Infektionen und bei anderen Immunreaktionen. Sie können jedoch bei Entzündungen , Traumata, Sepsis und hämorrhagischen Schlaganfällen fehlreguliert und pathologisch werden . Eine fehlregulierte Zytokinsekretion in der älteren Bevölkerung kann zu Entzündungen führen und diese Personen anfälliger für altersbedingte Krankheiten wie neurodegenerative Erkrankungen und Typ-2-Diabetes machen.
Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen von Zytokinen wurden mit vielen Krankheitszuständen und Zuständen in Verbindung gebracht, die von Schizophrenie , schwerer Depression und Alzheimer-Krankheit bis hin zu Krebs reichen . Regulatorische T-Zellen ( Tregs ) und verwandte Zytokine sind effektiv in den Prozess des Tumor-Immunausbruchs eingebunden und hemmen funktionell die Immunantwort gegen den Tumor. Forkhead Box Protein 3 ( Foxp3 ) als Transkriptionsfaktor ist ein essentieller molekularer Marker von Treg- Zellen. Der Foxp3- Polymorphismus (rs3761548) könnte an der Krebsprogression wie Magenkrebs beteiligt sein, indem er die Tregs- Funktion und die Sekretion von immunmodulatorischen Zytokinen wie IL-10 , IL-35 und TGF-β beeinflusst . Die normale Gewebeintegrität wird durch Feedback-Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Zelltypen bewahrt, die durch Adhäsionsmoleküle und sezernierte Zytokine vermittelt werden; Eine Störung der normalen Feedback-Mechanismen bei Krebs bedroht die Gewebeintegrität.
Eine Übersekretion von Zytokinen kann ein gefährliches Zytokin-Sturm-Syndrom auslösen . Zytokinstürme könnten die Ursache für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während einer klinischen Studie mit TGN1412 gewesen sein . Zytokinstürme stehen auch im Verdacht, die Haupttodesursache bei der Pandemie der „Spanischen Grippe“ von 1918 zu sein . Todesfälle wurden aufgrund ihrer Fähigkeit, stärkere Immunantworten mit dramatischen Anstiegen der Zytokinspiegel hervorzurufen, stärker auf Menschen mit gesundem Immunsystem gewichtet. Ein weiteres Beispiel für einen Zytokinsturm ist die akute Pankreatitis . Zytokine sind integral und an allen Winkeln der Kaskade beteiligt, was zu dem systemischen Entzündungsreaktionssyndrom und Multiorganversagen führt , das mit dieser intraabdominellen Katastrophe verbunden ist. In der COVID-19-Pandemie wurden einige Todesfälle durch COVID-19 auf Zytokin-Freisetzungsstürme zurückgeführt. Aktuelle Daten deuten darauf hin, dass Zytokinstürme die Ursache für umfangreiche Lungengewebeschäden und dysfunktionale Gerinnung bei COVID-19- Infektionen sein könnten.
Medizinische Verwendung als Arzneimittel
Einige Zytokine wurden unter Verwendung rekombinanter DNA- Technologie zu Proteintherapeutika entwickelt . Rekombinante Zytokine, die ab 2014 als Arzneimittel verwendet werden, umfassen:
- Knochenmorphogenetisches Protein (BMP), das zur Behandlung von knochenbedingten Erkrankungen verwendet wird
- Erythropoietin (EPO), zur Behandlung von Anämie
- Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zur Behandlung von Neutropenie bei Krebspatienten
- Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), der zur Behandlung von Neutropenie und Pilzinfektionen bei Krebspatienten angewendet wird
- Interferon alfa zur Behandlung von Hepatitis C und Multipler Sklerose
- Interferon beta , zur Behandlung von Multipler Sklerose
- Interleukin 2 (IL-2), zur Behandlung von Krebs.
- Interleukin 11 (IL-11), zur Behandlung von Thrombozytopenie bei Krebspatienten.
- Gamma-Interferon wird zur Behandlung von chronischer granulomatöser Erkrankung und Osteopetrose eingesetzt
Siehe auch
Anmerkungen
- ^ Saito erklärt: „Viele Beweise deuten darauf hin, dass Zytokine und Chemokine eine sehr wichtige Rolle bei der Fortpflanzung spielen, dh bei der Embryoimplantation, der Entwicklung des Endometriums und dem Wachstum und der Differenzierung von Trophoblasten durch Modulation des Immunsystems und des endokrinen Systems.“ (15)
- ^ Chen erklärt die regulatorische Aktivität von LIF in menschlichen und murinen Embryonen: „Zusammenfassend exprimieren menschliche Präimplantationsembryos LIF und LIF-R-mRNA aus den Embryonen selbst und übt seine Funktion auf parakrine oder autokrine Weise aus."(719)