GABRA3 - GABRA3
Die Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor-Untereinheit alpha-3 ist ein Protein , das beim Menschen vom GABRA3- Gen kodiert wird .
Funktion
GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im Gehirn von Säugetieren, wo es an GABA A -Rezeptoren wirkt , die ligandengesteuerte Chloridkanäle sind . Die Chloridleitfähigkeit dieser Kanäle kann durch Mittel wie Benzodiazepine , die an den GABA A -Rezeptor binden, moduliert werden . Mindestens 16 verschiedene Untereinheiten von GABA-A-Rezeptoren wurden identifiziert. GABA-Rezeptoren bestehen aus 5 Untereinheiten mit extrazellulären Ligandenbindungsdomänen und Ionenkanaldomänen, die in die Membran integriert sind. Die Bindung von Liganden an diese Rezeptoren aktiviert den Kanal.
Untereinheitsselektive Liganden
Neuere Forschungen haben mehrere Liganden hervorgebracht, die für GABA A -Rezeptoren selektiv sind, die die & agr ; 3 -Untereinheit enthalten. Subtyp-selektive Agonisten für α 3 erzeugen anxiolytische Wirkungen ohne Sedativa , Amnesie oder Ataxie . selektive a 3 -Agonisten zeigen auch einen Mangel an Abhängigkeit und könnten sie den derzeit auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln überlegen machen.
Agonisten
- Adipiplon
- PWZ-029 (partieller Agonist bei α 3 , partieller inverser Agonist bei α 5 )
- TP003 (Selektiver Vollagonist bei α 3 )
Inverse Agonisten
- α3IA
RNA-Bearbeitung
| Editierelement von GABA-3 Exon 9 | |
|---|---|
 Konservierte Sekundärstruktur und Sequenzerhaltung von GABA3
| |
| Bezeichner | |
| Symbol | GABA3 |
| Rfam | RF01803 |
| Andere Daten | |
| RNA- Typ | Cis-Reg. ; |
| Domain(s) | Eukaryoten ; |
| SO | SO:0005836 |
| PDB- Strukturen | PDBe |
Das GABRA3-Transkript durchläuft eine Prä-mRNA- Editierung durch die ADAR-Enzymfamilie . A-zu-I-Editierung ändert ein Isoleucin- Codon, um für einen Methionin- Rest zu kodieren . Es wird angenommen, dass diese Bearbeitung für die Gehirnentwicklung wichtig ist , da der Bearbeitungsgrad bei der Geburt gering ist und in einem erwachsenen Gehirn fast 100% beträgt.
Die Bearbeitung erfolgt in einem RNA- Stamm-Loop in Exon 9. Die strukturierten Loci wurden mithilfe eines speziellen bioinformatischen Screenings des menschlichen Genoms identifiziert . Die vorgeschlagene Funktion der Bearbeitung besteht darin, die Chloridpermeabilität des GABA-Rezeptors zu verändern .
Zum Zeitpunkt der Entdeckung war Kv1.1- mRNA die einzige bisher bekannte Säugetier- Kodierungsstelle, die sowohl die Editiersequenz als auch die editierende Komplementärsequenz enthielt.
Typ
A bis I RNA-Editierung wird durch eine Familie von Adenosin-Deaminasen katalysiert, die auf RNA (ADARs) wirken, die spezifisch Adenosine in doppelsträngigen Regionen von prä-mRNAs erkennen und sie zu Inosin desaminieren . Inosine werden von der Translationsmaschinerie der Zellen als Guanosin erkannt . Es gibt drei Mitglieder der ADAR-Familie ADARs 1–3, wobei ADAR1 und ADAR2 die einzigen enzymatisch aktiven Mitglieder sind. ADAR3 wird eine regulatorische Rolle im Gehirn zugeschrieben. ADAR1 und ADAR 2 werden häufig in Geweben exprimiert, während ADAR3 auf das Gehirn beschränkt ist. Die doppelsträngigen Regionen der RNA werden durch Basenpaarung zwischen Resten in der nahen Region der Editierstelle gebildet, wobei Reste normalerweise in einem benachbarten Intron liegen, aber eine exonische Sequenz sein können. Die Region, die Basenpaare mit der Editierregion bildet, wird als Editing Complementary Sequence (ECS) bezeichnet.
Standort
Früher wurde angenommen, dass die Editierstelle ein einzelner Nukleotid-Polymorphismus ist. Die Editierstelle befindet sich bei Aminosäure 5 der Transmembrandomäne 3 von Exon 9. Die vorhergesagte doppelsträngige RNA-Struktur wird durch drei Ausbuchtungen und eine Fehlpaarung an der Editierstelle unterbrochen. Die doppelsträngige Region ist 22 Basenpaare lang. Wie beim Editieren des KCNA1-Genprodukts werden sowohl die Editierregion als auch die Editierkomplementärsequenz in exonischen Regionen gefunden. In der prä=mRNA von GABRA3 befinden sich beide innerhalb von Exon 9. Die anderen Untereinheiten des Rezeptors werden vermutlich nicht editiert, da ihre vorhergesagte Sekundärstruktur weniger wahrscheinlich editiert wird. Außerdem haben die Alpha-Untereinheiten 1 und 6 ein Uridin anstelle eines Adenosins an der Stelle, die der Editierstelle in der Alpha-Untereinheit 3 entspricht. Punktmutationsexperimente haben festgestellt, dass ein Cytidin mit 15 Nukleotiden von der Editierstelle die Base gegenüber der bearbeiteten Base ist. Unter Verwendung eines GABRA3-Mini-Gens, das für Exon 9 kodiert, das in HEK293-Zellen mit entweder ADAR1 oder -2 oder keinem kotransfiziert wurde, wurde festgestellt, dass beide aktiven ADARs die Stelle in Exon 9 effizient bearbeiten können.
Verordnung
Die mRNA-Expression der Alpha-3-Untereinheit wird entwicklungsbedingt reguliert. Es ist die dominante Untereinheit im Vorderhirngewebe bei der Geburt, die allmählich an Bedeutung verliert, wenn die Alpha-Untereinheit 1 übernimmt. Auch Experimente mit Mäusen haben gezeigt, dass die Editierung der prä-mRNA-Alpha-3-Untereinheit von 50% bei der Geburt auf fast 100% beim Erwachsenen ansteigt. Die Bearbeitungsstufen sind im Hippocampus niedriger
Erhaltung
An der Stelle, die der I/M-Stelle von GABRA3 in Frosch- und Kugelfischen entspricht, befindet sich ein genomisch kodiertes Methionin. Bei allen anderen Arten befindet sich an der Position ein Isoleucin.
Folgen
Struktur
Das Editieren führt zu einer Codon-Änderung von (AUA) I zu (AUG) M an der Editierstelle. Dies führt zur Translation eines Methionins anstelle eines Isoleucins an der I/M-Stelle. Die Aminosäureänderung erfolgt in der Transmembrandomäne 3. Die 4 Transmembrandomänen jeder der 5 Untereinheiten, aus denen der Rezeptor besteht, interagieren, um den Rezeptorkanal zu bilden. Es ist wahrscheinlich, dass die Veränderung der Aminosäuren die Struktur stört, was das Gating und die Inaktivierung des Kanals bewirkt. Dies liegt daran, dass Methionin eine größere Seitenkette hat.
Funktion
Während die Auswirkung des Editierens auf die Proteinfunktion unbekannt ist, entspricht die entwicklungsbedingte Zunahme des Editierens Veränderungen in der Funktion des GABA A -Rezeptors. Die GABA-Bindung führt zur Aktivierung des Chloridkanals, was zu einem schnellen Anstieg der Konzentration des Ions führt. Der Rezeptor ist zunächst ein exzitatorischer Rezeptor, der in unreifen Neuronen die Depolarisation (Efflux von Cl – -Ionen) vermittelt, bevor er zu einem inhibitorischen Rezeptor wechselt, der später die Hyperpolarisation (Influx von Cl – -Ionen) vermittelt . GABA A wandelt sich von einem exzitatorischen Rezeptor durch die Hochregulierung des KCC2- Cotransporters in einen inhibitorischen Rezeptor um . Dies verringert die Konzentration von Cl – -Ionen in den Zellen. Daher sind die GAGA A- Untereinheiten an der Bestimmung der Natur des Rezeptors als Reaktion auf den GABA-Liganden beteiligt. Diese Veränderungen legen nahe, dass die Bearbeitung der Untereinheit im sich entwickelnden Gehirn wichtig ist, indem die Cl – -Permeabilität des Kanals während der Entwicklung reguliert wird . Der unbearbeitete Rezeptor wird schneller aktiviert und langsamer deaktiviert als der bearbeitete Rezeptor.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- GABRA3+protein,+human in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- [1]
- Seite zum Bearbeiten des Elements von GABA-3 Exon 9 bei Rfam
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .