Hardy-Weinberg-Prinzip - Hardy–Weinberg principle

Hardy-Weinberg-Proportionen für zwei Allele : Die horizontale Achse zeigt die beiden Allelfrequenzen p und q und die vertikale Achse zeigt die erwarteten Genotypfrequenzen . Jede Zeile zeigt einen der drei möglichen Genotypen.

In der Populationsgenetik besagt das Hardy-Weinberg-Prinzip , auch bekannt als Hardy-Weinberg-Gleichgewicht, Modell, Theorem oder Gesetz , dass die Allel- und Genotypfrequenzen in einer Population ohne andere evolutionäre Einflüsse von Generation zu Generation konstant bleiben. Zu diesen Einflüssen gehören genetische Drift , Partnerwahl , assortative Paarung , natürliche Selektion , sexuelle Selektion , Mutation , Genfluss , meiotischer Antrieb , genetisches Trampen , Populationsengpass , Gründereffekt und Inzucht .

Im einfachsten Fall eines einzelnen Locus mit zwei Allelen mit der Bezeichnung A und a mit den Häufigkeiten f (A) = p bzw. f (a) = q sind die erwarteten Genotyphäufigkeiten bei zufälliger Paarung f (AA) = p ² für die AA- Homozygoten , f (aa) = q ² für die aa-Homozygoten und f (Aa) = 2 pq für die Heterozygoten . Ohne Selektion, Mutation, genetische Drift oder andere Kräfte sind die Allelfrequenzen p und q zwischen den Generationen konstant, sodass ein Gleichgewicht erreicht wird.

Das Prinzip ist nach GH Hardy und Wilhelm Weinberg benannt , die es erstmals mathematisch demonstrierten. Hardys Aufsatz konzentrierte sich auf die Entlarvung der Ansicht, dass ein dominantes Allel automatisch dazu neigt, an Häufigkeit zuzunehmen (eine Ansicht, die möglicherweise auf einer falsch interpretierten Frage in einer Vorlesung basiert). Heutzutage werden Tests auf Hardy-Weinberg-Genotyp-Häufigkeiten hauptsächlich verwendet, um die Populationsstratifizierung und andere Formen der nicht zufälligen Paarung zu testen .

Ableitung

Betrachten Sie eine Population von einhäusigen Diploiden , bei denen jeder Organismus mit gleicher Häufigkeit männliche und weibliche Gameten produziert und an jedem Genort zwei Allele aufweist. Organismen reproduzieren sich durch zufällige Vereinigung von Gameten (das "Genpool"-Populationsmodell). Ein Locus in dieser Population hat zwei Allele, A und a, die mit den Anfangshäufigkeiten f ₀ (A) = p bzw. f ₀ (a) = q auftreten . Die Allelfrequenzen bei jeder Generation werden erhalten, indem die Allele von jedem Genotyp derselben Generation entsprechend dem erwarteten Beitrag der homozygoten und heterozygoten Genotypen, die 1 bzw. 1/2 sind, zusammengefasst werden:

${\displaystyle f_{t}({\text{A}})=f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{ Aa}})}$

( 1 )

${\displaystyle f_{t}({\text{a}})=f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{ Aa}})}$

( 2 )

Länge von p , q entspricht Allelfrequenzen (hier p = 0,6, q = 0,4 ). Dann repräsentiert die Fläche des Rechtecks ​​Genotyphäufigkeiten (also AA : Aa : aa = 0,36 : 0,48 : 0,16 ).

Die verschiedenen Arten, Genotypen für die nächste Generation zu bilden, können in einem Punnett-Quadrat gezeigt werden , wobei der Anteil jedes Genotyps gleich dem Produkt der Reihen- und Spaltenallelfrequenzen der aktuellen Generation ist.

Die Summe der Einträge ist p ² + 2 pq + q ² = 1 , da sich die Genotyphäufigkeiten zu eins summieren müssen.

Beachten Sie erneut, dass für p + q = 1 die Binomialentwicklung von ( p + q ) ² = p ² + 2 pq + q ² = 1 die gleichen Beziehungen ergibt.

Summiert man die Elemente des Punnett-Quadrats oder der binomialen Expansion, erhält man nach einer einzigen Generation die erwarteten Genotypanteile unter den Nachkommen:

${\displaystyle f_{1}({\text{AA}})=p^{2}=f_{0}({\text{A}})^{2}}$

( 3 )

${\displaystyle f_{1}({\text{Aa}})=pq+qp=2pq=2f_{0}({\text{A}})f_{0}({\text{a}})}$

( 4 )

${\displaystyle f_{1}({\text{aa}})=q^{2}=f_{0}({\text{a}})^{2}}$

( 5 )

Diese Frequenzen definieren das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. Es sollte erwähnt werden, dass die Genotyphäufigkeiten nach der ersten Generation nicht gleich den Genotyphäufigkeiten aus der ersten Generation sein müssen, zB f ₁ (AA) f ₀ (AA) . Die Genotyphäufigkeiten für alle zukünftigen Zeiten werden jedoch den Hardy-Weinberg-Häufigkeiten entsprechen, zB f _t (AA) = f ₁ (AA) für t > 1 . Dies folgt, da die Genotypfrequenzen der nächsten Generation nur von den Allelfrequenzen der aktuellen Generation abhängen, die, wie durch die Gleichungen ( 1 ) und ( 2 ) berechnet , von der ersten Generation erhalten bleiben:

${\displaystyle {\begin{aligned}f_{1}({\text{A}})&=f_{1}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2}}f_{ 1}({\text{Aa}})=p^{2}+pq=p(p+q)=p=f_{0}({\text{A}})\\f_{1}({ \text{a}})&=f_{1}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{1}({\text{Aa}})=q^{ 2}+pq=q(p+q)=q=f_{0}({\text{a}})\end{ausgerichtet}}}$

Für den allgemeineren Fall von zweihäusigen Diploiden [Organismen sind entweder männlich oder weiblich], die sich durch zufällige Paarung von Individuen vermehren, ist es notwendig, die Genotyphäufigkeiten aus den neun möglichen Paarungen zwischen jedem elterlichen Genotyp ( AA , Aa und aa ) zu berechnen eines der beiden Geschlechter, gewichtet nach den erwarteten Beiträgen zum Genotyp jeder dieser Paarungen. Äquivalent betrachtet man die sechs einzigartigen diploid-diploiden Kombinationen:

${\displaystyle \left[({\text{AA}},{\text{AA}}),({\text{AA}},{\text{Aa}}),({\text{AA}} ,{\text{aa}}),({\text{Aa}},{\text{Aa}}),({\text{Aa}},{\text{aa}}),({\text {aa}},{\text{aa}})\right]}$

und konstruiert für jedes ein Punnett-Quadrat, um seinen Beitrag zu den Genotypen der nächsten Generation zu berechnen. Diese Beiträge werden nach der Wahrscheinlichkeit jeder diploid-diploiden Kombination gewichtet, die einer Multinomialverteilung mit k = 3 folgt . Zum Beispiel beträgt die Wahrscheinlichkeit der Paarungskombination (AA,aa) 2 f _t (AA) f _t (aa) und kann nur den Aa- Genotyp ergeben: [0,1,0] . Insgesamt berechnen sich die resultierenden Genotyphäufigkeiten wie folgt:

${\displaystyle {\begin{ausgerichtet}&\left[f_{t+1}({\text{AA}}),f_{t+1}({\text{Aa}}),f_{t+1 }({\text{aa}})\right]=\\&\qquad =f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{AA}})\left[1 ,0,0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{2}},{\ tfrac {1}{2}},0\right]+2f_{t}({\text{AA}})f_{t}({\text{aa}})\left[0,1,0\right ]\\&\qquad \qquad +f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{Aa}})\left[{\tfrac {1}{4}},{ \tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{4}}\right]+2f_{t}({\text{Aa}})f_{t}({\text{aa}}) \left[0,{\tfrac {1}{2}},{\tfrac {1}{2}}\right]+f_{t}({\text{aa}})f_{t}({\ text{aa}})\left[0,0,1\right]\\&\qquad =\left[\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{ 2}}f_{t}({\text{Aa}})\right)^{2},2\left(f_{t}({\text{AA}})+{\tfrac {1}{2 }}f_{t}({\text{Aa}})\right)\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}( {\text{Aa}})\right),\left(f_{t}({\text{aa}})+{\tfrac {1}{2}}f_{t}({\text{Aa} })\right)^{2}\right]\\&\qquad =\left[f_{t}({\text{A}})^{2},2f_{t}({\text{A} })f_{t}({\text{a}}),f_{t}({\text{a}})^{2}\right]\end{ausgerichtet}}}$

Wie zuvor kann man zeigen, dass die Allelfrequenzen zum Zeitpunkt t +1 gleich denen zum Zeitpunkt t sind , also zeitlich konstant sind. Ebenso hängen die Genotypfrequenzen nur von den Allelfrequenzen ab, sind also nach dem Zeitpunkt t = 1 auch zeitlich konstant.

Wenn bei monözischen oder diözischen Organismen entweder die Allel- oder Genotypanteile bei beiden Geschlechtern anfänglich ungleich sind, kann gezeigt werden, dass nach einer Generation zufälliger Paarung konstante Anteile erhalten werden. Wenn zweihäusige Organismen heterogametisch sind und der Genlocus auf dem X-Chromosom liegt , kann gezeigt werden, dass bei anfänglich ungleichen Allelfrequenzen bei den beiden Geschlechtern [ zB XX Weibchen und XY Männchen wie beim Menschen], f ′( a) im heterogametischen Geschlecht jagt f (a) im homogametischen Geschlecht der vorherigen Generation, bis ein Gleichgewicht im gewichteten Durchschnitt der beiden Anfangshäufigkeiten erreicht ist.

Abweichungen vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht

Die sieben Annahmen, die dem Hardy-Weinberg-Gleichgewicht zugrunde liegen, lauten wie folgt:

• Organismen sind diploid
• es findet nur sexuelle Fortpflanzung statt
• Generationen überschneiden sich nicht
• Paarung ist zufällig
• Populationsgröße ist unendlich groß
• Allelfrequenzen sind bei den Geschlechtern gleich
• es gibt keine Migration, Genfluss, Beimischung, Mutation oder Selektion

Verstöße gegen die Hardy-Weinberg-Annahmen können zu Abweichungen von den Erwartungen führen. Wie sich dies auf die Population auswirkt, hängt von den Annahmen ab, die verletzt werden.

• Zufällige Paarung . Das HWP gibt an, dass die Population nach einer einzigen Generation zufälliger Paarung innerhalb der Population die angegebenen genotypischen Häufigkeiten (genannt Hardy-Weinberg-Proportionen) aufweisen wird. Wenn die zufällige Paarungsannahme verletzt wird, hat die Population kein Hardy-Weinberg-Verhältnis. Eine häufige Ursache für nicht-zufällige Paarungen ist Inzucht , die eine Zunahme der Homozygotie für alle Gene verursacht.

Wenn eine Population gegen eine der folgenden vier Annahmen verstößt, kann die Population weiterhin Hardy-Weinberg-Proportionen in jeder Generation aufweisen, aber die Allelfrequenzen ändern sich im Laufe der Zeit.

• Die Selektion bewirkt im Allgemeinen, dass sich die Allelfrequenzen ändern, oft ziemlich schnell. Während die Richtungsselektion schließlich zum Verlust aller Allele mit Ausnahme des bevorzugten führt (es sei denn, ein Allel ist dominant, in diesem Fall können rezessive Allele bei niedrigen Frequenzen überleben), führen einige Formen der Selektion, wie die ausgleichende Selektion , zu einem Gleichgewicht ohne Verlust von Allele.
• Mutationen haben einen sehr subtilen Einfluss auf die Allelfrequenzen. Die Mutationsraten liegen in der Größenordnung von 10 ^–4 bis 10 ^–8 , und die Änderung der Allelfrequenz wird höchstens in der gleichen Größenordnung liegen. Wiederkehrende Mutationen werden Allele in der Population erhalten, selbst wenn es eine starke Selektion gegen sie gibt.
• Migration verbindet zwei oder mehr Populationen genetisch miteinander. Im Allgemeinen werden die Allelfrequenzen in den Populationen homogener. Einige Migrationsmodelle beinhalten von Natur aus nicht zufällige Paarungen ( z. B. Wahlund-Effekt ). Für diese Modelle sind die Hardy-Weinberg-Proportionen normalerweise nicht gültig.
• Eine geringe Populationsgröße kann eine zufällige Änderung der Allelfrequenzen verursachen. Dies ist auf einen Sampling-Effekt zurückzuführen und wird als genetische Drift bezeichnet . Sampling-Effekte sind am wichtigsten, wenn das Allel in einer kleinen Anzahl von Kopien vorhanden ist.

In realen Genotypdaten können Abweichungen vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht ein Zeichen für Genotypisierungsfehler sein.

Sexuelle Verbindung

Wo der A - Gen Sex verbunden , das hetero Geschlecht ( zB Säugetier- Männchen; avian Frauen) haben nur eine Kopie des Gens (und werden als hemizygot), während das Geschlecht homogametische ( zB , menschliche Weibchen) zwei Kopien hat. Die Genotyphäufigkeiten im Gleichgewicht sind p und q für das heterogametische Geschlecht, aber p ² , 2 pq und q ² für das homogametische Geschlecht.

Beim Menschen beispielsweise ist Rot-Grün-Blindheit ein X-chromosomal-rezessives Merkmal. Bei westeuropäischen Männern betrifft das Merkmal etwa 1 von 12 ( q  = 0,083), während es etwa 1 von 200 Frauen betrifft (0,005, verglichen mit q ²  = 0,007), was sehr nahe an Hardy-Weinberg-Proportionen liegt.

Wenn eine Population mit Männchen und Weibchen mit unterschiedlicher Allelfrequenz in jeder Subpopulation (Männchen oder Weibchen) zusammengebracht wird, wird die Allelfrequenz der männlichen Population in der nächsten Generation der der weiblichen Population folgen, da jeder Sohn sein X-Chromosom von . erhält seine Mutter. Die Population konvergiert sehr schnell im Gleichgewicht.

Verallgemeinerungen

Die obige einfache Ableitung kann für mehr als zwei Allele und Polyploidie verallgemeinert werden .

Generalisierung für mehr als zwei Allele

Punnett-Quadrat für Drei-Allel-Fall (links) und Vier-Allel-Fall (rechts). Weiße Bereiche sind homozygot. Farbige Bereiche sind heterozygot.

Betrachten Sie eine zusätzliche Allelfrequenz r . Der Zwei-Allel-Fall ist die Binomialentwicklung von ( p  +  q ) ² , und somit ist der Drei-Allel-Fall die Trinomialentwicklung von ( p  +  q  +  r ) ² .

${\displaystyle (p+q+r)^{2}=p^{2}+q^{2}+r^{2}+2pq+2pr+2qr\,}$

Man betrachte allgemeiner die Allele A ₁ , ..., A _n gegeben durch die Allelfrequenzen p ₁ bis p _n ;

${\displaystyle (p_{1}+\cdots +p_{n})^{2}\,}$

Geben für alle Homozygoten :

${\displaystyle f(A_{i}A_{i})=p_{i}^{2}\,}$

und für alle Heterozygoten :

${\displaystyle f(A_{i}A_{j})=2p_{i}p_{j}\,}$

Generalisierung für Polyploidie

Das Hardy-Weinberg-Prinzip kann auch auf polyploide Systeme verallgemeinert werden, dh für Organismen, die mehr als zwei Kopien jedes Chromosoms haben. Betrachten Sie wieder nur zwei Allele. Der diploide Fall ist die Binomialentwicklung von:

${\displaystyle (p+q)^{2}\,}$

und daher ist der polyploide Fall die Polynomentwicklung von:

${\displaystyle (p+q)^{c}\,}$

wobei c die Ploidie ist , zum Beispiel bei tetraploid ( c = 4):

Tabelle 2: Erwartete Genotyphäufigkeiten für Tetraploidie

Genotyp	Frequenz
AAAA	${\displaystyle p^{4}}$
AAAa	${\displaystyle 4p^{3}q}$
AAaa	${\displaystyle 6p^{2}q^{2}}$
Aaaa	${\displaystyle 4pq^{3}}$
aaaa	${\displaystyle q^{4}}$

Ob der Organismus ein „echter“ Tetraploid oder ein Amphidiploid ist, wird bestimmen, wie lange es dauert, bis die Population das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht erreicht.

Vollständige Verallgemeinerung

Für verschiedene Allele in -ploiden sind die Genotyphäufigkeiten im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht durch einzelne Terme in der multinomialen Expansion von angegeben : ${\displaystyle n}$${\displaystyle c}$${\displaystyle (p_{1}+\cdots +p_{n})^{c}}$

${\displaystyle (p_{1}+\cdots+p_{n})^{c}=\sum _{k_{1},\ldots,k_{n}\\in\mathbb{N} :k_{1 }+\cdots +k_{n}=c}{c \choose k_{1},\ldots ,k_{n}}p_{1}^{k_{1}}\cdots p_{n}^{k_{ n}}}$

Signifikanztests auf Abweichung

Das Testen der Abweichung vom HWP wird im Allgemeinen mit dem Chi-Quadrat-Test nach Pearson durchgeführt , wobei die beobachteten Genotyphäufigkeiten aus den Daten und die erwarteten Genotyphäufigkeiten aus dem HWP verwendet werden. Bei Systemen mit einer großen Anzahl von Allelen kann dies zu Daten mit vielen leeren möglichen Genotypen und niedrigen Genotypzahlen führen, da oft nicht genügend Individuen in der Probe vorhanden sind, um alle Genotypklassen angemessen darzustellen. Wenn dies der Fall ist, gilt die asymptotische Annahme der Chi-Quadrat-Verteilung nicht mehr, und es kann erforderlich sein, eine Form des exakten Tests nach Fisher zu verwenden , für die ein Computer zur Lösung benötigt wird. In jüngerer Zeit wurde eine Reihe von MCMC- Methoden zum Testen auf Abweichungen von HWP vorgeschlagen (Guo & Thompson, 1992; Wigginton et al. 2005).

Beispieltest für Abweichung${\displaystyle \chi^{2}}$

Diese Daten stammen von EB Ford (1971) über die Scharlachrote Tigermotte , für die die Phänotypen einer Stichprobe der Population aufgezeichnet wurden. Die Genotyp-Phänotyp-Unterscheidung wird als vernachlässigbar gering angenommen. Die Nullhypothese ist, dass die Population im Hardy-Weinberg-Verhältnis liegt, und die Alternativhypothese ist, dass die Population nicht im Hardy-Weinberg-Verhältnis liegt.

Daraus lassen sich Allelfrequenzen berechnen:

${\displaystyle {\begin{aligned}p&={2\times \mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}}) \over 2\times ( \mathrm {obs} ({\text{AA}})+\mathrm {obs} ({\text{Aa}})+\mathrm {obs} ({\text{aa}}))}\\\\ &={2\mal 1469+138 \over 2\times (1469+138+5)}\\\\&={3076 \over 3224}\\\\&=0,954\end{ausgerichtet}}}$

und

${\displaystyle {\begin{aligned}q&=1-p\\&=1-0.954\\&=0.046\end{aligned}}}$

Die Hardy-Weinberg- Erwartung lautet also:

${\displaystyle {\begin{ausgerichtet}\mathrm {Exp} ({\text{AA}})&=p^{2}n=0,954^{2}\times 1612=1467.4\\\mathrm {Exp} ( {\text{Aa}})&=2pqn=2\times 0,954\times 0,046\times 1612=141,2\\\mathrm {Exp} ({\text{aa}})&=q^{2}n=0,046 ^{2}\times 1612=3.4\end{ausgerichtet}}}$

Der Chi-Quadrat-Test von Pearson besagt:

${\displaystyle {\begin{ausgerichtet}\chi ^{2}&=\sum {(OE)^{2} \over E}\\&={(1469-1467.4)^{2} \over 1467.4}+ {(138-141.2)^{2} \over 141.2}+{(5-3.4)^{2} \over 3.4}\\&=0.001+0.073+0.756\\&=0.83\end{ausgerichtet}}}$

Es gibt 1 Freiheitsgrad (Freiheitsgrade für den Test auf Hardy-Weinberg-Verhältnisse sind # Genotypen − # Allele). Das 5% -Signifikanzniveau für 1 Freiheitsgrad beträgt 3,84, und da der χ ² -Wert kleiner ist, wird die Nullhypothese, dass die Population in Hardy-Weinberg-Frequenzen liegt, nicht abgelehnt.

Exakter Test nach Fisher (Wahrscheinlichkeitstest)

Der exakte Test von Fisher kann auf die Hardy-Weinberg-Proportionen angewendet werden. Da der Test von den Allelfrequenzen p und q abhängig ist , kann das Problem als Testen auf die richtige Anzahl von Heterozygoten angesehen werden. Auf diese Weise wird die Hypothese von Hardy-Weinberg-Proportionen verworfen, wenn die Zahl der Heterozygoten zu groß oder zu klein ist. Die bedingten Wahrscheinlichkeiten für den Heterozygoten sind bei gegebenen Allelfrequenzen in Emigh (1980) angegeben als

${\displaystyle \operatorname {prob} [n_{12}|n_{1}]={\frac {\binom {n}{n_{11},n_{12},n_{22}}}{\binom { 2n}{n_{1},n_{2}}}}2^{n_{12}},}$

wobei n ₁₁ , n ₁₂ , n ₂₂ die beobachteten Zahlen der drei Genotypen AA, Aa bzw. aa sind und n ₁ die Zahl der A-Allele ist, wobei . ${\displaystyle n_{1}=2n_{11}+n_{12}}$

Ein Beispiel Anhand eines der Beispiele aus Emigh (1980) können wir den Fall betrachten, in dem n  = 100 und p  = 0,34 ist. Die möglichen beobachteten Heterozygoten und ihr genaues Signifikanzniveau sind in Tabelle 4 angegeben.

Anhand dieser Tabelle muss das Signifikanzniveau des Tests basierend auf der beobachteten Anzahl von Heterozygoten nachgeschlagen werden. Beobachtet man beispielsweise 20 Heterozygoten, beträgt das Signifikanzniveau für den Test 0,007. Wie für den exakten Test nach Fisher für kleine Stichproben typisch, ist die Abstufung der Signifikanzniveaus recht grob.

Allerdings muss für jedes Experiment eine solche Tabelle erstellt werden, da die Tabellen sowohl von n als auch von p abhängig sind .

Äquivalenzprüfungen

Die Äquivalenztests werden entwickelt, um eine ausreichend gute Übereinstimmung der beobachteten Genotyphäufigkeiten und des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts festzustellen. Lassen Sie bezeichnen unter der Annahme von Hardy Weinberg - Gleichgewicht der Familie der Genotyp - Distributionen. Der Abstand zwischen einer Genotypverteilung und dem Hardy-Weinberg-Gleichgewicht wird durch definiert , wobei ein gewisser Abstand ist. Das Äquivalenztestproblem ist gegeben durch und , wobei ein Toleranzparameter ist. Wenn die Hypothese abgelehnt werden kann, befindet sich die Population mit hoher Wahrscheinlichkeit in der Nähe des Hardy-Weinberg-Gleichgewichts. Die Äquivalenztests für den biallelischen Fall werden ua in Wellek (2004) entwickelt. Die Äquivalenztests für den Fall multipler Allele werden in Ostrovski (2020) vorgeschlagen. ${\displaystyle {\mathcal{M}}}$${\displaystyle p}$${\displaystyle d(p,{\mathcal{M}})=\min_{q\in{\mathcal{M}}}d(p,q)}$${\displaystyle d}$${\displaystyle H_{0}=\{d(p,{\mathcal{M}})\geq\varepsilon\}}$${\displaystyle H_{1}=\{d(p,{\mathcal{M}})<\varepsilon\}}$${\displaystyle \varepsilon >0}$${\displaystyle H_{0}}$

Inzuchtkoeffizient

Der Inzuchtkoeffizient F (siehe auch F- Statistik ) ist eins minus der beobachteten Häufigkeit von Heterozygoten über der vom Hardy-Weinberg-Gleichgewicht erwarteten.

${\displaystyle F={\frac {\operatorname {E} {(f({\text{Aa}}))}-\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f({\text{Aa}}))}}=1-{\frac {\operatorname {O} (f({\text{Aa}}))}{\operatorname {E} (f ({\text{Aa}}))}},}$

wobei der Erwartungswert aus dem Hardy-Weinberg-Gleichgewicht gegeben ist durch

${\displaystyle \operatorname {E} (f({\text{Aa}}))=2pq}$

Zum Beispiel für Fords Daten oben;

${\displaystyle F=1-{138 \over 141.2}=0.023.}$

Für zwei Allele entspricht der Chi-Quadrat-Anpassungstest für Hardy-Weinberg-Proportionen dem Test für Inzucht,  F  = 0.

Der Inzuchtkoeffizient ist instabil, wenn der Erwartungswert gegen Null geht, und daher für seltene und sehr häufige Allele nicht nützlich. Für: E  = 0, O > 0, F  = −∞ und E  = 0, O = 0, F  ist undefiniert.

Geschichte

Die Mendelsche Genetik wurde 1900 wiederentdeckt. Sie blieb jedoch einige Jahre lang etwas umstritten, da damals nicht bekannt war, wie sie kontinuierliche Merkmale verursachen konnte. Udny Yule (1902) argumentierte gegen den Mendelismus, weil er dachte, dass dominante Allele in der Bevölkerung zunehmen würden. Der Amerikaner William E. Castle (1903) zeigte, dass die Genotypfrequenzen ohne Selektion stabil bleiben würden. Karl Pearson (1903) fand eine Gleichgewichtslage mit Werten von p  =  q  = 0,5. Reginald Punnett , nicht in der Lage Yule Punkt zu begegnen, führte das Problem auf GH Hardy , einem britischen Mathematiker , mit dem er spielte Cricket . Hardy war ein reiner Mathematiker und verachtete die angewandte Mathematik etwas; seine Sicht auf die Verwendung der Mathematik durch Biologen findet sich in seiner Arbeit von 1908 wieder, in der er dies als "sehr einfach" bezeichnet:

An den Herausgeber von Science: Ich störe mich nur ungern in eine Diskussion über Angelegenheiten, über die ich keine Expertenkenntnisse habe, und ich hätte erwarten sollen, dass der sehr einfache Punkt, den ich ansprechen möchte, den Biologen bekannt gewesen wäre. Einige Bemerkungen von Herrn Udny Yule, auf die Herr RC Punnett mich aufmerksam gemacht hat, lassen jedoch vermuten, dass es sich dennoch lohnen könnte...

Angenommen, Aa ist ein Paar mendelscher Zeichen, wobei A dominant ist, und dass in jeder gegebenen Generation die Anzahl der reinen Dominanten (AA), Heterozygoten (Aa) und reinen Rezessiven (aa) p : 2 q : r beträgt . Nehmen wir endlich an, die Zahlen seien ziemlich groß, so dass die Paarung als zufällig angesehen werden könne, die Geschlechter seien gleichmäßig auf die drei Varietäten verteilt und alle seien gleich fruchtbar. Ein wenig Mathematik vom Typ Multiplikationstabelle reicht aus, um zu zeigen, dass die Zahlen in der nächsten Generation so sein werden wie ( p  +  q ) ² :2( p  +  q )( q  +  r ):( q  +  r ) ² , oder als p ₁ : 2 q ₁ : r ₁ , sagen wir.

Die interessante Frage ist: Unter welchen Umständen wird diese Verteilung dieselbe sein wie in der Generation davor? Es ist leicht zu sehen, dass die Bedingung dafür q ²  =  pr ist . Und da q ₁ ²  =  p ₁ r ₁ , was auch immer die Werte von p , q , und r sein kann, wird die Verteilung in jedem Fall nach der zweiten Generation unverändert fortsetzen

Das Prinzip war daher im englischsprachigen Raum bis 1943 als Hardysches Gesetz bekannt , als Curt Stern darauf hinwies, dass es erstmals 1908 vom deutschen Arzt Wilhelm Weinberg unabhängig formuliert worden sei . Auch William Castle leitete 1903 die Verhältnisse für den Spezialfall gleicher Allelfrequenzen ab und wird manchmal (aber selten) als Hardy-Weinberg-Castle-Gesetz bezeichnet.

Herleitung der Hardy-Gleichungen

Hardys Aussage beginnt mit einer Rekursionsbeziehung für die Frequenzen p , 2q und r . Diese Wiederholungsbeziehungen folgen aus grundlegenden Konzepten der Wahrscheinlichkeit, insbesondere Unabhängigkeit und bedingte Wahrscheinlichkeit . Betrachten Sie zum Beispiel die Wahrscheinlichkeit, dass ein Nachkommen aus der Generation homozygot dominant ist. Allele werden unabhängig von jedem Elternteil vererbt. Ein dominantes Allel kann mit Wahrscheinlichkeit 1 von einem homozygoten dominanten Elternteil oder mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,5 von einem heterozygoten Elternteil geerbt werden. Um diese Argumentation in einer Gleichung darzustellen , stellen wir die Vererbung eines dominanten Allels von einem Elternteil dar. Darüber hinaus lassen und repräsentieren potentielle elterliche Genotypen in der vorhergehenden Generation. ${\displaystyle \textstyle t}$${\displaystyle \textstyle A_{t}}$${\displaystyle \textstyle AA_{t-1}}$${\displaystyle \textstyle Aa_{t-1}}$

${\displaystyle {\begin{ausgerichtet}p_{t}&=P(A_{t},A_{t})=P(A_{t})^{2}\\&=\left(P(A_{ t}|AA_{t-1})P(AA_{t-1})+P(A_{t}|Aa_{t-1})P(Aa_{t-1})\right)^{2} \\&=\left((1)p_{t-1}+(0.5)2q_{t-1}\right)^{2}\\&=\left(p_{t-1}+q_{t -1}\right)^{2}\end{ausgerichtet}}}$

Die gleiche Argumentation, angewendet auf die anderen Genotypen, ergibt die beiden verbleibenden Rezidivbeziehungen. Gleichgewicht tritt ein, wenn jedes Verhältnis zwischen nachfolgenden Generationen konstant ist. Formaler ausgedrückt ist eine Population bei der Generation im Gleichgewicht, wenn ${\displaystyle \textstyle t}$

${\displaystyle \textstyle 0=p_{t}-p_{t-1}}$, , und${\displaystyle \textstyle 0=q_{t}-q_{t-1}}$${\displaystyle \textstyle 0=r_{t}-r_{t-1}}$

Durch Lösen dieser Gleichungen können notwendige und hinreichende Bedingungen für das Auftreten eines Gleichgewichts bestimmt werden. Betrachten Sie auch hier die Häufigkeit homozygoter dominanter Tiere. Gleichgewicht impliziert

${\displaystyle {\begin{aligned}0&=p_{t}-p_{t-1}\\&=p_{t-1}^{2}+2p_{t-1}q_{t-1}+ q_{t-1}^{2}-p_{t-1}\end{ausgerichtet}}}$

Betrachten Sie zuerst den Fall, wo , und beachten Sie, dass dies und impliziert wird . Betrachten Sie nun den verbleibenden Fall, in dem ≠${\displaystyle \textstyle p_{t-1}=0}$${\displaystyle \textstyle q_{t-1}=0}$${\displaystyle \textstyle r_{t-1}=1}$${\displaystyle \textstyle p_{t-1}}$${\displaystyle \textstyle 0}$

${\displaystyle {\begin{aligned}0&=p_{t-1}(p_{t-1}+2q_{t-1}+q_{t-1}^{2}/p_{t-1}- 1)\\&=q_{t-1}^{2}/p_{t-1}-r_{t-1}\end{ausgerichtet}}}$

Wobei die endgültige Gleichheit gilt, weil die Allelanteile sich zu eins summieren müssen. In beiden Fällen, . Es kann gezeigt werden, dass die anderen beiden Gleichgewichtsbedingungen dieselbe Gleichung implizieren. Zusammen implizieren die Lösungen der drei Gleichgewichtsgleichungen, dass Hardys Gleichgewichtsbedingung ausreichend ist. Da die Bedingung immer für die zweite Generation gilt, haben alle nachfolgenden Generationen die gleichen Proportionen. ${\displaystyle \textstyle q_{t-1}^{2}=p_{t-1}r_{t-1}}$

Numerisches Beispiel

Schätzung der Genotypverteilung

Eine beispielhafte Berechnung der Genotypverteilung, die durch die ursprünglichen Gleichungen von Hardy gegeben wird, ist aufschlussreich. Die Phänotypverteilung aus Tabelle 3 oben wird verwendet, um Hardys anfängliche Genotypverteilung zu berechnen. Beachten Sie, dass die von Hardy verwendeten p- und q- Werte nicht mit den oben verwendeten identisch sind.

${\displaystyle {\begin{aligned}{\text{sum}}&={\text{obs} ({\text{AA}})+2\times \mathrm {obs} ({\text{Aa}} )+\mathrm {obs} ({\text{aa}})}={1469+2\times 138+5}\\[5pt]&=1750\end{ausgerichtet}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}p&={1469 \over 1750}=0,83943\\[5pt]2q&={2\times 138 \over 1750}=0,15771\\[5pt]r&={5 \over 1750} =0,00286\end{ausgerichtet}}}$

Als Überprüfung der Verteilung berechne

${\displaystyle p+2q+r=0,83943+0,15771+0,00286=1,000000\,}$

und

${\displaystyle E_{0}=q^{2}-pr=0.00382.\,}$

Für die nächste Generation geben Hardys Gleichungen

${\displaystyle {\begin{aligned}q&={0,15771 \over 2}=0,07886\\\\p_{1}&=(p+q)^{2}=0,84325\\[5pt]2q_{1}& =2(p+q)(q+r)=0.15007\\[5pt]r_{1}&=(q+r)^{2}=0,00668.\end{ausgerichtet}}}$

Als Überprüfung der Verteilung berechne erneut

${\displaystyle p_{1}+2q_{1}+r_{1}=0,84325+0,15007+0,00668=1,000000\,}$

und

${\displaystyle E_{1}=q_{1}^{2}-p_{1}r_{1}=0,00000\,}$

das sind die erwarteten Werte. Der Leser kann zeigen, dass die spätere Verwendung der Werte der zweiten Generation für eine dritte Generation zu identischen Ergebnissen führt.

Schätzung der Trägerfrequenz

Das Hardy-Weinberg-Prinzip kann auch verwendet werden, um die Häufigkeit von Trägern einer autosomal-rezessiven Erkrankung in einer Population basierend auf der Häufigkeit der Erkrankten abzuschätzen .

Nehmen wir an, schätzungsweise Babys werden mit Mukoviszidose geboren , dies entspricht ungefähr der Häufigkeit von homozygoten Individuen, die in nordeuropäischen Populationen beobachtet werden. Wir können die Hardy-Weinberg-Gleichungen verwenden, um die Trägerfrequenz, die Frequenz heterozygoter Individuen, abzuschätzen . ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{2500}}}$${\displaystyle \textstyle 2pq}$

${\displaystyle {\begin{aligned}&q^{2}={\frac {1}{2500}}\\[5pt]&q={\frac {1}{50}}\\[5pt]&p=1 -q\end{ausgerichtet}}}$

Da es klein ist, können wir p , , als 1 annehmen . ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{50}}}$${\displaystyle \textstyle 1-{\frac {1}{50}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}2pq=2\cdot {\frac {1}{50}}\\[5pt]2pq={\frac {1}{25}}\end{aligned}}}$

Wir schätzen daher die Trägerfrequenz auf , was ungefähr der Häufigkeit entspricht, die in nordeuropäischen Populationen beobachtet wird. ${\displaystyle \textstyle {\frac {1}{25}}}$

Dies kann so vereinfacht werden, dass die Trägerfrequenz etwa das Doppelte der Quadratwurzel der Geburtsfrequenz beträgt.

Grafische Darstellung

Ein de Finetti-Diagramm, das eine Verteilung der Genotyphäufigkeiten darstellt

Es ist möglich, die Verteilung der Genotyphäufigkeiten für einen bi-allelischen Locus innerhalb einer Population grafisch mit einem de-Finetti-Diagramm darzustellen . Dieser verwendet ein Dreiecksdiagramm (auch bekannt als trilineares, triaxiales oder ternäres Diagramm ), um die Verteilung der drei Genotyphäufigkeiten im Verhältnis zueinander darzustellen. Es unterscheidet sich von vielen anderen solchen Diagrammen dadurch, dass die Richtung einer der Achsen umgekehrt wurde. Die gekrümmte Linie im Diagramm ist die Hardy-Weinberg- Parabel und stellt den Zustand dar, in dem sich Allele im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht befinden. Es ist möglich, die Auswirkungen der natürlichen Selektion und ihre Auswirkung auf die Allelfrequenz in solchen Graphen darzustellen . Das de Finetti-Diagramm wurde von AWF Edwards in seinem Buch Foundations of Mathematical Genetics entwickelt und ausgiebig verwendet .

Siehe auch

• Regression zum Mittelwert
• Multinomialverteilung (Hardy-Weinberg ist eine Trinomialverteilung mit Wahrscheinlichkeiten )${\displaystyle (\theta^{2},2\theta (1-\theta),(1-\theta)^{2})}$
• Additives Ungleichgewicht und z-Statistik

Anmerkungen

Verweise

Zitate

Quellen

Externe Links

• EvolutionSolution (unten auf der Seite)
• Hardy-Weinberg-Gleichgewichtsrechner
• Genetik Populationsgenetik Simulator
• HARDY C-Implementierung von Guo & Thompson 1992
• Quellcode (C/C++/Fortran/R) für Wigginton et al. 2005
• Online de Finetti Diagrammgenerator und Hardy-Weinberg-Gleichgewichtstests
• Online-Hardy-Weinberg-Gleichgewichtstests und Zeichnen von de Finetti-Diagrammen
• Hardy-Weinberg-Gleichgewichtsrechner