Imd-Pfad - Imd pathway

Vereinfachtes Diagramm der Imd-Signalgebung, wie sie in der Fruchtfliege gefunden wird .

Der Imd-Signalweg ist ein breit konservierter NF-κB- Immunsignalweg von Insekten und einigen Arthropoden, der eine starke antibakterielle Abwehrreaktion reguliert. Der Signalweg ist nach der Entdeckung einer Mutation benannt, die eine schwere Immunschwäche verursacht (das Gen wurde "Imd" für "Immunschwäche" genannt). Der Imd-Signalweg wurde erstmals 1995 mit Hilfe von Drosophila- Fruchtfliegen von Bruno Lemaitre und Kollegen entdeckt, die später auch entdeckten, dass das Drosophila Toll- Gen die Abwehr gegen grampositive Bakterien und Pilze reguliert. Zusammen haben die Toll- und Imd-Signalwege ein Paradigma für die Immunsignalisierung von Insekten gebildet; Bis zum 2. September 2019 wurden diese beiden bahnbrechenden Forschungsarbeiten seit ihrer Veröffentlichung bei Google Scholar insgesamt über 5000 Mal zitiert.

Der Imd-Signalweg reagiert auf Signale, die von gramnegativen Bakterien erzeugt werden . Peptidoglycan- Erkennungsproteine ​​(PGRPs) erkennen Peptidoglycan vom DAP-Typ , das die Imd-Signalkaskade aktiviert. Dies gipfelt in der Translokation des NF-κB- Transkriptionsfaktors Relish, was zur Produktion von antimikrobiellen Peptiden und anderen Effektoren führt. Insekten, denen die Imd-Signalgebung entweder auf natürliche Weise oder durch genetische Manipulation fehlt, sind extrem anfällig für eine Infektion durch eine Vielzahl von Krankheitserregern und insbesondere Bakterien.

Ähnlichkeit mit menschlichen Signalwegen

Der Imd-Weg weist eine Reihe von Ähnlichkeiten mit dem TNFR- Signalweg von Säugetieren auf , obwohl viele der intrazellulären regulatorischen Proteine ​​des Imd-Signalwegs auch Homologie zu verschiedenen Signalkaskaden menschlicher Toll-like-Rezeptoren aufweisen .

Ähnlichkeit mit TNFR-Signalisierung

Die folgenden Gene sind analog oder homolog zwischen Drosophila melanogaster (fett gedruckt ) und dem menschlichen TNFR1- Signalweg:

  • Imd : menschliches Ortholog = RIP1
  • Tak1 : menschliches Ortholog = Tak1
  • TAB2 : menschliches Ortholog = TAB2
  • Dredd : menschliches Ortholog = Caspase-8
  • FADD : menschliches Ortholog = FADD
  • Schlüssel/Ikkγ : menschliches Ortholog = NEMO
  • Ird5 : menschliches Ortholog = IKK2
  • Relish : menschliche Orthologe = p65/p50 und IκB
  • Iap2 : menschliches Ortholog = cIAP2
  • UEV1a : menschliches Ortholog = UEV1a
  • Biegung : menschliches Ortholog = UBC13

Imd-Signalisierung bei Drosophila

Während die genaue Epistase der Signalisierungskomponenten des Imd-Signalwegs ständig überprüft wird, ist die mechanistische Reihenfolge vieler Schlüsselkomponenten des Signalwegs gut etabliert. In den folgenden Abschnitten wird die Imd-Signalgebung erörtert, wie sie in Drosophila melanogaster vorkommt , wo sie außergewöhnlich gut charakterisiert ist. Die Imd-Signalgebung wird durch eine Reihe von Schritten aktiviert, von der Erkennung einer bakteriellen Substanz ( zB Peptidoglycan) bis zur Übertragung dieses Signals, die zur Aktivierung des NF-κB- Transkriptionsfaktors Relish führt. Aktiviertes Relish bildet dann Dimere , die sich in den Zellkern bewegen und an DNA binden, was zur Transkription antimikrobieller Peptide und anderer Effektoren führt.

Peptidoglycan-Erkennungsproteine ​​(PGRPs)

Die Erfassung bakterieller Signale erfolgt durch das Peptidoglycan-Erkennungsprotein LC (PGRP-LC), ein Transmembranprotein mit einer intrazellulären Domäne. Die Bindung von bakteriellem Peptidoglycan führt zu einer Dimerisierung von PGRP-LC, die die erforderliche Konformation erzeugt, um das Imd-Protein zu binden und zu aktivieren. Es können jedoch auch alternative Isoformen von PGRP-LC mit unterschiedlichen Funktionen exprimiert werden: PGRP-LCx erkennt polymeres Peptidoglycan, während PGRP-LCa Peptidoglycan nicht direkt bindet, sondern zusammen mit PGRP-LCx an monomere Peptidoglycan-Fragmente (sogenanntes Trachealzytotoxin oder "TCT" ). Ein anderes PGRP (PGRP-LE) wirkt ebenfalls intrazellulär, um TCT zu binden, das die Zellmembran durchquert hat oder von einer intrazellulären Infektion stammt. PGRP-LA fördert die Aktivierung der Imd-Signalgebung in Epithelzellen, der Mechanismus ist jedoch noch unbekannt.

Andere PGRPs können die Aktivierung der Imd-Signalgebung hemmen, indem sie bakterielle Signale binden oder Wirts-Signalproteine ​​hemmen: PGRP-LF ist ein Transmembran-PGRP, dem eine intrazelluläre Domäne fehlt und das kein Peptidoglycan bindet. Stattdessen bildet PGRP-LF Dimere mit PGRP-LC, was die PGRP-LC-Dimerisierung und folglich die Aktivierung der Imd-Signalgebung verhindert. Eine Reihe von sekretierten PGRPs haben Amidase-Aktivität, die den Imd-Weg herunterregulieren, indem sie Peptidoglycan in kurze, nicht-immunogene Fragmente verdaut. Dazu gehören PGRP-LB, PGRP-SC1A, PGRP-SC1B und PGRP-SC2. Darüber hinaus ist PGRP-LB der wichtigste Regulator im Darm.

Intrazelluläre Signalkomponenten

Fruchtfliegen, die mit GFP-produzierenden Bakterien infiziert sind. Rotaugenfliegen, denen antimikrobielle Peptidgene fehlen, sind anfällig für Infektionen, während Weißaugenfliegen eine Wildtyp-Immunantwort haben.

Das wichtigste intrazelluläre Signalprotein ist Imd, ein Todesdomäne-enthaltendes Protein, das mit FADD und Dredd unter Bildung eines Komplexes bindet. Dredd wird nach der Ubiquitinierung durch den Iap2-Komplex (mit Iap2, UEV1a, bend und eff) aktiviert , was es Dredd ermöglicht, den 30-Reste-N-Terminus von Imd zu spalten, wodurch es auch von Iap2 ubiquitiniert werden kann. Anschließend bindet der Tak1/TAB2-Komplex an die aktivierte Form von Imd und aktiviert anschließend den IKKγ/Ird5-Komplex durch Phosphorylierung. Dieser IKKγ-Komplex aktiviert Relish durch Phosphorylierung, was zur Spaltung von Relish führt und dadurch sowohl N-terminale als auch C-terminale Relish-Fragmente produziert. Die N-terminalen Relish-Fragmente dimerisieren, was zu ihrer Translokation in den Kern führt, wo diese Dimere an NF-κB-Bindungsstellen der Relish-Familie binden. Die Bindung von Relish fördert die Transkription von Effektoren wie antimikrobiellen Peptiden .

Während Relish für die Transkription von Effektoren des Imd-Signalwegs unverzichtbar ist, gibt es eine zusätzliche Kooperation mit anderen Signalwegen wie Toll und JNK . Der TAK1/TAB2-Komplex ist der Schlüssel zur Propagierung der intrazellulären Signalübertragung nicht nur des Imd-Signalwegs, sondern auch des JNK-Signalwegs. Infolgedessen weisen Mutanten für die JNK-Signalgebung eine stark reduzierte Expression von antimikrobiellen Peptiden des Imd-Signalwegs auf.

Die Imd-vermittelte antimikrobielle Reaktion

Die Imd-Signalgebung reguliert eine Reihe von Effektorpeptiden und -proteinen, die nach Immun-Challenge massenhaft produziert werden. Dazu gehören viele der wichtigsten antimikrobiellen Peptidgene von Drosophila, insbesondere: Diptericin , Attacin , Drosocin , Cecropin und Defensin . Die antimikrobielle Reaktion nach der Imd-Aktivierung hängt stark von der Produktion antimikrobieller Peptide ab, da Fliegen, denen diese Peptide fehlen, stark immundefizient sind.

Erhaltung des Imd-Pfads bei Insekten

Erbsenblattläuse haben die Imd-Signalgebung verloren

Der Imd-Weg scheint sich im letzten gemeinsamen Vorfahren von Tausendfüßlern und Insekten entwickelt zu haben. Bestimmte Linien von Insekten haben jedoch seitdem Kernkomponenten der Imd-Signalgebung verloren. Das zuerst entdeckte und bekannteste Beispiel ist die Erbsenblattlaus Acyrthosiphon pisum . Es wird vermutet , dass Pflanzen fress Blattläuse Imd Signalgebung verloren haben , da sie eine Reihe von Bakterien tragen Endosymbionten , einschließlich der beiden Ernährungs Symbionten , die durch anomale Expression antimikrobieller Peptide gestört werden würde, und defensive Symbionten , dass Abdeckung für einige der Immunschwäche durch den Verlust verursacht der Imd-Signalisierung. Es wurde auch vorgeschlagen, dass antimikrobielle Peptide, die nachgeschalteten Komponenten der Imd-Signalgebung, die Fitness beeinträchtigen und von Insekten mit ausschließlich pflanzenfressender Ökologie verloren gehen können.

Übersprechen zwischen den Signalwegen Imd und Toll

Während die Toll- und Imd-Signalwege von Drosophila zu Erklärungszwecken üblicherweise als unabhängig dargestellt werden, beinhaltet die zugrunde liegende Komplexität der Imd-Signalgebung eine Reihe wahrscheinlicher Mechanismen, bei denen die Imd-Signalgebung mit anderen Signalwegen einschließlich Toll und JNK interagiert . Während das Paradigma von Toll und Imd als weitgehend unabhängig einen nützlichen Kontext für das Studium der Immunsignalisierung bietet, wurde die Universalität dieses Paradigmas in Bezug auf andere Insekten in Frage gestellt. Bei Plautia stali Stinkbugs führt die Unterdrückung von entweder Toll- oder Imd-Genen gleichzeitig zu einer reduzierten Aktivität der klassischen Toll- und Imd-Effektoren beider Wege.

Insekten und Arthropoden ohne Imd-Signalisierung

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