Herzfibrose - Cardiac fibrosis
Herzfibrose bezieht sich allgemein auf die überschüssige Ablagerung von extrazellulären Matrix in den Herzmuskel, aber der Begriff kann auch auf eine anormale Verdickung der beziehen Herzklappen aufgrund unangemessener Proliferation von kardialen Fibroblasten . Der fibrotische Herzmuskel ist steifer und weniger nachgiebig und wird bei der Progression zur Herzinsuffizienz beobachtet. Die folgende Beschreibung konzentriert sich auf einen spezifischen Mechanismus der Klappenpathologie, aber es gibt andere Ursachen für Klappenpathologien und Fibrose des Herzmuskels.
Fibrozytenzellen sezernieren normalerweise Kollagen und dienen dazu, das Herz strukturell zu unterstützen. Bei Überaktivierung führt dieser Prozess zu einer Verdickung und Fibrose der Klappe, wobei sich weißes Gewebe hauptsächlich an der Trikuspidalklappe , aber auch an der Pulmonalklappe ansammelt . Die Verdickung und der Verlust der Flexibilität können schließlich zu Klappendysfunktion und Rechtsherzversagen führen .
Typen
Im Folgenden sind Arten von myokardialen Fibrose:
- Interstitielle Fibrose , die unspezifisch ist und bei kongestiver Herzinsuffizienz, Bluthochdruck und normalem Altern beschrieben wurde.
- Subepikardiale Fibrose , ebenfalls unspezifisch, und wird mit Nichtinfarktdiagnosen wie Myokarditis und nicht-ischämischer Kardiomyopathie in Verbindung gebracht.
- Ersatzfibrose , die auf einen älteren Infarkt hinweist.
Schliffbild eines gesunden Myokards versus interstitielle Fibrose bei dilatativer Kardiomyopathie. Alcianblauer Fleck. Die Fibrose ist entweder gleichmäßig zwischen Myozyten verteilt oder folgt anatomischen Strukturen wie Blutgefäßen.
Interstitielle Fibrose der chronischen ischämischen Herzkrankheit, H&E-Färbung, mit assoziierten relativ gut organisierten Myokardbündeln
Subepikardiale Fibrose (Epikard oben).
Ersatzfibrose bei Myokardinfarkt, typischerweise grenzenlos, dicht und nicht den anderen Typen entsprechend.
Verbindung mit überschüssigem Blutserotonin (5-HT)
Bestimmte Erkrankungen wie der neuroendokrine Tumor des Dünndarms (auch bekannt unter dem veralteten Begriff Karzinoid ), die manchmal große Mengen von 5-Hydroxytryptamin, allgemein bekannt als 5-HT oder Serotonin, ins Blut freisetzen , können ein charakteristisches Muster von meist richtiger -seitige kardiale Fibrose, die echokardiographisch nachgewiesen werden kann . Die Herzfibrose ist eine bedeutende Morbiditäts- und Mortalitätsquelle bei Patienten mit funktionellen neuroendokrinen Tumoren. Diese Pathologie wurde auch bei bestimmten ostafrikanischen Stämmen beobachtet, die Nahrungsmittel ( Matoke – eine grüne Banane) essen, die überschüssige Mengen an Serotonin enthalten.
Verbindung mit direkten serotonergen Agonisten
Eine erhöhte Prävalenz von Herzfibrose und verwandten Valvopathien wurde nach längerer statistischer Analyse nach längerer Markteinführung mit der Einnahme einer Reihe von nicht verwandten Arzneimitteln in Verbindung gebracht. Die Ursache dafür war zu dieser Zeit unbekannt, aber schließlich wurde erkannt, dass alle beteiligten Medikamente als Agonisten an 5-HT 2B -Rezeptoren im Herzen zusätzlich zu ihren beabsichtigten Wirkorten anderswo im Körper wirkten .
Die genauen beteiligten Mechanismen bleiben jedoch unklar, da die Kardiotoxizität zwar eine gewisse Dosis-Wirkungs-Beziehung zeigt , sich jedoch nicht immer entwickelt, und eine konsequente tägliche Anwendung über einen längeren Zeitraum tendenziell am stärksten prädiktiv für die Entwicklung einer Valvopathie ist.
Die am klassischsten mit der Erkrankung in Verbindung gebrachten Medikamente sind Medikamente zur Gewichtsabnahme wie Fenfluramin und Chlorphentermin sowie Antiparkinson-Medikamente wie Pergolid und Cabergolin , die für den chronischen Gebrauch verschrieben werden.
Die bei mäßiger und intermittierender Anwendung beobachteten Herzklappenveränderungen können zu bleibenden Schäden und lebensbedrohlichen Herzproblemen führen, wenn die Einnahme des verursachenden Arzneimittels verstärkt oder fortgesetzt wird. Längsschnittstudien an ehemaligen Patienten deuten jedoch darauf hin, dass die Schäden im Laufe der Zeit bis zu einem gewissen Grad abheilen werden am wenigsten.
Anorektika
Einige Appetitzügler wie Fenfluramin (das in Kombination mit Phentermin als Pondimin vermarktet und allgemein als Fen-phen bezeichnet wird), Chlorphentermin und Aminorex (zusammen mit seinem Analogon 4-Methylaminorex, das sporadisch als Freizeitdroge verwendet wurde) induzieren ein ähnliches Muster von Herzfibrose (und pulmonaler Hypertonie ), offensichtlich durch Überstimulation von 5HT 2B -Rezeptoren auf den Herzfibroblastenzellen .
Diese Medikamente neigen folglich dazu, ein erhöhtes Risiko für Herzklappenschäden und nachfolgende Herzinsuffizienz zu verursachen, was schließlich dazu führte, dass sie vom Markt genommen wurden.
Medikamente gegen Migräne
Von bestimmten Antimigräne-Medikamenten, die als vasokonstriktive Mittel auf Serotoninrezeptoren abzielen , ist seit langem bekannt, dass sie mit pulmonaler Hypertonie und dem Raynaud-Phänomen (beide vasokonstriktive Wirkungen) sowie retroperitonealer Fibrose (einer ähnlicher Wirkung von fibrotischen Zellen/Fibrozyten) in Zusammenhang stehen zur Herzklappenfibrose).
Zu diesen Medikamenten gehören Ergotamin und Methysergid, und beide Medikamente können auch Herzfibrose verursachen.
Antiparkinson-Medikamente
Bestimmte Antiparkinson-Medikamente kreuzreagieren , obwohl sie auf dopaminerge Rezeptoren gerichtet sind , auch mit serotoninergen 5-HT 2B -Rezeptoren und es wurde berichtet, dass sie Herzfibrose verursachen. Zu diesen Medikamenten gehören Pergolid und Cabergolin.
Antihypertensiva
Guanfacin kann ein 5-HT 2B- Agonist sein, basierend auf den Ergebnissen der theoretischen Modellierung und des Hochdurchsatz-Screenings.
Pergolid
Pergolid war ein Antiparkinson-Medikament, das seit der Meldung im Jahr 2003, dass es mit kardialer Fibrose in Verbindung gebracht wurde, immer weniger verwendet wurde. Im März 2007 wurde Pergolid aufgrund einer schweren Herzklappenschädigung, die in zwei unabhängigen Studien nachgewiesen wurde, vom US-Markt genommen.
Cabergolin
Wie Pergolid wurde Cabergolin mit Herzschäden in Verbindung gebracht. Unter ähnlichen Antiparkinson-Medikamenten weist Cabergolin die gleiche Art von Serotoninrezeptorbindung auf wie Pergolid. Obwohl Lisurid , ein verwandtes Arzneimittel, auch an den 5-HT 2B -Rezeptor bindet, wirkt es eher als Antagonist denn als Agonist.
Im Januar 2007 wurde berichtet, dass Cabergolin (Dostinex) auch mit einer Herzklappenproliferation in Verbindung steht.
Freizeitdrogen
Mehrere serotonerge Freizeitdrogen, darunter die Empathogene MDA und MDMA ("Ecstasy") und einige Halluzinogene wie DOI und Bromo-DragonFLY , haben sich alle als 5-HT 2B- Agonisten in vitro erwiesen , aber wie signifikant kann dies sein? ein mit ihrem Freizeitkonsum verbundener Risikofaktor ist unklar.
Das Piperazin-Derivat mCPP (ein Hauptmetabolit von Trazodon ) ist in Tiermodellen ein 5-HT 2B -Agonist, verhält sich aber beim Menschen tatsächlich wie ein 5-HT 2B -Antagonist .
MDMA
Eine Studie mit menschlichen MDMA-Konsumenten ("Ecstasy") ergab, dass sie Herzklappenveränderungen hatten, die auf eine frühe Herzfibrose hindeuten, die bei Kontrollen ohne MDMA nicht vorhanden waren, was darauf hindeutet, dass die Verwendung von MDMA sicherlich das Potenzial hat, diese Art von . zu verursachen Herzschäden.
Auf der anderen Seite gibt es bisher keine statistischen Beweise, um einen signifikanten Anstieg der Raten von Herzklappenerkrankungen bei aktuellen oder ehemaligen MDMA-Anwendern zu belegen oder zu negieren. Da diesbezüglich keine Studien vorliegen, kann spekuliert werden, dass die Entwicklung von Herzklappenschäden wie bei anderen 5-HT 2B- Agonisten von der Häufigkeit und Dauer der Anwendung und der kumulativen Gesamtexposition im Laufe der Zeit abhängen kann. Wenn dies der Fall ist, besteht bei den schwersten Benutzern wahrscheinlich das größte Risiko für Herzschäden.
Andere in Frage kommende serotonerge Pharmakologika
Die SSRI- Antidepressiva erhöhen den Serotoninspiegel im Blut und können daher die gleichen Risiken aufweisen, obwohl angenommen wird, dass das Risiko bei solchen Medikamenten wesentlich geringer ist. Die Aminosäure L-Tryptophan erhöht auch den Serotoninspiegel im Blut und kann das gleiche Risiko darstellen; das Risiko wird jedoch auch hier als gering eingeschätzt.
Das zur Behandlung von Depressionen eingesetzte Tryptophan-Derivat 5-HTP (5-Hydroxytryptophan) erhöht jedoch den Serotoninspiegel im Blut erheblich. Es muss noch berichtet werden, dass es mit einer Klappenerkrankung oder einer anderen Fibrose in Verbindung steht, aber aus den vorherigen theoretischen Gründen wurde es als mögliche Gefahr vorgeschlagen.
Wenn 5-HTP in der Medizin verwendet wird, wird es im Allgemeinen zusammen mit Carbidopa verabreicht , das die periphere Decarboxylierung von 5-HTP zu Serotonin verhindert und so dafür sorgt, dass nur der Serotoninspiegel im Gehirn ohne periphere Nebenwirkungen erhöht wird, aber auch 5-HTP ist wird ohne Carbidopa als Nahrungsergänzungsmittel verkauft und kann bei alleiniger Einnahme ohne Carbidopa erhöhte Risiken aufweisen.
Mögliche Behandlungen
Die offensichtlichste Behandlung von Herzklappenfibrose oder Fibrose an anderen Stellen besteht darin, das stimulierende Medikament oder die Produktion von Serotonin zu stoppen. Im Falle eines funktionellen neuroendokrinen Tumors werden Somatostatin- Analoga wie Octreotid verwendet, um die Serotonin-Produktion durch Tumorzellen zu reduzieren, die oft stark hemmende Somatostatin-Rezeptoren exprimieren.
Chirurgische tricuspid Klappenersatz , manchmal mit einem Pulmonalklappenersatz kombiniert wird , kann bei einigen Patienten erforderlich sein.
Resveratrol, eine in Rotwein enthaltene Verbindung , verlangsamt nachweislich die Entwicklung von Herzfibrose. Ausgefeiltere Ansätze zur Bekämpfung der Herzfibrose wie die Hemmung von microRNA ( zum Beispiel miR-21 ) werden in Tiermodellen getestet.