Nociceptin-Rezeptor - Nociceptin receptor
Der Nociceptin-Opioid-Peptid-Rezeptor ( NOP) , auch bekannt als Nociceptin/Orphanin-FQ (N/OFQ)-Rezeptor oder Kappa-Typ-3-Opioid-Rezeptor , ist ein Protein , das beim Menschen vom OPRL1 (Opioid-Rezeptor-ähnlichen 1) -Gen kodiert wird . Der Nociceptin-Rezeptor ist ein Mitglied der Opioid-Unterfamilie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, deren natürlicher Ligand das 17 Aminosäuren lange Neuropeptid ist, das als Nociceptin (N/OFQ) bekannt ist . Dieser Rezeptor ist an der Regulierung zahlreicher Gehirnaktivitäten beteiligt, insbesondere des instinktiven und emotionalen Verhaltens. Antagonisten, die auf NOP abzielen, werden auf ihre Rolle bei der Behandlung von Depressionen und der Parkinson-Krankheit untersucht, während sich NOP- Agonisten als starke, nicht süchtig machende Schmerzmittel bei nicht-menschlichen Primaten erwiesen haben.
Obwohl NOP eine hohe Sequenzidentität (~60 %) mit den „klassischen“ Opioidrezeptoren μ-OP (MOP) , κ-OP (KOP) und δ-OP (DOP) aufweist , besitzt es nur eine geringe oder keine Affinität zu Opioidpeptiden oder morphinähnliche Verbindungen. Ebenso besitzen klassische Opioidrezeptoren eine geringe Affinität zum endogenen Liganden Nociceptin von NOP, der strukturell mit Dynorphin A verwandt ist .
Entdeckung
1994 haben Mollereau et al. klonierte einen Rezeptor, der hochgradig homolog zu den klassischen Opioidrezeptoren (OPs) μ-OR (MOP) , κ-OR (KOP) und δ-OR (DOP) war , der als Nociceptin Opioid Peptide Rezeptor (NOP) bekannt wurde . Da diese „klassischen“ Opioidrezeptoren 30 Jahre früher Mitte der 1960er Jahre identifiziert wurden, liegen die physiologische und pharmakologische Charakterisierung von NOP sowie die therapeutische Entwicklung, die auf diesen Rezeptor abzielt, um Jahrzehnte zurück. Obwohl sich die Forschung zu NOP zu einem eigenen Teilgebiet entwickelt hat, führt das Fehlen weit verbreiteter Kenntnisse über die Existenz von NOP dazu, dass es trotz seiner vielversprechenden Rolle als therapeutisches Ziel häufig in Studien zur Untersuchung der OP-Familie ausgelassen wird.
Mechanismus und Pharmakologie
NOP zelluläre Signalisierungspartner
Wie die meisten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren signalisiert NOP bei Aktivierung durch kanonische G-Proteine. G-Proteine sind heterotrimere Komplexe, die aus α-, β- und γ-Untereinheiten bestehen. NOP-Signale durch eine Vielzahl von Gα-Subtypen, die diverse Downstream-Signalkaskaden auslösen. Die NOP-Kopplung an Gα i - oder Gα o -Untereinheiten führt zu einer Hemmung der Adenylylcyclase (AC), was zu einer intrazellulären Abnahme des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) führt, einem wichtigen zweiten Botenstoff für viele Signaltransduktionswege. Es wurde auch gezeigt, dass NOP, das über Gα i/o- Wege wirkt, Phospholipase A2 (PLA2) aktiviert , wodurch Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) -Signalkaskaden initiiert werden . Im Gegensatz zu klassischen OPs koppelt NOP auch an Pertussis-Toxin (PTX)-insensitive Subtypen Gα z , Gα 14 und Gα 16 sowie potentiell an Gα 12 und Gαs. Die Aktivierung des kanonischen β-Arrestin- Wegs von NOP verursacht Rezeptorphosphorylierung, Internalisierung und schließlich Herunterregulierung und Recycling. Die NOP-Aktivierung verursacht auch eine indirekte Hemmung der Opioidrezeptoren MOP und KOP, was in bestimmten Geweben zu einer Anti-Opioid-Aktivität führt. Darüber hinaus führt die NOP-Aktivierung zur Aktivierung von Kaliumkanälen und zur Hemmung von Calciumkanälen, die kollektiv das neuronale Feuern hemmen.
Neuroanatomie
Nociceptin steuert ein breites Spektrum biologischer Funktionen, von Nozizeption bis zur Nahrungsaufnahme, von Gedächtnisprozessen bis hin zu kardiovaskulären und renalen Funktionen, von spontaner Bewegungsaktivität bis hin zu gastrointestinaler Motilität , von Angst bis zur Kontrolle der Neurotransmitterfreisetzung an peripheren und zentralen Stellen.
Schmerzschaltung
Das Ergebnis der NOP-Aktivierung im Schmerzkreislauf des Gehirns ist ortsspezifisch. Innerhalb des Zentralnervensystems kann seine Wirkung der von Opioiden je nach Standort entweder ähnlich oder entgegengesetzt sein. In Tiermodellen hat die Aktivierung von NOP im Hirnstamm und höheren Hirnregionen eine gemischte Wirkung, was zu einer Gesamt-Anti-Opioid-Aktivität führt. Die NOP-Aktivierung am Rückenmark und am peripheren Nervensystem führt bei nicht-menschlichen Primaten zu einer mit Morphin vergleichbaren Analgesie.
Belohnungsschaltung
NOP wird in jedem Knoten des mesokortikolimbischen Belohnungsschaltkreises stark exprimiert. Im Gegensatz zu MOP-Agonisten wie Codein und Morphin haben NOP-Agonisten keine verstärkenden Wirkungen. Es wird angenommen, dass Nociceptin ein endogener Antagonist des Dopamintransports ist, der entweder direkt auf Dopamin einwirken oder GABA hemmen kann, um den Dopaminspiegel zu beeinflussen. In Tiermodellen wurde gezeigt, dass das Ergebnis der NOP-Aktivierung im Zentralnervensystem die durch Morphin, Kokain, Alkohol und Methamphetamin induzierte konditionierte Platzpräferenz eliminiert.
Therapeutisches Potenzial
Analgesie- und Missbrauchshaftung
Jüngste Studien zeigen, dass die gezielte Behandlung von NOP ein vielversprechender alternativer Weg zur Schmerzlinderung ohne die schädlichen Nebenwirkungen traditioneller MOP-aktivierender Opioidtherapien ist. Bei Primaten induziert die spezifische Aktivierung von NOP durch systemische oder intrathekale Verabreichung eine lang anhaltende, mit Morphin vergleichbare Analgesie, ohne Juckreiz, Atemdepression oder die verstärkenden Effekte zu verursachen, die bei einem intravenösen Selbstverabreichungsparadigma zur Sucht führen; Dadurch werden alle schwerwiegenden Nebenwirkungen der aktuellen Opioidtherapien eliminiert.
Mehrere häufig verwendete Opioiden einschließlich Etorphin und Buprenorphin werden zur Bindung an Nociceptin Rezeptoren nachgewiesen worden, aber diese Bindung ist relativ unbedeutend im Vergleich zu ihrer Aktivität an anderen Opioid - Rezeptoren in der akuten Einstellung (jedoch die nicht-Analgetikum NOPR Antagonist SB-612.111 wurde nachgewiesen den therapeutischen Nutzen von Morphin verstärken). Die chronische Gabe von Nociceptin-Rezeptor-Agonisten führt zu einer Abschwächung der analgetischen und antiallodynischen Wirkung von Opiaten; Dieser Mechanismus hemmt auch die Wirkung von endogenen Opioiden, was zu einer Zunahme der Schmerzstärke, Depression und sowohl physischer als auch psychischer Opiatabhängigkeit nach chronischer Verabreichung von NOPr-Agonisten führt. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung des NOPr-Antagonisten SB-612,111 diesen Prozess hemmt. In jüngerer Zeit wurde eine Reihe von selektiven Liganden für NOP entwickelt, die wenig oder keine Affinität zu anderen Opioidrezeptoren zeigen und so die isolierte Untersuchung von NOP-vermittelten Antworten ermöglichen.
Agonisten
- AT-121 (Experimenteller Agonist sowohl des µ-Opioid- als auch des Nociceptin-Rezeptors, der vielversprechende Ergebnisse bei nicht-menschlichen Primaten zeigt.)
- Buprenorphin (partieller Agonist, nicht selektiv für NOP, auch partieller Agonist von µ-Opioid-Rezeptoren und kompetitiver Antagonist von δ-Opioid- und κ-Opioid-Rezeptoren)
- BU08028 (Analog von Buprenorphin, partieller Agonist, Agonist des µ-Opioid-Rezeptors, hat analgetische Eigenschaften ohne körperliche Abhängigkeit.)
- Cebranopadol (voller Agonist am NOP, μ-Opioid- und δ-Opioid-Rezeptoren, partieller Agonist am κ-Opioid-Rezeptor)
- Etorphin
- MCOPPB (voller Agonist)
- MT-7716
- Nozizeptin
- Norbuprenorphin ( Vollagonist ; nicht selektiv (auch Vollagonist am MOR und DOR und partieller Agonist am KOR); peripher-selektiv)
- NNC 63-0532
- Ro64-6198
- Ro65-6570
- SCH-221.510
- SR-8993
- SR-16435 (gemischter MOR/NOP-Partialagonist)
- TH-030418
Antagonisten
- AT-076 (nicht selektiv)
- JTC-801
- J-113,397
- LY-2940094
- SB-612,111
- SR-16430
- Thienorphin
Anwendungen
NOP - Agonisten werden als Behandlungen für sucht Herzinsuffizienz und Migräne , während Nociceptin - Antagonisten wie JTC-801 haben analgetische und Antidepressivum Eigenschaften.
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- "Opioidrezeptoren: NOP" . IUPHAR-Datenbank von Rezeptoren und Ionenkanälen . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- Nociceptin+Rezeptor an der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Übersicht über alle in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P41146 ( Nociceptin- Rezeptor) an der PDBe-KB .
Dieser Artikel enthält Texte der National Library of Medicine der Vereinigten Staaten , die gemeinfrei sind .