Reserpin - Reserpine
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| Klinische Daten | |
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| AHFS / Drugs.com | Informationen zu Arzneimitteln für Verbraucher |
| MedlinePlus | a601107 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Oral |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 50% |
| Stoffwechsel | Darm/Leber |
| Beseitigung Halbwertszeit | Phase 1 = 4,5h, Phase 2 = 271h, Durchschnitt = 33h |
| Ausscheidung | 62 % Kot / 8 % Urin |
| Identifikatoren | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-Infokarte |
100.000.044 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 33 H 40 N 2 O 9 |
| Molmasse | 608.688 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
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| (verifizieren) | |
Reserpin ist ein Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck , normalerweise in Kombination mit einem Thiazid- Diuretikum oder Vasodilatator. Große klinische Studien haben gezeigt, dass die kombinierte Behandlung mit Reserpin plus einem Thiazid-Diuretikum die Sterblichkeit von Menschen mit Bluthochdruck reduziert. Obwohl die Verwendung von Reserpin als Solo-Medikament seit seiner ersten Zulassung durch die FDA im Jahr 1955 zurückgegangen ist, wird die kombinierte Anwendung von Reserpin und einem Thiazid-Diuretikum oder Vasodilatator immer noch bei Patienten empfohlen, bei denen eine ausreichende Blutdrucksenkung nicht erreicht wird. alleinige medikamentöse Therapie. Die Kombinationspille Reserpin- Hydrochlorothiazid war die 17. am häufigsten verschriebene der 43 verfügbaren Kombinations-Antihypertensiva im Jahr 2012.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Reserpin ist größtenteils auf seine antinoradrenergen Wirkungen zurückzuführen, die auf seine Fähigkeit zurückzuführen sind, Katecholamine (neben anderen Monoamin-Neurotransmittern ) von peripheren sympathischen Nervenendigungen abzubauen . Diese Substanzen sind normalerweise an der Kontrolle der Herzfrequenz, der Herzkontraktionskraft und des peripheren Gefäßwiderstands beteiligt.
In Dosierungen von 0,05 bis 0,2 mg pro Tag wird Reserpin gut vertragen; die häufigste Nebenwirkung ist eine verstopfte Nase.
Reserpin wurde auch zur Linderung psychotischer Symptome eingesetzt. Eine Überprüfung ergab, dass Reserpin und Chlorpromazin bei Personen mit Schizophrenie ähnliche Nebenwirkungen hatten, dass jedoch Reserpin weniger wirksam war als Chlorpromazin, um den globalen Zustand einer Person zu verbessern.
Verwendet
Medizinische Verwendung
Reserpin wird von der JNC 8 als alternatives Medikament zur Behandlung von Bluthochdruck empfohlen. Ein Cochrane-Review aus dem Jahr 2016 ergab, dass Reserpin zur Senkung des Blutdrucks genauso wirksam ist wie andere blutdrucksenkende Medikamente der ersten Wahl. Die Reserpin-Thiazid-Diuretika-Kombination ist eine der wenigen medikamentösen Behandlungen, die in randomisierten kontrollierten Studien nachweislich die Sterblichkeit senken konnten : Das Hypertonie-Erkennungs- und -Folgeprogramm, die Veterans Administration Cooperative Study Group in Antihypertensive Agents und die systolische Hypertonie bei älteren Menschen Programm. Darüber hinaus wurde Reserpin als sekundäre blutdrucksenkende Option für Patienten aufgenommen, die in der ALLHAT-Studie keine blutdrucksenkenden Ziele erreichten.
Es wurde früher zur Behandlung von Dyskinesie- Symptomen bei Patienten mit Huntington-Krankheit verwendet , aber heute werden alternative Medikamente bevorzugt.
Die Tagesdosis von Reserpin bei einer blutdrucksenkenden Behandlung beträgt nur 0,05 bis 0,25 mg. Die Verwendung von Reserpin als Antipsychotikum war fast vollständig aufgegeben worden, aber in jüngster Zeit erlebte es als Zusatzbehandlung in Kombination mit anderen Antipsychotika ein Comeback, so dass refraktäre Patienten eine Dopaminblockade durch das andere Antipsychotikum und einen Dopaminmangel durch Reserpin erhalten. Die Dosen für diese Art von Zusatzziel können niedrig gehalten werden, was zu einer besseren Verträglichkeit führt. Ursprünglich wurden Dosen von 0,5 mg bis 40 mg täglich zur Behandlung von psychotischen Erkrankungen verwendet.
Dosen von mehr als 3 mg täglich erforderten häufig die Verwendung eines anticholinergen Arzneimittels, um eine übermäßige cholinerge Aktivität in vielen Teilen des Körpers sowie Parkinsonismus zu bekämpfen. Für die Zusatzbehandlung werden die Dosen typischerweise bei oder unter 0,25 mg zweimal täglich gehalten.
Veterinär
Reserpin wird als lang wirkendes Beruhigungsmittel verwendet, um erregbare oder schwierige Pferde zu bändigen, und wurde illegal zur Sedierung von Showpferden, Verkaufspferden und unter anderen Umständen verwendet, in denen ein "ruhigeres" Pferd erwünscht sein könnte.
Antibakterielle Wirkung
Reserpin hemmt die Bildung von Biofilmen durch Staphylococcus aureus und hemmt die Stoffwechselaktivität von Bakterien, die in Biofilmen vorhanden sind.
Nebenwirkungen
Bei Dosen von weniger als 0,2 mg/Tag hat Reserpin nur wenige Nebenwirkungen, von denen die häufigste eine verstopfte Nase ist.
Reserpin kann verursachen: verstopfte Nase, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtszunahme, Magenintoleranz, Magengeschwüre (aufgrund einer erhöhten cholinergen Aktivität im Magengewebe und einer beeinträchtigten Schleimhautqualität), Magenkrämpfe und Durchfall. Das Medikament verursacht Hypotonie und Bradykardie und kann Asthma verschlimmern. Eine verstopfte Nase und erektile Dysfunktion sind weitere Folgen der Alpha-Blockade.
Zu den Wirkungen auf das Zentralnervensystem bei höheren Dosen (0,5 mg oder höher) gehören Schläfrigkeit, Schwindel, Albträume, Parkinsonismus, allgemeine Schwäche und Müdigkeit.
Hochdosisstudien an Nagetieren ergaben, dass Reserpin unter anderem ein Fibroadenom der Brust und bösartige Tumoren der Samenbläschen verursacht. Frühe Vermutungen, dass Reserpin bei Frauen Brustkrebs verursacht (Risiko etwa verdoppelt) wurden nicht bestätigt. Es kann auch eine Hyperprolaktinämie verursachen .
Reserpin geht in die Muttermilch über und ist für gestillte Säuglinge schädlich und sollte daher während der Stillzeit möglichst vermieden werden.
Bei Dosen, die zur Behandlung von Angstzuständen, Depressionen oder Psychosen erforderlich sind, kann es zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen.
Wirkmechanismus
Reserpin irreversibel blockiert die H + -gekoppelten vesikulärer Monoamintransporter , VMAT1 und VMAT2 . VMAT1 wird hauptsächlich in neuroendokrinen Zellen exprimiert. VMAT2 wird hauptsächlich in Neuronen exprimiert. Somit ist es die Blockade des neuronalen VMAT2 durch Reserpin, die die Aufnahme hemmt und die Speicher der Monoamin-Neurotransmitter Noradrenalin , Dopamin , Serotonin und Histamin in den synaptischen Vesikeln von Neuronen reduziert . VMAT2 transportiert normalerweise freies intrazelluläres Noradrenalin, Serotonin und Dopamin im präsynaptischen Nervenende in präsynaptische Vesikel zur anschließenden Freisetzung in den synaptischen Spalt (" Exocytose "). Ungeschützte Neurotransmitter werden durch MAO (sowie durch COMT ) metabolisiert , an die äußere Membran der Mitochondrien im Zytosol der Axonterminals gebunden und erregen folglich niemals die postsynaptische Zelle. Somit erhöht Reserpin die Entfernung von Monoamin-Neurotransmittern aus Neuronen, verringert die Größe der Neurotransmitter-Pools und verringert dadurch die Amplitude der Neurotransmitter-Freisetzung. Da es Tage bis Wochen dauern kann, bis der Körper die erschöpften VMATs wieder aufgefüllt hat, ist die Wirkung von Reserpin lang anhaltend.
Biosyntheseweg
Reserpin ist eines von Dutzenden von Indol - Alkaloiden aus der Pflanze isoliert Indischen Schlangenwurzel . In der Rauvolfia- Pflanze ist Tryptophan das Ausgangsmaterial im Biosyntheseweg von Reserpin und wird durch das Enzym Tryptophan-Decarboxylase in Tryptamin umgewandelt. Tryptamin wird mit Secologanin in Gegenwart des Strictosidin-Synthetase-Enzyms kombiniert und ergibt Strictosidin. Verschiedene enzymatische Umwandlungsreaktionen führen zur Synthese von Reserpin aus Strictosidin.
Geschichte
Reserpin wurde 1952 aus der getrockneten Wurzel von Rauvolfia serpentina (Indische Schlangenwurzel) isoliert, die als Sarpagandha bekannt war und in Indien seit Jahrhunderten zur Behandlung von Wahnsinn, Fieber und Schlangenbissen verwendet wurde – Mahatma Gandhi verwendete es als Beruhigungsmittel . Es wurde erstmals 1950 in den Vereinigten Staaten von Robert Wallace Wilkins verwendet . Seine molekulare Struktur wurde 1953 aufgeklärt und die natürliche Konfiguration 1955 veröffentlicht. Es wurde 1954, zwei Jahre nach Chlorpromazin, eingeführt . Die erste Totalsynthese wurde 1958 von RB Woodward durchgeführt .
Reserpin war auch sehr einflussreich bei der Förderung des Gedankens einer biogenen Amin- Hypothese der Depression. Die Reserpin-vermittelte Erschöpfung von Monoamin- Neurotransmittern in den Synapsen wird oft als Beweis für die Theorie angeführt, dass eine Erschöpfung der Monoamin-Neurotransmitter beim Menschen eine nachfolgende Depression verursacht (vgl. Monoamin-Hypothese ). Diese Behauptung ist jedoch nicht unumstritten. Die Reserpin-induzierte Depression wird von einigen Forschern als Mythos angesehen, während andere behaupten, dass Tees aus den Pflanzenwurzeln, die Reserpin enthalten, eine beruhigende, beruhigende Wirkung haben, die tatsächlich als Antidepressivum bezeichnet werden kann. Reserpin war der erste Wirkstoff, der in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie als wirksames Antidepressivum nachgewiesen wurde.
Verweise
Externe Links
- NLM Gefahrstoffdatenbank – Reserpine
- PubChem-Substanzzusammenfassung: Reserpine National Center for Biotechnology Information.
- Die Storchensynthese von (−)-Reserpin