Rostraler Zugstrom - Rostral migratory stream

(a) Kopf einer Maus, der die Lage des Gehirns und des rostralen Migrationsstroms, RMS (in rot), zeigt, entlang dem neu erzeugte Neuroblasten von der SVZ des Seitenventrikels in den Riechkolben (OB) wandern. (b) Die Migration neu erzeugter Neuroblasten beginnt am Seitenventrikel, setzt sich entlang des RMS fort und endet im OB, wo reife Interneuronpopulationen erzeugt werden. (c) Schema basierend auf Elektronenmikroskopie, das die Zytoarchitektur des SVZ entlang des Ventrikels zeigt. Ependymale Zellen (grau) bilden eine Monoschicht entlang des Ventrikels mit Astrozyten (grün), Neuroblasten (rot) und transitorisch amplifizierenden neuronalen Vorläufern (TAP) (violett), die die SVZ umfassen. (d) Schematische Darstellung der Migration von Neuroblasten entlang der RMS. Astrozyten (grün) umhüllen die wandernden Neuroblasten (rot) und sollen die Neuroblasten auf ihren spezifischen Weg beschränken und eindämmen. (e) Migrierende Neuroblasten dringen in den OB ein, wandern radial und führen zu körnigen oder periglomerulären Zellen.
Aus einem Artikel von Jessica B Lennington et al., 2003.

Der rostrale Migrationsstrom (RMS) ist eine spezialisierte Wanderungsroute im Gehirn einiger Tiere, entlang derer neuronale Vorläufer, die aus der subventrikulären Zone (SVZ) des Gehirns stammen, wandern, um den Bulbus olfactorius (OB) zu erreichen. Die Bedeutung des RMS liegt in seiner Fähigkeit, die Geruchsempfindlichkeit eines Tieres zu verfeinern und sogar zu verändern, was seine Bedeutung und Größe im Nagetierhirn im Vergleich zum menschlichen Gehirn erklärt, da unser Geruchssinn nicht so entwickelt ist. Dieser Weg wurde bei Nagetieren , Kaninchen und sowohl dem Totenkopf- als auch dem Rhesusaffen untersucht . Wenn die Neuronen den OB erreichen, differenzieren sie sich zu GABAergen Interneuronen, da sie entweder in die Körnerzellschicht oder die periglomeruläre Schicht integriert werden.

Obwohl ursprünglich angenommen wurde, dass sich Neuronen im erwachsenen Gehirn nicht regenerieren könnten, wurde gezeigt , dass Neurogenese in Säugetiergehirnen, einschließlich denen von Primaten, stattfindet. Die Neurogenese ist jedoch auf den Hippocampus und das SVZ beschränkt, und das RMS ist ein Mechanismus, den Neuronen verwenden, um sich aus diesen Bereichen zu verlagern.

Kurze Geschichte

Das RMS wurde 1969 von J. Altman unter Verwendung von ³ H-Thymidin- Autoradiographie im Rattenhirn benannt und entdeckt . Er verfolgte die Wanderung markierter Zellen aus dem SVZ, das sich durch die Seitenwände der Seitenventrikel erstreckt , rostral zum Bulbus olfactorius. Er untersuchte auch quantitativ den Einfluss des Alters auf die Größe des RMS. Es gibt immer noch eine anhaltende Debatte über das Ausmaß der RMS- und adulten SVZ-Neurogenese neuer Neuronen beim Menschen.

Zellen-Biologie

Gefäßzellen

Es ist bekannt, dass Gefäßzellen eine herausragende Rolle bei der Regulierung der Proliferation von adulten neuronalen Vorläufern spielen. In der subgranulären Zone des Erwachsenen (SGZ) wurden dichte Cluster von sich teilenden Zellen gefunden, die anatomisch nahe am Gefäßsystem, insbesondere Kapillaren, liegen. Kontakte zwischen adulten SVZ-Neuronenvorläufern und Blutgefäßen sind ungewöhnlich durchlässig und häufig frei von Astrozyten- und Perizyten- Interferenzen, was darauf hindeutet, dass aus dem Blut stammende Signale direkten Zugang zu adulten neuralen Vorläufern und deren Nachkommen erhalten. Das Gefäßsystem liefert auch das Substrat für die Migration neuer Neuronen nach einer Verletzung im adulten Striatum . Im RMS sind Gefäßzellen parallel zum Weg der wandernden Zellen angeordnet und bilden ein Gerüst. Gliazellen sind auch mit den Blutgefäßen verbunden; Die Kommunikation zwischen diesen Zellen kann für die RMS-Migration wichtig sein, zum Beispiel in BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), einem Wachstumsfaktor, von dem angenommen wird, dass er die RMS-Migration moduliert.

Astrozyten

Astrozyten bilden Gap Junctions und sind im adulten SVZ und anschließend im RMS eng mit dem Gefäßsystem und seiner Basallamina assoziiert . Sie können als Schnittstelle dienen, um Einflüsse von Endothel- und Kreislauf-abgeleiteten Faktoren sowie die Verfügbarkeit von Zytokinen und Wachstumsfaktoren in diesem System zu modulieren . Darüber hinaus fördern Astrozyten, die aus dem neurogenen Hippocampus und SVZ stammen, aber nicht aus dem nicht-neurogenen Rückenmark , die Proliferation und das neuronale Schicksal multipotenter adulter neuraler Stammzellen in Kultur, was auf eine Rolle bei der RMS hindeutet. Astrozyten exprimieren eine Reihe sezernierter und membrangebundener Faktoren sowohl in vitro als auch in vivo , von denen bekannt ist, dass sie die Proliferation und die Schicksalsspezifikation von adulten neuralen Vorläufern sowie die neuronale Migration, Reifung und Synapsenbildung regulieren . Im adulten SVZ exprimieren Astrozyten Robo- Rezeptoren und regulieren die schnelle Migration von SLIT1- exprimierenden Neuroblasten durch das RMS. Darüber hinaus wurde vorgeschlagen, dass die Neuroblasten selbst eine Rolle bei der Modulation der Astrozyten durch Slit-Robo-Wechselwirkungen spielen. In Abwesenheit von Slit richten sich astrozytäre Prozesse nicht richtig aus oder erzeugen die "Röhren", die stattdessen über die wandernden Neuronen verlaufen. Adulte SVZ-Astrozyten scheinen auch Glutamat freizusetzen , um das Überleben von Neuroblasten zu regulieren . Einzigartig für das adulte SVZ sind Ependymzellen, die die Ventrikelwand auskleiden, in enger Verbindung mit neuralen Vorläufern und ihren Nachkommen und wirken wie ein Schild zum Schutz der "neurogenen Nische", einer Zone, in der Stammzellen nach der Embryonalentwicklung für die Produktion von neue Zellen des Nervensystems.

Andere Gliazellen

Ependymale Zellen regulieren aktiv die neuronale Schicksalsspezifikation von adulten neuralen Vorläufern durch die Freisetzung von Noggin . Das Schlagen der Zilien von Ependymzellen scheint Konzentrationsgradienten von Leitmolekülen wie den Zytokinen TNF-α (Tumornekrosefaktor) und IGF-1 (insulinähnlicher Wachstumsfaktor) aufzubauen, um die Migration von Neuroblasten zu lenken, wie z Effektivwert. Mikroglia regulieren auch aktiv die adulte Neurogenese. Unter basalen Bedingungen werden apoptotische Leichen neu erzeugter Neuronen durch nicht aktivierte Mikroglia im adulten SGZ schnell aus der Nische phagozytiert . Unter entzündlichen Bedingungen können reaktivierte Mikroglia sowohl positive als auch negative Auswirkungen auf verschiedene Aspekte der adulten Neurogenese haben, abhängig vom Gleichgewicht zwischen sezernierten Molekülen mit pro- und entzündungshemmender Wirkung. In einer Studie wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung von Mikroglia und die Rekrutierung von T-Zellen für die durch die angereicherte Umgebung induzierte SGZ-Neurogenese erforderlich sind, was auf eine mögliche Rolle bei der RMS hindeutet.

Migrationsmechanik

Es wird angenommen, dass sich Zellen im RMS durch "Kettenmigration" bewegen. Diese Neuroblasten sind durch Membranspezialisierungen verbunden, einschließlich Gap Junctions und Adhärens Junctions , die sich durch Gliaschläuche in Richtung des Bulbus olfactorius entlang bewegen. Der Weg und die Mechanismen hinter dieser Bewegung sind ein ventrikulo-olfaktorisches neurogenes System (VONS), ein Gliagerüst und ein chemotaktisches Zellsignalsystem.

Ventrikulo-olfaktorisches neurogenes System (VONS)

Das olfaktorische System ist ein Teil des RMS, das sich von der subventrikulären Zone in der Wand des Seitenventrikels über das basale Vorderhirn bis zum Bulbus olfactorius (OB) erstreckt. VONS heißt dieser Pfad und besteht aus der subventrikulären Zone, dem RMS, dem Riechtrakt und dem Bulbus olfactorius. Sich entwickelnde Neuronen verlassen die subventrikuläre Zone und treten in das RMS ein und wandern kaudal und ventral entlang der Unterseite des Nucleus caudatus; dies wird als absteigendes Glied bezeichnet. Beim Erreichen der ventralen Seite des Nucleus caudatus folgen die Neuronen der rostralen Extremität und wandern nach ventral und rostral, wobei sie in den anterioren olfaktorischen Kortex (AOC) eintreten. Aus der AOC entsteht der Riechtrakt, der im Riechkolben endet.

Glial-Rahmen

Phänotypen proliferierender Zellen im rostralen Wanderstrom und im Gyrus dentatus. Phänotypen proliferierender Zellen in der RMS und DG. Doppelmarkierte Immunfluoreszenzstudien zeigten, dass in der RMS die meisten Zellen BrdU+/Nestin+ waren (Pfeil, a) und zeigten das Vorhandensein von GFAP+-Filamenten (Pfeil, b), die BrdU+-Zellen umgeben (Sternchen, b). In der DG wurden BrdU+/Nestin+ Zellen (c) und einige BrdU+/GFAP+ Zellen auch gefunden (Pfeil, d, e). BrdU (rot); Nestin, GFAP (grün).
Nach einem Artikel von Maryam Faiz et al., 2005.

Entstehende Neuronen wandern entlang des RMS über Gliaschläuche, die die Trennung zwischen dem differenzierten Nervengewebe und dem Gewebe mit embryonalen Eigenschaften markieren, zum Bulbus olfactorius. Einzigartig bewegen sich die Zellen tangential zur Gehirnoberfläche, parallel zu den Pialoberflächen und nicht radial wie die meisten sich entwickelnden Neuronen. Von Neuronen, die tangential wandern, wird normalerweise angenommen, dass sie unabhängig von radialer Glia wandern, aber in den RMS-Forschern glauben die Forscher, dass dies nicht der Fall ist. Die Gliaröhrchen von adulten Ratten wurden licht- und elektronenmikroskopisch beobachtet und als ein Geflecht von astrozytären Körpern und Prozessen beschrieben. Sie wurden aufgrund der typischen Expression von GFAP (glial fibrillary acidic protein) als Astrozyten und aufgrund ihrer Morphologie genauer als protoplasmatische Astrozyten bestimmt. Darüber hinaus erwiesen sich diese Gliazellen als positiv für die Vimentin- Expression, ein Protein, das häufig in embryonalen oder unreifen Gliazellen vorkommt. Die sich entwickelnden Neuronen werden durch ihre Expression des Zelloberflächenmoleküls identifiziert, einer polysialylierten (PSA) embryonalen Form des neuralen Zelladhäsionsmoleküls ( NCAM ), genannt PSA-NCAM, sowie von β-Tubulin , einem Protein, das häufig in postmitotischen Neuroblasten vorkommt. beweisen, dass die Zellen von RMS sich zu Neuronen entwickeln und dies beim Eintritt in den Riechkolben tun. Mit der Entfernung von NCAM zerstreuen sich die Neuroblasten, was die Bedeutung von NCAM für die Kettenbildung beweist. Die Neuronen bilden entlang des Lumens dieser Gliarohre sowohl Cluster als auch Ketten . Sobald die sich entwickelnden Neuronen den Kern des Riechkolbens erreichen, lösen sie sich vom RMS, der durch Reelin und Tenascin initiiert wird, und bewegen sich radial in Richtung Glomeruli, diese Migration ist von Tenascin-R abhängig und differenzieren in Subtypen von Interneuronen. Diese Neuronen wurden in vivo mittels Elektrophysiologie und konfokaler Bildgebung untersucht.

Zellsignalisierung

Die Natur der molekularen Hinweise, die an der korrekten Ausrichtung der wandernden Vorläufer beteiligt sind, bleibt eine Frage. Die Ausschüttung eines chemoattraktiven Faktors durch den OB erscheint als Möglichkeit. Chemolockstoffe und Abwehrmittel wirken auf die wandernden Neuronen, indem sie Veränderungen im Wachstumskegel induzieren , um sie zu lenken. Trotzdem hatte Gewebe, das aus dieser Struktur stammte, keinen direktiven Einfluss auf die Migration. Andererseits zeigte ein von einem Septum abgeleiteter sezernierter Faktor eine abstoßende Wirkung auf die SVZ-Zellen. In jüngerer Zeit wurde gezeigt, dass das sezernierte Molekül SLIT eine solche abstoßende Wirkung auf SVZ-abgeleitete Vorläufer zeigt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Integrine einen regulatorischen Einfluss auf die Migration von Vorläuferzellketten und die Regulierung ihrer Teilung haben. PSA-NCAM erscheint als weiterer Kandidat. Mäuse ohne NCAM zeigen einen dramatisch verkleinerten OB und eine Anhäufung von wandernden Vorläufern entlang der RMS. Es ist möglich, dass das Fehlen von NCAM zu einer Erregung von Neuron-Glia-Interaktionen führt, und Modifikationen dieser Interaktionen könnten wiederum für die Hemmung der Migration in der RMS verantwortlich sein. Es wurde gezeigt, dass ein Crosstalk zwischen Neuronen und Gliazellen besteht, und es wurden Daten für eine aktive Rolle von PSA-NCAM in diesem Prozess vorgelegt. Das Fehlen von PSA-NCAM auf der Oberfläche wandernder Vorläufer könnte die proliferativen Eigenschaften dieser Gliazellpopulation verändern, ein Szenario, das an Astrogliose zu erinnern scheint, die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftritt, noch bevor Anzeichen einer neuronalen Schädigung auftreten.

Aktuelle Forschung

Existenz beim Menschen

Das Vorkommen eines analogen RMS beim Menschen war schwer zu identifizieren, möglicherweise weil der Riechkolben beim Menschen deutlich weniger entwickelt und damit schwerer zu untersuchen ist und viele der bisherigen wissenschaftlichen Arbeiten zum RMS in Frage gestellt wurden Menschen. Im sich entwickelnden fötalen Gehirn und bei jungen postnatalen Säuglingen wurden für das RMS typische Ketten von unreifen Neuronen beobachtet. Es gab jedoch wenig Beweise für die Existenz einer Migrationskette entlang der SVZ oder des Riechstiels zum Bulbus im erwachsenen menschlichen Gehirn, obwohl es eine ausgeprägte Population von adulten neuronalen Stammzellen in der SVZ gab. Diese Forscher untersuchten Probanden im Alter von 0 bis 84 Jahren, indem sie Gehirnabschnitte analysierten, die während einer Operation oder bei Autopsien entfernt wurden. Sie entdeckten, dass Zellen, die DCX ( Doublecortin ) und PSA-NCAM exprimierten, in Gehirnschnitten von Säuglingen vorhanden sind, aber nach 18 Monaten verschwunden sind. Weitere Studien wiesen auf das Vorhandensein einer kleinen Population von wandernden unreifen Neuronen hin, die ausschließlich aus dem SVZ stammen. Diese Neuroblasten treten einzeln oder paarweise auf, ohne Ketten zu bilden, im Gegensatz zu den verlängerten Neuroblastenketten, die in der RMS von Nagetieren beobachtet werden. Dies deutet darauf hin, dass das RMS über das Säuglingsalter hinaus und insbesondere bis ins Erwachsenenalter drastisch reduziert ist, aber nicht fehlt. Eine direkte Korrelation zwischen Stammzellruhe und Alter wurde jedoch aufgrund der hohen Variabilität zwischen den Individuen noch nicht definiert. Daher bleibt eine RMS-analoge Struktur im erwachsenen menschlichen Gehirn stark umstritten.

Altersbedingter Rückgang

Das Ausmaß des altersbedingten RMS-Rückgangs beim Menschen war Gegenstand bedeutender Debatten. Der Rückgang der Neurogenese im Hippocampus und der Migration aus dem Hippocampus beim Menschen ist bereits gut dokumentiert. Darüber hinaus sind bei Nagern altersbedingte Abnahmen der Aktivitäten von SVZ- Stammzellen , die über das RMS in den OB wandern, bis ins mittlere Alter vorhanden. Studien an älteren Mäusen zeigten, dass sowohl die Population der sich aktiv teilenden SVZ-Zellen als auch die Rate des Interneuronersatzes im OB drastisch reduziert sind, was auf eine altersbedingte Abnahme der neuronalen Proliferation und Migration durch das RMS hinweist. Es wurde gezeigt, dass dieser Rückgang auf die Ruhe der neuronalen Stammzellen im SVZ selbst im mittleren Alter zurückzuführen ist und nicht auf die Zerstörung, ähnlich wie im Hippocampus.

Arzneimittel

Ein weiteres Thema der aktuellen RMS-Forschung betrifft Arzneimittel . Wissenschaftler versuchen immer noch, die schwierige Aufgabe zu lösen, Medikamente in das Gehirn zu verabreichen und sie durch die selektive Blut-Hirn-Schranke zu bringen . In einer aktuellen Studie testeten Forscher die Rolle des RMS bei der „intranasalen Abgabe von Medikamenten in das ZNS“. In dieser Studie unterbrachen die Experimentatoren das RMS bei Mäusen, was „die Aufnahme von intranasal verabreichten Radioliganden in das ZNS“ behinderte. Fluoreszierende Tracer wurden auch verwendet, um das Arzneimittel im gesamten Gehirn zu verfolgen. Es wurde festgestellt, dass sich das Arzneimittel in alle Regionen des Gehirns ausbreitet, einschließlich des Riechkolbens. Die Studie kam zu dem Schluss, dass das RMS im zentralen Nervensystem extrem verbreitet und notwendig ist, um Medikamente intranasal zu verabreichen. Die Studie stellte auch fest, dass diese Forschung zum RMS nicht ausreichend ist, sondern erweitert werden muss. Einige der Grenzen und Fähigkeiten des RMS sind noch unbekannt, ebenso wie einige seiner Gefahren. Wenn Medikamente über das RMS in das ZNS verabreicht werden sollen, müssen alle Details des RMS bekannt sein, um eine sichere Abgabe der Medikamente an das Gehirn zu gewährleisten.

α6β1-Integrin

Es wurde eine Studie durchgeführt, in der ein bestimmtes Integrin , Alpha-Six-Beta-One, und seine Rolle beim RMS getestet wurde . Die Studie untersuchte das Prinzip, dass chemoattraktive Moleküle eine wichtige Rolle bei der Migration von Neuroblasten im RMS spielen können. Die Untersuchung dieses einen bestimmten Integrins wurde an Mäusen durchgeführt. Durch die Verwendung von Antikörpern zur Bindung an α6β1-Integrin-Untereinheiten, die sich auf den Neuroblasten befinden, stellten die Forscher fest, dass die Migration unterbrochen wurde. Darüber hinaus untersuchten sie den Mechanismus, durch den α6β1-Integrin funktioniert, und stellten fest, dass dies über den Chemoattraktant Laminin erfolgt. Dies wurde abgeschlossen, indem Laminin senkrecht zum RMS injiziert wurde und beobachtet wurde, dass dies „Neuroblasten von ihrem normalen Migrationsverlauf wegzog“. Die Forscher schlossen mit der Idee, dass sich diese Forschung für therapeutische Zwecke als nützlich erweisen könnte, da Neuroblasten möglicherweise an Orte mit Verletzungen oder Krankheiten gezogen werden könnten.

Verweise

Externe Links

• Kettenmigration im SVZ-RMS - Abbildung aus einem Artikel .
• Siehe Joseph Altmans Originalforschung