Veratridin - Veratridine

Veratridin
Veratridin-Struktur.png
Namen
Bevorzugter IUPAC-Name
(3 S ,4 S ,4a S ,6a S ,6b R ,8 S ,8a S ,9 R ,9a S ,12 S ,15a S ,15b R ,16a R ,16b S )-4,6b,8, 8a, 9,15b-Hexahydroxy-9,12,16b-trimethyldocosahydro-2 H -4,16a-epoxybenzo [4,5] indeno [1,2 - h ] pyrido [1,2 - b ] isochinolin-3-yl 3,4-Dimethoxybenzoat
Andere Namen
(3β,4β,16β)-4,12,14,16,17,20-Hexahydroxy-4,9-epoxycevan-3yl 3,4-dimethoxybenzoat
3-Veratroylveracevin
Identifikatoren
3D-Modell ( JSmol )
ChEMBL
ChemSpider
ECHA-InfoCard 100.000.690 Bearbeite dies bei Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C36H51NO11/c1-19-6-11-26-31(3,40)35(43)25(17-37(26)16-19)33(42)18-34-24(32( 33,41)15-27(35)38)10-9-23-30(34,2)13-12-28(36(23,44)48-34)47-29(39)20-7- 8-21(45-4)22(14-20)46-5/h7-8,14,19,23-28,38,40-44H,6,9-13,15-18H2,1-5H3/ t19-,23-,24-,25-,26-,27-,28-,30-,31+,32+,33+,34+,35-,36-/m0/s1 ☒n
    Schlüssel: FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOISA-N ☒n
  • InChI=1/C36H51NO11/c1-19-6-11-26-31(3,40)35(43)25(17-37(26)16-19)33(42)18-34-24(32( 33,41)15-27(35)38)10-9-23-30(34,2)13-12-28(36(23,44)48-34)47-29(39)20-7- 8-21(45-4)22(14-20)46-5/h7-8,14,19,23-28,38,40-44H,6,9-13,15-18H2,1-5H3/ t19-,23-,24-,25-,26-,27-,28-,30-,31+,32+,33+,34+,35-,36-/m0/s1
    Schlüssel: FVECELJHCSPHKY-YFUMOZOIBJ
  • O=C(O[C@H]7CC[C@@]1([C@@]65O[C@@]7(O)[C@H]1CC[C@H]6[C@@] 2(O)[C@](O)([C@H]4[C@](O)([C@@H](O)C2)[C@@](O)(C)[C @H]3N(C[C@@H](C)CC3)C4)C5)C)c8ccc(OC)c(OC)c8
Eigenschaften
C 36 H 51 N O 11
Molmasse 673.800  g·mol -1
Schmelzpunkt 160 bis 180 °C (320 bis 356 °F; 433 bis 453 K)
Gefahren
Hauptgefahren Giftig
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Daten auf Materialien im Standardzustand (bei 25 °C [77 °F], 100 kPa).
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Infobox-Referenzen
Im Gegensatz zum typischen 6-6-6-5-Steroid-Ring-Rückgrat (1) weist Veratridin eine 6-6-5-6-Anordnung auf (2).

Veratridin ist ein steroidales Alkaloid, das in Pflanzen der Liliengewächse vorkommt, insbesondere in den Gattungen Veratrum und Schoenocaulon . Bei Absorption durch die Haut oder Schleimhäute wirkt es als Neurotoxin, indem es an spannungsgesteuerte Natriumionenkanäle in Herz-, Nerven- und Skelettmuskelzellmembranen bindet und deren Inaktivierung verhindert. Veratridin erhöht die Nervenerregbarkeit und die intrazellulären Ca 2+ -Konzentrationen.

Isolation

Veratridin wurde aus den Samen von Schoenocaulon officinale und aus den Rhizomen von Veratrum album isoliert . Wie die anderen steroidalen Alkaloide, die in diesen Pflanzen und ähnlichen in der Familie der Melanthiaceae vorkommen , liegt es als Teil einer glykosidischen Kombination vor , die an Kohlenhydratanteile gebunden ist.

Frühe Isolierungsverfahren beruhten auf der Bildung des Nitratsalzes und der anschließenden Ausfällung der unlöslichen Sulfatform . Berichte über diese Bemühungen reichen bis ins Jahr 1878 zurück, aber die erste echte Reinigung von Veratridin ist diejenige, die 1953 von Kupchan et al. Diese und spätere Reinigungsverfahren beginnen mit Veratrin, einer Mischung der in den Veratrum- Pflanzen vorhandenen Alkaloide , die hauptsächlich Cevadin und Veratridin enthält. Das Nitratsalz entsteht durch Auflösen des Veratrins in 1%iger Schwefelsäure über Eis und Ausfällen mit Natriumnitrat. Nach Resuspendieren in Wasser über Eis wird die Lösung mit wässriger NaOH auf pH 8,5 und dann mit wässrigem Ammoniak auf pH 10 gebracht, wobei ein weiterer Niederschlag gebildet wird, der mit Ether und dann mit Chloroform extrahiert wird. Die Ether- und Chloroformfraktionen werden vereinigt und getrocknet. Der getrocknete Rückstand wird in Schwefelsäure gelöst und das Sulfatsalz von Veratridin durch Zutropfen einer Ammoniumsulfatlösung ausgefällt. Schließlich wird mit Ammoniumhydroxid die freie Basenform erzeugt.

Eine noch bessere Isolierung von Veratridin aus Veratrin wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) erreicht ; Da im Handel erhältliches Veratridin in der Reinheit variieren kann, ist die HPLC-Reinigung von Veratrin ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung von Veratridin für biologische Studien.

Chemie

Struktur

Veratridin ist ein Derivat, das 3-veratroate Ester , von veracevine , die zu der Klasse der C-Nor-D-homosteroidal Alkaloide gehören. Die molekulare Struktur und Stereochemie dieses und verwandter Alkaloide wurde erst nach jahrzehntelangen chemischen Untersuchungen aufgeklärt. Die Struktur von Veratridin wurde durch NMR-Spektroskopie und Röntgenkristallographie bestätigt .

Veratridin weist ein ungewöhnliches steroidales Rückgrat auf. Bei dem typischen Vierringkern mit drei Sechsringen und einem Fünfring (wie beim Cholesterin ) steht der Fünfring am Ende. Veratridin und andere Veratrum- Alkaloide haben den Fünfring zwischen dem zweiten und dritten Sechsring.

Löslichkeit

Veratridin hat einen pKa von 9,54. Es ist in Ether schwach löslich , in Ethanol und DMSO löslich und in Chloroform frei löslich . Die Löslichkeit in Wasser ist pH-abhängig; die freie Basenform ist leicht löslich, löst sich jedoch leicht in 1 M HCl . Sein Nitratsalz ist in Wasser leicht löslich. Sein Sulfatsalz ist sehr hygroskopisch .

Wirkmechanismus und Anwendungen

Veratridin bindet an einer intrazellulären Stelle, die sowohl Teile der Domäne I als auch der Domäne IV des spannungsgesteuerten Natriumionenkanals bedeckt.

Veratridin wirkt als Neurotoxin, indem es die Erregbarkeit der Nerven erhöht. Es bindet an die Bindungsstelle 2 der spannungsgesteuerten Natriumkanäle (die gleiche Stelle, die von Batrachotoxin , Aconitin und Grayanotoxin gebunden wird ), was zu einer anhaltenden Aktivierung führt. Veratridin hemmt die Inaktivierung der Natriumkanäle, indem es die Aktivierungsschwelle in Richtung eines negativeren Potentials verschiebt. Der resultierende Einstrom von Na + führt auch zu einer Erhöhung der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration, was die Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies verursacht, die für neuronale Schäden verantwortlich sind.

Veratridin wird leicht durch die Haut und die Schleimhäute sowie durch Einnahme resorbiert. Die am stärksten betroffenen Gewebe sind das Herz, die Nerven und die Skelettmuskulatur: Die Hauptsymptome einer Veratridin-Toxizität sind schwere Übelkeit, Bradykardie , Hypotonie , Atembeschwerden, Speichelfluss und Muskelschwäche. Die Behandlung umfasst die Verabreichung von Aktivkohle , Atropin und Benzodiazepinen (wenn die betroffene Person einen Krampfanfall hat).

Die Fähigkeit von Veratridin, Zellen durch Beeinflussung von Natriumkanälen zu depolarisieren, verleiht ihm seine Anwendbarkeit als neuropharmakologisches Werkzeug zur Untersuchung der elektrischen Eigenschaften von Nerven- und Muskelfasern. Es wurde auch als Behandlung für Myasthenia gravis getestet, da es die Muskelreaktionen auf die Stimulation von Motoneuronen steigern kann.

Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass diese Verbindung die progressive Motilität der Spermien erhöht (obwohl sie selbst keine Hyperaktivierung hervorruft). Es hat das Potenzial, die Protein-Tyrosin-Phosphorylierung zu verstärken, die während der Kapazitation stattfindet , und seine Wirkungen werden in Gegenwart von Lidocain und Tetrodotoxin gehemmt .

Es wurde nicht berichtet, dass Veratridin allein eine Wirkung auf die Akrosomreaktion hat , aber es ist in der Lage, die Progesteron- induzierte Akrosomreaktion zu blockieren . Darüber hinaus hat Veratridin den Effekt, das Membranpotential in ein positiveres zu verwandeln und auch die Wirkung von Progesteron auf [Ca 2+ ]i und das Spermienmembranpotential zu modifizieren .

Die Aktivierung von Nav1.8 ist ein Schlüsselpunkt im Wirkmechanismus von Veratradine und folglich koordiniert dieser Natriumionenkanal die Wirkungen dieser Verbindung. Veraradine aktiviert auch zusätzliche Nav-Kanäle. Diese Tatsachen beitragen , die Bedeutung dieser Veratradine empfindlichen Proteine in der Regulation der reifen Spermien Funktion, wie menschliche Spermien Fruchtbarkeit Erwerb Regel Motilität, zur Unterstützung der Kapazitation und die Progesteron-induzierte Akrosomalreaktion.

Verweise

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