Nervengift -Neurotoxin
Neurotoxine sind Toxine , die das Nervengewebe zerstören ( Neurotoxizität verursachen ). Neurotoxine sind eine umfangreiche Klasse exogener chemischer neurologischer Schädigungen , die die Funktion sowohl in sich entwickelndem als auch in reifem Nervengewebe nachteilig beeinflussen können. Der Begriff kann auch verwendet werden, um endogene Verbindungen zu klassifizieren, die sich bei anormalem Kontakt als neurologisch toxisch erweisen können. Obwohl Neurotoxine oft neurologisch destruktiv sind, ist ihre Fähigkeit, spezifisch auf neurale Komponenten abzuzielen, bei der Untersuchung von Nervensystemen wichtig. Übliche Beispiele für Neurotoxine sind Blei , Ethanol (Alkohol trinken), Glutamat , Stickstoffmonoxid , Botulinumtoxin (z. B. Botox), Tetanustoxin und Tetrodotoxin . Einige Substanzen wie Stickstoffmonoxid und Glutamat sind tatsächlich für die ordnungsgemäße Funktion des Körpers unerlässlich und wirken nur in zu hohen Konzentrationen neurotoxisch.
Neurotoxine hemmen die Neuronenkontrolle über Ionenkonzentrationen über die Zellmembran oder die Kommunikation zwischen Neuronen über eine Synapse . Die lokale Pathologie der Neurotoxin-Exposition umfasst häufig Neuronen- Exzitotoxizität oder Apoptose , kann aber auch Gliazellschädigung umfassen . Makroskopische Manifestationen einer Neurotoxin-Exposition können weit verbreitete Schäden des Zentralnervensystems wie geistige Behinderung , anhaltende Gedächtnisstörungen , Epilepsie und Demenz umfassen . Zusätzlich ist eine durch Neurotoxine vermittelte Schädigung des peripheren Nervensystems, wie Neuropathie oder Myopathie , üblich. Es wurde Unterstützung für eine Reihe von Behandlungen gezeigt, die darauf abzielen, durch Neurotoxine vermittelte Verletzungen abzuschwächen, wie z. B. die Verabreichung von Antioxidantien und Antitoxinen .
Hintergrund
Die Exposition gegenüber Neurotoxinen in der Gesellschaft ist nicht neu, da Zivilisationen seit Tausenden von Jahren neurologisch zerstörerischen Verbindungen ausgesetzt sind. Ein bemerkenswertes Beispiel ist die möglicherweise erhebliche Bleiexposition während des Römischen Reiches , die sich aus der Entwicklung ausgedehnter Rohrleitungsnetze und der Gewohnheit ergibt, Essigwein in Bleipfannen zu kochen, um ihn zu süßen, wobei der Prozess Bleiacetat erzeugt, das als "Bleizucker" bekannt ist. Zum Teil sind Neurotoxine aufgrund der fragilen und anfälligen Natur des Nervensystems Teil der Menschheitsgeschichte , wodurch es sehr anfällig für Störungen ist.
Das in Gehirn , Rückenmark und Peripherie gefundene Nervengewebe umfasst ein außerordentlich komplexes biologisches System, das viele der einzigartigen Merkmale von Individuen weitgehend definiert. Wie bei jedem hochkomplexen System können jedoch selbst kleine Störungen seiner Umgebung zu erheblichen Funktionsstörungen führen. Zu den Eigenschaften, die zur Anfälligkeit von Nervengewebe führen, gehören eine große Oberfläche von Neuronen, ein hoher Lipidgehalt , der lipophile Toxine zurückhält, eine hohe Durchblutung des Gehirns, die eine erhöhte effektive Toxinexposition induziert, und die Persistenz von Neuronen während des gesamten Lebens eines Individuums, was zu einer Vermischung führt von Schäden. Infolgedessen verfügt das Nervensystem über eine Reihe von Mechanismen, die es vor inneren und äußeren Angriffen schützen sollen, einschließlich der Blut-Hirn-Schranke.
Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ist ein wichtiges Beispiel für einen Schutz, der verhindert, dass Toxine und andere nachteilige Verbindungen das Gehirn erreichen. Da das Gehirn Nährstoffe aufnehmen und Abfallstoffe entfernen muss, wird es durchblutet. Blut kann jedoch eine Reihe von aufgenommenen Toxinen enthalten, die einen signifikanten Neuronentod auslösen würden, wenn sie Nervengewebe erreichen. Daher umgeben Schutzzellen, die als Astrozyten bezeichnet werden, die Kapillaren im Gehirn und absorbieren Nährstoffe aus dem Blut und transportieren sie anschließend zu den Neuronen, wodurch das Gehirn effektiv von einer Reihe potenzieller chemischer Angriffe isoliert wird.
Diese Barriere bildet eine dichte hydrophobe Schicht um die Kapillaren im Gehirn, die den Transport von großen oder hydrophilen Verbindungen hemmt. Zusätzlich zur BBB bietet der Plexus choroideus eine Schutzschicht gegen die Aufnahme von Toxinen im Gehirn. Die Plexus choroideus sind vaskularisierte Gewebeschichten in den dritten, vierten und lateralen Ventrikeln des Gehirns , die durch die Funktion ihrer Ependymzellen für die Synthese von Liquor cerebrospinalis (CSF) verantwortlich sind. Wichtig ist, dass die Plexus choroideus durch den selektiven Durchgang von Ionen und Nährstoffen und das Einfangen von Schwermetallen wie Blei eine streng regulierte Umgebung aufrechterhalten, die das Gehirn und das Rückenmark enthält.
Da sie hydrophob und klein sind oder die Astrozytenfunktion hemmen, können einige Verbindungen, einschließlich bestimmter Neurotoxine, in das Gehirn eindringen und erhebliche Schäden verursachen. In der heutigen Zeit stehen Wissenschaftler und Ärzte vor der Herausforderung, Neurotoxine zu identifizieren und zu behandeln, was zu einem wachsenden Interesse sowohl an der neurotoxikologischen Forschung als auch an klinischen Studien geführt hat. Obwohl die klinische Neurotoxikologie ein weitgehend aufkeimendes Gebiet ist, wurden umfangreiche Fortschritte bei der Identifizierung vieler Umwelt-Neurotoxine gemacht, die zur Klassifizierung von 750 bis 1000 bekannten potentiell neurotoxischen Verbindungen führten. Aufgrund der kritischen Bedeutung des Auffindens von Neurotoxinen in gewöhnlichen Umgebungen wurden von der United States Environmental Protection Agency (EPA) spezielle Protokolle zum Testen und Bestimmen neurotoxischer Wirkungen von Verbindungen entwickelt (USEPA 1998). Außerdem werden In-vitro- Systeme zunehmend verwendet, da sie signifikante Verbesserungen gegenüber den üblicheren In-vivo- Systemen der Vergangenheit bieten. Beispiele für Verbesserungen umfassen handhabbare, gleichförmige Umgebungen und die Eliminierung kontaminierender Wirkungen des systemischen Metabolismus. In-vitro-Systeme haben jedoch Probleme bereitet, da es schwierig war, die Komplexität des Nervensystems richtig zu replizieren, wie beispielsweise die Wechselwirkungen zwischen unterstützenden Astrozyten und Neuronen bei der Bildung der BBB. Um den Prozess der Bestimmung von Neurotoxinen bei In-vitro-Tests noch weiter zu verkomplizieren, kann es schwierig sein, Neurotoxizität und Zytotoxizität zu unterscheiden, da die direkte Exposition von Neuronen gegenüber Verbindungen in vivo möglicherweise nicht möglich ist, da dies in vitro der Fall ist. Darüber hinaus vermittelt die Reaktion von Zellen auf Chemikalien möglicherweise keine genaue Unterscheidung zwischen Neurotoxinen und Zytotoxinen, da als Reaktion auf beide Symptome wie oxidativer Stress oder Skelettveränderungen auftreten können.
Um diese Komplikation anzugehen, wurden kürzlich Neuritenauswüchse (entweder axonal oder dendritisch) als Reaktion auf aufgetragene Verbindungen als genauere Unterscheidung zwischen echten Neurotoxinen und Zytotoxinen in einer In-vitro-Testumgebung vorgeschlagen. Aufgrund der erheblichen Ungenauigkeiten, die mit diesem Verfahren verbunden sind, fand es jedoch nur langsam breite Unterstützung. Darüber hinaus werden biochemische Mechanismen beim Testen von Neurotoxinen häufiger verwendet, so dass Verbindungen auf ausreichende Zellmechanismusinterferenz, wie die Hemmung der Acetylcholinesterase- Kapazität von Organophosphaten (einschließlich DDT und Saringas ), gescreent werden können. Obwohl Methoden zur Bestimmung der Neurotoxizität immer noch einer erheblichen Entwicklung bedürfen, hat sich die Identifizierung schädlicher Verbindungen und Toxinexpositionssymptome erheblich verbessert.
Anwendungen in den Neurowissenschaften
Obwohl Neurotoxine in ihren chemischen Eigenschaften und Funktionen verschieden sind, teilen sie die gemeinsame Eigenschaft, dass sie durch einen Mechanismus wirken, der entweder zur Störung oder Zerstörung notwendiger Komponenten innerhalb des Nervensystems führt . Neurotoxine können jedoch aufgrund ihres Designs auf dem Gebiet der Neurowissenschaften sehr nützlich sein . Da das Nervensystem in den meisten Organismen sowohl hochkomplex als auch überlebensnotwendig ist, ist es auf natürliche Weise zu einem Ziel für Angriffe sowohl von Raubtieren als auch von Beute geworden. Da giftige Organismen ihre Neurotoxine häufig verwenden, um ein Raubtier oder eine Beute sehr schnell zu unterwerfen, haben sich Toxine so entwickelt, dass sie hochspezifisch für ihre Zielkanäle werden, sodass das Toxin nicht ohne weiteres andere Ziele bindet (siehe Ionenkanaltoxine ) . Als solche stellen Neurotoxine ein wirksames Mittel bereit, mit dem bestimmte Elemente des Nervensystems genau und effizient angegriffen werden können. Ein frühes Beispiel für ein auf Neurotoxinen basierendes Targeting verwendete radioaktiv markiertes Tetrodotoxin, um Natriumkanäle zu untersuchen und präzise Messungen über ihre Konzentration entlang der Nervenmembranen zu erhalten . Ebenso haben Neurotoxine durch Isolierung bestimmter Kanalaktivitäten die Fähigkeit bereitgestellt, das ursprüngliche Hodgkin-Huxley-Modell des Neurons zu verbessern, in dem theoretisiert wurde, dass einzelne generische Natrium- und Kaliumkanäle für die meisten Nervengewebefunktionen verantwortlich sein könnten. Ausgehend von diesem grundlegenden Verständnis hat die Verwendung gängiger Verbindungen wie Tetrodotoxin, Tetraethylammonium und Bungarotoxine zu einem viel tieferen Verständnis der unterschiedlichen Verhaltensweisen einzelner Neuronen geführt.
Wirkmechanismen
Da Neurotoxine Verbindungen sind, die das Nervensystem nachteilig beeinflussen, bestehen eine Reihe von Mechanismen, durch die sie wirken, in der Hemmung von Neuronenzellprozessen. Diese gehemmten Prozesse können von Membrandepolarisationsmechanismen bis zur Kommunikation zwischen Neuronen reichen . Durch die Hemmung der Fähigkeit von Neuronen, ihre erwarteten intrazellulären Funktionen auszuführen oder ein Signal an eine benachbarte Zelle weiterzuleiten, können Neurotoxine einen systemischen Stillstand des Nervensystems wie im Fall von Botulinumtoxin oder sogar den Tod von Nervengewebe induzieren. Die Zeit, die für das Einsetzen von Symptomen nach Neurotoxin-Exposition erforderlich ist, kann zwischen verschiedenen Toxinen variieren und liegt in der Größenordnung von Stunden für Botulinumtoxin und Jahren für Blei.
Klassifizierung von Neurotoxinen | Neurotoxine |
---|---|
Na-Kanal-Inhibitoren | Tetrodotoxin |
K-Kanal-Inhibitoren | Tetraethylammonium |
Cl-Kanal-Inhibitoren | Chlortoxin , |
Ca-Kanal-Inhibitoren | Conotoxin |
Inhibitoren der synaptischen Vesikelfreisetzung | Botulinumtoxin , |
Hemmer der Blut-Hirn-Schranke | Aluminium , |
Rezeptor-Inhibitoren/Antagonisten | Bungarotoxin , |
Rezeptoragonisten |
Anatoxin-a ,
JWH-018 , |
Zytoskelett-Interferenz | Ammoniak , |
Ca-vermittelte Zytotoxizität | Führen |
Mehrere Effekte |
Äthanol ,
N-Hexan , |
Rezeptorselektive Neurotoxine | MPP + |
Endogene Neurotoxinquellen |
Stickoxid ,
Glutamat , |
Inhibitoren
Natriumkanal
Tetrodotoxin
Tetrodotoxin (TTX) ist ein Gift, das von Organismen produziert wird, die zur Ordnung der Tetraodontiformes gehören , zu der Kugelfische , Mondfische und Igelfische gehören . Beim Kugelfisch kommt TTX in der Leber , den Keimdrüsen , dem Darm und der Haut vor . TTX kann beim Verzehr tödlich sein und ist in vielen Ländern zu einer häufigen Vergiftungsform geworden. Häufige Symptome des TTX-Konsums sind Parästhesien (häufig auf Mund und Gliedmaßen beschränkt ), Muskelschwäche, Übelkeit und Erbrechen , die sich oft innerhalb von 30 Minuten nach der Einnahme manifestieren . Der primäre Mechanismus, durch den TTX toxisch ist, ist die Hemmung der Natriumkanalfunktion, die die funktionelle Kapazität der Neuronenkommunikation verringert. Diese Hemmung wirkt sich weitgehend auf eine anfällige Untergruppe von Natriumkanälen aus, die als TTX-sensitiv (TTX-s) bekannt sind und zufällig auch weitgehend für den Natriumstrom verantwortlich sind, der die Depolarisationsphase von Neuronenaktionspotentialen antreibt .
TTX-resistent (TTX-r) ist eine andere Form des Natriumkanals, der eine begrenzte Empfindlichkeit gegenüber TTX aufweist und größtenteils in Axonen mit kleinem Durchmesser gefunden wird , wie sie in Nozizeptionsneuronen gefunden werden . Wenn eine signifikante Menge TTX aufgenommen wird, bindet es Natriumkanäle auf Neuronen und verringert ihre Membranpermeabilität für Natrium. Dies führt zu einer erhöhten effektiven Schwelle erforderlicher exzitatorischer Signale, um ein Aktionspotential in einem postsynaptischen Neuron zu induzieren. Die Wirkung dieser erhöhten Signalschwelle ist eine verringerte Erregbarkeit postsynaptischer Neuronen und ein nachfolgender Verlust der motorischen und sensorischen Funktion, was zu Lähmungen und zum Tod führen kann. Obwohl assistierte Beatmung die Überlebenschancen nach einer TTX-Exposition erhöhen kann, gibt es derzeit kein Antitoxin. Die Anwendung des Acetylcholinesterase-Hemmers Neostigmin oder des muskarinischen Acetylcholin-Antagonisten Atropin (der die parasympathische Aktivität hemmt) kann jedoch die Aktivität des sympathischen Nervs ausreichend erhöhen, um die Überlebenschancen nach einer TTX-Exposition zu verbessern.
Kaliumkanal
Tetraethylammonium
Tetraethylammonium (TEA) ist eine Verbindung, die wie eine Reihe von Neurotoxinen zuerst durch ihre schädigende Wirkung auf das Nervensystem identifiziert wurde und die Fähigkeit besitzt, die Funktion motorischer Nerven und damit die Kontraktion der Muskulatur in ähnlicher Weise zu hemmen zu dem von Curare. Zusätzlich würde durch chronische TEA-Verabreichung eine Muskelatrophie induziert. Später wurde festgestellt, dass TEA in vivo hauptsächlich durch seine Fähigkeit funktioniert, sowohl die Kaliumkanäle zu hemmen, die für den verzögerten Gleichrichter verantwortlich sind , der in einem Aktionspotential zu sehen ist , als auch einige Populationen von kalziumabhängigen Kaliumkanälen. Es ist diese Fähigkeit, den Kaliumfluss in Neuronen zu hemmen, die TEA zu einem der wichtigsten Werkzeuge in der Neurowissenschaft gemacht hat. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Fähigkeit von TEA, Kaliumkanäle zu hemmen, von seiner ähnlichen raumfüllenden Struktur wie Kaliumionen herrührt. Was TEA für Neurowissenschaftler sehr nützlich macht, ist seine spezifische Fähigkeit, die Kaliumkanalaktivität zu eliminieren, wodurch die Untersuchung von Neuronenantwortbeiträgen anderer Ionenkanäle, wie z. B. spannungsgesteuerter Natriumkanäle, ermöglicht wird. Zusätzlich zu seinen vielen Anwendungen in der neurowissenschaftlichen Forschung hat sich TEA als wirksame Behandlung der Parkinson-Krankheit erwiesen , da es das Fortschreiten der Krankheit begrenzen kann.
Chloridkanal
Chlortoxin
Chlorotoxin (Cltx) ist der Wirkstoff, der im Gift von Skorpionen vorkommt , und ist hauptsächlich wegen seiner Fähigkeit, die Leitfähigkeit von Chloridkanälen zu hemmen, toxisch . Die Einnahme tödlicher Mengen von Cltx führt durch diese Störung des Ionenkanals zu einer Lähmung. Ähnlich wie Botulinumtoxin hat sich gezeigt, dass Cltx einen signifikanten therapeutischen Wert besitzt. Es hat sich gezeigt, dass Cltx die Fähigkeit von Gliomen hemmen kann , gesundes Nervengewebe im Gehirn zu infiltrieren, wodurch der potenzielle invasive Schaden, der durch Tumore verursacht wird, erheblich reduziert wird.
Kalziumkanal
Conotoxin
Conotoxine stellen eine Kategorie von Giften dar, die von der Meereskegelschnecke produziert werden, und sind in der Lage, die Aktivität einer Reihe von Ionenkanälen wie Calcium-, Natrium- oder Kaliumkanälen zu hemmen. In vielen Fällen enthalten die von den verschiedenen Arten von Kegelschnecken freigesetzten Toxine eine Reihe verschiedener Arten von Conotoxinen, die für verschiedene Ionenkanäle spezifisch sein können, wodurch ein Gift entsteht, das zu einer weit verbreiteten Unterbrechung der Nervenfunktion führen kann. Eine der einzigartigen Formen von Conotoxinen, ω-Conotoxin ( ω-CgTx ), ist hochspezifisch für Ca-Kanäle und hat sich als nützlich erwiesen, um sie aus einem System zu isolieren. Da der Calciumfluss für die richtige Erregbarkeit einer Zelle notwendig ist, könnte jede signifikante Hemmung einen großen Teil der Funktionalität verhindern. Bedeutsamerweise ist ω-CgTx in der Lage, langfristig an spannungsabhängige Calciumkanäle zu binden und diese zu hemmen, die sich in den Membranen von Neuronen befinden, aber nicht in denen von Muskelzellen.
Synaptische Vesikelfreisetzung
Botulinumtoxin
Botulinumtoxin (BTX) ist eine Gruppe von Neurotoxinen, die aus acht verschiedenen Verbindungen besteht, die als BTX-A, B, C, D, E, F, G, H bezeichnet werden und vom Bakterium Clostridium botulinum produziert werden und zu Muskellähmungen führen . Ein bemerkenswert einzigartiges Merkmal von BTX ist seine relativ häufige therapeutische Anwendung bei der Behandlung von Dystonie und Spastikstörungen sowie bei der Induktion von Muskelatrophie , obwohl es die giftigste bekannte Substanz ist. BTX hemmt peripher die Freisetzung von Acetylcholin (ACh) an der neuromuskulären Synapse durch Abbau der SNARE-Proteine, die für die ACh- Vesikel-Membran-Fusion erforderlich sind . Da das Toxin biologisch hoch aktiv ist, reicht eine geschätzte Dosis von 1 μg/kg Körpergewicht aus, um ein unzureichendes Atemzugvolumen und den daraus resultierenden Erstickungstod herbeizuführen . Aufgrund ihrer hohen Toxizität waren BTX-Antitoxine ein aktives Forschungsgebiet. Es wurde gezeigt, dass Capsaicin (der für die Hitze verantwortliche Wirkstoff in Chilischoten ) den auf cholinergen Neuronen exprimierten TRPV1-Rezeptor binden und die toxischen Wirkungen von BTX hemmen kann.
Tetanus-Toxin
Tetanus-Neurotoxin (TeNT) ist eine Verbindung, die hemmende Übertragungen im Nervensystem, die zu muskulärer Tetanie führen, funktionell reduziert. TeNT ist BTX ähnlich und in Struktur und Herkunft tatsächlich sehr ähnlich; beide gehören zur gleichen Kategorie von Clostridien-Neurotoxinen . Wie BTX hemmt TeNT die Kommunikation zwischen Neuronen durch die Freisetzung von vesikulären Neurotransmittern (NT). Ein bemerkenswerter Unterschied zwischen den beiden Verbindungen besteht darin, dass BTX zwar Muskelkontraktionen hemmt , TeNT sie jedoch induziert. Obwohl beide Toxine die Vesikelfreisetzung an Neuronensynapsen hemmen, liegt der Grund für diese unterschiedliche Manifestation darin, dass BTX hauptsächlich im peripheren Nervensystem (PNS) wirkt, während TeNT hauptsächlich im zentralen Nervensystem (ZNS) aktiv ist. Dies ist ein Ergebnis der TeNT-Migration durch Motoneuronen zu den hemmenden Neuronen des Rückenmarks nach dem Eintritt durch Endozytose . Dies führt zu einem Funktionsverlust in hemmenden Neuronen innerhalb des ZNS , was zu systemischen Muskelkontraktionen führt . Ähnlich wie die Prognose einer tödlichen Dosis von BTX führt TeNT zu Lähmungen und anschließender Erstickung .
Blut-Hirn-Schranke
Aluminium
Es ist bekannt, dass das neurotoxische Verhalten von Aluminium beim Eintritt in das Kreislaufsystem auftritt , wo es zum Gehirn wandern und einige der entscheidenden Funktionen der Blut-Hirn-Schranke (BBB) hemmen kann. Ein Funktionsverlust in der BHS kann zu erheblichen Schäden an den Neuronen im ZNS führen, da die Barriere, die das Gehirn vor anderen im Blut gefundenen Toxinen schützt, nicht mehr in der Lage ist, eine solche Wirkung zu erzielen. Obwohl bekannt ist, dass das Metall neurotoxisch ist, sind die Wirkungen normalerweise auf Patienten beschränkt , die nicht in der Lage sind, überschüssige Ionen aus dem Blut zu entfernen, wie z. B. Patienten mit Nierenversagen . Patienten mit Aluminiumvergiftung können Symptome wie Lernstörungen und verminderte motorische Koordination aufweisen . Darüber hinaus ist bekannt, dass die systemischen Aluminiumspiegel mit dem Alter ansteigen, und es wurde gezeigt, dass sie mit der Alzheimer-Krankheit korrelieren , was darauf hindeutet, dass es sich um eine neurotoxische ursächliche Verbindung der Krankheit handelt. Trotz seiner bekannten Toxizität in seiner ionischen Form sind die Studien zur potenziellen Toxizität der Verwendung von Aluminium in Verpackungen und Kochgeräten geteilter Meinung.
Quecksilber
Quecksilber ist in der Lage, ZNS-Schäden zu induzieren, indem es in das Gehirn wandert, indem es die BBB überquert. Quecksilber kommt in einer Reihe verschiedener Verbindungen vor, obwohl Methylquecksilber (MeHg + ), Dimethylquecksilber und Diethylquecksilber die einzigen signifikant neurotoxischen Formen sind. Diethylquecksilber und Dimethylquecksilber gelten als einige der stärksten Neurotoxine, die jemals entdeckt wurden. MeHg + wird normalerweise durch den Verzehr von Meeresfrüchten aufgenommen , da es dazu neigt, sich in Organismen anzureichern, die weit oben in der Nahrungskette stehen. Es ist bekannt, dass das Quecksilberion den Transport von Aminosäuren (AA) und Glutamat (Glu) hemmt, was möglicherweise zu exzitotoxischen Wirkungen führt.
Rezeptoragonisten und -antagonisten
Anatoxin-a
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Sehr schneller Todesfaktor University of Nottingham |
Untersuchungen zu Anatoxin- a , auch bekannt als "Very Fast Death Factor", begannen 1961 nach dem Tod von Kühen, die aus einem See mit Algenblüte in Saskatchewan, Kanada, tranken. Es ist ein Cyanotoxin , das von mindestens vier verschiedenen Gattungen von Cyanobakterien produziert wird und in Nordamerika, Europa, Afrika, Asien und Neuseeland gemeldet wurde.
Toxische Wirkungen von Anatoxin- a schreiten sehr schnell fort, da es direkt auf die Nervenzellen ( Neuronen ) einwirkt. Die fortschreitenden Symptome einer Anatoxin- a- Exposition sind Koordinationsverlust, Zuckungen , Krämpfe und schneller Tod durch Atemlähmung . Das Nervengewebe, das mit den Muskeln kommuniziert, enthält einen Rezeptor, der als nikotinischer Acetylcholinrezeptor bezeichnet wird . Die Stimulation dieser Rezeptoren verursacht eine Muskelkontraktion . Das Anatoxin- a- Molekül ist so geformt, dass es zu diesem Rezeptor passt, und ahmt auf diese Weise den natürlichen Neurotransmitter Acetylcholin nach , der normalerweise vom Rezeptor verwendet wird . Einmal eine Kontraktion ausgelöst, erlaubt Anatoxin- a den Neuronen nicht, in ihren Ruhezustand zurückzukehren, da es nicht von der Cholinesterase abgebaut wird , die normalerweise diese Funktion ausübt. Dadurch ziehen sich die Muskelzellen dauerhaft zusammen, die Kommunikation zwischen Gehirn und Muskeln wird gestört und die Atmung stoppt.
Als es zum ersten Mal entdeckt wurde, wurde das Toxin als Very Fast Death Factor (VFDF) bezeichnet, da es, wenn es in die Körperhöhle von Mäusen injiziert wurde, innerhalb weniger Minuten Zittern, Lähmungen und Tod auslöste. 1977 wurde die Struktur von VFDF als sekundäres, bicyclisches Aminalkaloid bestimmt und in Anatoxin- a umbenannt . Strukturell ähnelt es Kokain. Es besteht weiterhin Interesse an Anatoxin- a wegen der Gefahren, die es für Erholungs- und Trinkwasser darstellt, und weil es ein besonders nützliches Molekül zur Untersuchung von Acetylcholin-Rezeptoren im Nervensystem ist. Die Tödlichkeit des Toxins bedeutet, dass es ein hohes militärisches Potenzial als Toxinwaffe hat.
Bungarotoxin
Bungarotoxin ist eine Verbindung mit bekannter Wechselwirkung mit nikotinergen Acetylcholinrezeptoren (nAChRs), die eine Familie von Ionenkanälen darstellen, deren Aktivität durch Neurotransmitterbindung ausgelöst wird. Bungarotoxin wird in einer Reihe verschiedener Formen hergestellt, obwohl eine der am häufigsten verwendeten Formen die langkettige Alpha-Form, α-Bungarotoxin , ist, die aus der gebänderten Krait-Schlange isoliert wird . Obwohl es bei Einnahme extrem toxisch ist, hat sich α-Bungarotoxin in der Neurowissenschaft als äußerst nützlich erwiesen, da es aufgrund seiner hohen Affinität zu den Rezeptoren besonders geschickt bei der Isolierung von nAChRs ist. Da es mehrere Formen von Bungarotoxin gibt, gibt es verschiedene Formen von nAChRs, an die sie binden, und α-Bungarotoxin ist besonders spezifisch für α7-nAChR . Dieses α7-nAChR ermöglicht den Einstrom von Calciumionen in die Zellen und wird daher, wenn es durch aufgenommenes Bungarotoxin blockiert wird, schädliche Wirkungen haben, da die ACh-Signalübertragung gehemmt wird. Ebenso kann die Verwendung von α-Bungarotoxin in der Neurowissenschaft sehr nützlich sein, wenn es wünschenswert ist, den Calciumfluss zu blockieren, um Wirkungen anderer Kanäle zu isolieren. Darüber hinaus können verschiedene Formen von Bungarotoxin nützlich sein, um gehemmte nAChRs und ihren resultierenden Calciumionenfluss in verschiedenen Körpersystemen zu untersuchen. Beispielsweise ist α-Bungarotoxin spezifisch für nAChRs, die in der Muskulatur gefunden werden, und κ-Bungarotoxin ist spezifisch für nAChRs, die in Neuronen gefunden werden.
Karamboxin
Caramboxin (CBX) ist ein Toxin , das in der Sternfrucht ( Averrhoa carambola) vorkommt . Personen mit einigen Arten von Nierenerkrankungen sind anfällig für nachteilige neurologische Wirkungen, einschließlich Vergiftungen, Krampfanfälle und sogar Tod, nachdem sie Sternfrüchte gegessen oder Saft aus dieser Frucht getrunken haben. Caramboxin ist ein neues Nicht-Peptid-Aminosäuretoxin, das die Glutamatrezeptoren in Neuronen stimuliert. Caramboxin ist ein Agonist der glutamatergen ionotropen NMDA- und AMPA- Rezeptoren mit starken erregenden, krampflösenden und neurodegenerativen Eigenschaften.
Kurare
Der Begriff „ Curare “ ist zweideutig, da er verwendet wurde, um eine Reihe von Giften zu beschreiben, die zum Zeitpunkt der Namensgebung anders als heute verstanden wurden. In der Vergangenheit bezog sich die Charakterisierung auf Gifte, die von südamerikanischen Stämmen für Pfeile oder Pfeile verwendet wurden, obwohl sie gereift ist, um eine spezifische Kategorisierung von Giften zu spezifizieren, die auf die neuromuskuläre Verbindung einwirken , um die Signalübertragung zu hemmen und somit die Muskelentspannung zu induzieren. Die Kategorie der Neurotoxine enthält eine Reihe unterschiedlicher Gifte, obwohl alle ursprünglich aus Pflanzen gereinigt wurden, die aus Südamerika stammen. Die Wirkung, mit der injiziertes Curare-Gift normalerweise in Verbindung gebracht wird, ist eine Muskellähmung und der daraus resultierende Tod. Curare hemmt insbesondere die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Synapse . Normalerweise lassen diese Rezeptorkanäle Natriumionen in die Muskelzellen, um ein Aktionspotential auszulösen, das zur Muskelkontraktion führt. Durch das Blockieren der Rezeptoren ist das Neurotoxin in der Lage, die Signalübertragung an den neuromuskulären Verbindungen signifikant zu reduzieren, eine Wirkung, die dazu geführt hat, dass es von Anästhesisten verwendet wird , um eine Muskelentspannung zu erzeugen.
Zytoskelett-Interferenz
Ammoniak
Die Toxizität von Ammoniak wird häufig auf zwei Verabreichungswegen beobachtet, entweder durch den Verzehr oder durch endogene Erkrankungen wie Leberversagen . Ein bemerkenswerter Fall, in dem Ammoniaktoxizität häufig vorkommt, ist die Reaktion auf eine Leberzirrhose , die zu einer hepatischen Enzephalopathie führt und zu einem Hirnödem führen kann (Haussinger 2006). Dieses Hirnödem kann das Ergebnis einer Umgestaltung der Nervenzellen sein. Als Folge erhöhter Konzentrationen hat sich gezeigt, dass die Ammoniakaktivität in vivo eine Schwellung von Astrozyten im Gehirn durch eine erhöhte Produktion von cGMP (Cyclic Guanosin Monophosphate) in den Zellen induziert, was zu Proteinkinase G-vermittelten (PKG) Zytoskelettmodifikationen führt. Die resultierende Wirkung dieser Toxizität kann den Energiestoffwechsel und die Funktion des Gehirns verringern. Wichtig ist, dass die toxischen Wirkungen von Ammoniak auf den Umbau von Astrozyten durch die Verabreichung von L-Carnitin reduziert werden können . Dieser Astrozyten-Umbau scheint durch den ammoniakinduzierten mitochondrialen Permeabilitätsübergang vermittelt zu werden. Dieser mitochondriale Übergang ist ein direktes Ergebnis der Glutaminaktivität , einer Verbindung, die sich in vivo aus Ammoniak bildet. Die Verabreichung von Antioxidantien oder Glutaminase -Inhibitoren kann diesen mitochondrialen Übergang und möglicherweise auch den Astrozyten-Umbau reduzieren.
Arsen
Arsen ist ein Neurotoxin, das häufig in Gebieten vorkommt, die landwirtschaftlichen Abflüssen , Bergbau- und Schmelzstätten ausgesetzt sind (Martinez-Finley 2011). Eine der Wirkungen der Einnahme von Arsen während der Entwicklung des Nervensystems ist die Hemmung des Neuritenwachstums , das sowohl im PNS als auch im ZNS auftreten kann. Diese Hemmung des Neuritenwachstums kann oft zu Defekten in der neuralen Migration und signifikanten morphologischen Veränderungen von Neuronen während der Entwicklung führen , was oft zu Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen führt . Als Metabolit von Arsen wird Arsenit nach Einnahme von Arsen gebildet und hat innerhalb von etwa 24 Stunden nach der Exposition eine erhebliche Toxizität für Neuronen gezeigt. Der Mechanismus dieser Zytotoxizität funktioniert durch Arsenit-induzierte Erhöhungen der intrazellulären Calciumionenspiegel in Neuronen, die anschließend das mitochondriale Transmembranpotential verringern können, was Caspasen aktiviert und den Zelltod auslöst. Eine weitere bekannte Funktion von Arsenit ist seine destruktive Natur gegenüber dem Zytoskelett durch Hemmung des Transports von Neurofilamenten . Dies ist besonders zerstörerisch, da Neurofilamente in der grundlegenden Zellstruktur und -unterstützung verwendet werden. Die Verabreichung von Lithium hat sich jedoch als vielversprechend erwiesen, um einen Teil der verlorenen Motilität der Neurofilamente wiederherzustellen. Darüber hinaus hat sich, ähnlich wie bei anderen Neurotoxinbehandlungen, die Verabreichung bestimmter Antioxidantien als vielversprechend erwiesen, um die Neurotoxizität von aufgenommenem Arsen zu verringern.
Calcium-vermittelte Zytotoxizität
Führen
Blei ist ein starkes Neurotoxin, dessen Toxizität seit mindestens Tausenden von Jahren bekannt ist. Obwohl neurotoxische Wirkungen von Blei sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kleinkindern festgestellt werden , ist das sich entwickelnde Gehirn besonders anfällig für durch Blei verursachte Schäden, die Apoptose und Exzitotoxizität umfassen können. Ein zugrunde liegender Mechanismus, durch den Blei Schaden anrichten kann, ist seine Fähigkeit, von Kalzium-ATPase-Pumpen über die Blutblase transportiert zu werden , was einen direkten Kontakt mit den empfindlichen Zellen im zentralen Nervensystem ermöglicht. Neurotoxizität resultiert aus der Fähigkeit von Blei, ähnlich wie Calciumionen zu wirken, da konzentriertes Blei zu einer zellulären Aufnahme von Calcium führt, was die zelluläre Homöostase stört und Apoptose induziert. Es ist dieser intrazelluläre Kalziumanstieg, der die Proteinkinase C (PKC) aktiviert, die sich als Folge einer frühen Bleiexposition bei Kindern als Lerndefizite manifestiert. Zusätzlich zur Induktion der Apoptose hemmt Blei die Interneuron-Signalübertragung durch die Unterbrechung der kalziumvermittelten Neurotransmitterfreisetzung.
Neurotoxine mit Mehrfachwirkung
Äthanol
Als Neurotoxin hat sich gezeigt, dass Ethanol das Nervensystem schädigt und den Körper auf vielfältige Weise beeinflusst. Zu den bekannten Wirkungen einer Ethanolexposition gehören sowohl vorübergehende als auch dauerhafte Folgen. Zu den anhaltenden Wirkungen gehören eine langfristig reduzierte Neurogenese im Hippocampus , weit verbreitete Hirnatrophie und induzierte Entzündungen im Gehirn. Bemerkenswerterweise wurde außerdem gezeigt, dass die chronische Einnahme von Ethanol eine Reorganisation von Zellmembranbestandteilen induziert, was zu einer Lipiddoppelschicht führt, die durch erhöhte Membrankonzentrationen von Cholesterin und gesättigten Fettsäuren gekennzeichnet ist . Dies ist wichtig, da der Transport von Neurotransmittern durch die Hemmung des vesikulären Transports beeinträchtigt werden kann, was zu einer verminderten Funktion des neuralen Netzwerks führt. Ein signifikantes Beispiel für eine reduzierte Kommunikation zwischen Neuronen ist die Fähigkeit von Ethanol, NMDA-Rezeptoren im Hippocampus zu hemmen, was zu einer reduzierten Langzeitpotenzierung (LTP) und Gedächtnisleistung führt. Es wurde gezeigt, dass NMDA eine wichtige Rolle bei LTP und folglich bei der Gedächtnisbildung spielt. Bei chronischer Ethanolaufnahme steigt jedoch die Anfälligkeit dieser NMDA-Rezeptoren zur Induktion von LTP in den mesolimbischen Dopaminneuronen in einer von Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) abhängigen Weise. Diese Reorganisation kann sowohl durch Hyperaktivierung postsynaptischer Neuronen als auch durch induzierte Sucht nach kontinuierlichem Ethanolkonsum zu neuronaler Zytotoxizität führen. Es hat sich außerdem gezeigt, dass Ethanol durch gehemmte NMDA-Rezeptoraktivität direkt die intrazelluläre Calciumionenakkumulation reduziert und somit die Kapazität für das Auftreten von LTP verringert.
Zusätzlich zu den neurotoxischen Wirkungen von Ethanol in reifen Organismen kann eine chronische Einnahme schwere Entwicklungsstörungen hervorrufen. 1973 wurden erstmals Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der chronischen Ethanolaufnahme von Müttern und Defekten bei ihren Nachkommen gezeigt. Diese Arbeit war verantwortlich für die Erstellung der Klassifikation des fetalen Alkoholsyndroms , einer Krankheit, die durch häufige Morphogenese- Aberrationen wie Defekte in der kraniofazialen Formation, Gliedmaßenentwicklung und kardiovaskulären Formation gekennzeichnet ist. Es wurde gezeigt , dass das Ausmaß der Ethanol-Neurotoxizität bei Föten , die zum fetalen Alkoholsyndrom führen, von Antioxidantienspiegeln im Gehirn wie Vitamin E abhängt . Da das fötale Gehirn relativ zerbrechlich und anfällig für induzierten Stress ist, können schwerwiegende schädliche Auswirkungen der Alkoholexposition in wichtigen Bereichen wie dem Hippocampus und dem Kleinhirn beobachtet werden . Die Schwere dieser Wirkungen hängt direkt von der Menge und Häufigkeit des Ethanolkonsums durch die Mutter und dem Entwicklungsstadium des Fötus ab. Es ist bekannt, dass Ethanolexposition zu reduzierten Antioxidantienspiegeln, mitochondrialer Dysfunktion (Chu 2007) und nachfolgendem neuronalem Tod führt, scheinbar als Folge einer erhöhten Bildung von reaktiven oxidativen Spezies (ROS). Dies ist ein plausibler Mechanismus, da antioxidative Enzyme wie Katalase und Peroxidase im fötalen Gehirn reduziert vorhanden sind . Zur Unterstützung dieses Mechanismus führt die Verabreichung hoher Mengen an diätetischem Vitamin E zu einer Verringerung oder Eliminierung der durch Ethanol induzierten neurotoxischen Wirkungen bei Föten.
n-Hexan
n- Hexan ist ein Neurotoxin, das in den letzten Jahren für die Vergiftung mehrerer Arbeiter in chinesischen Elektronikfabriken verantwortlich war.
Rezeptorselektive Neurotoxine
MPP +
MPP + , der toxische Metabolit von MPTP, ist ein selektives Neurotoxin, das die oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien durch Hemmung von Komplex I stört , was zu einer ATP- Verarmung und anschließendem Zelltod führt. Dies tritt fast ausschließlich in dopaminergen Neuronen der Substantia nigra auf , was bei exponierten Personen 2–3 Tage nach der Verabreichung zur Darstellung eines permanenten Parkinsonismus führt .
Endogene Neurotoxinquellen
Im Gegensatz zu den meisten üblichen Quellen von Neurotoxinen, die vom Körper durch Nahrungsaufnahme aufgenommen werden, stammen endogene Neurotoxine aus und üben ihre Wirkungen in-vivo aus . Obwohl die meisten Gifte und exogenen Neurotoxine selten nützliche In-vivo-Fähigkeiten besitzen, werden endogene Neurotoxine üblicherweise vom Körper auf nützliche und gesunde Weise verwendet, wie beispielsweise Stickstoffmonoxid, das in der Zellkommunikation verwendet wird. Oft führen diese körpereigenen Verbindungen erst bei hoher Konzentration zu gefährlichen Wirkungen.
Stickoxid
Obwohl Stickstoffmonoxid (NO) vom Nervensystem häufig für die Kommunikation und Signalübertragung zwischen Neuronen verwendet wird, kann es in Mechanismen aktiv sein, die zu Ischämie im Großhirn führen (Iadecola 1998). Die Neurotoxizität von NO basiert auf seiner Bedeutung für die Glutamat-Exzitotoxizität, da NO auf calciumabhängige Weise als Reaktion auf Glutamat-vermittelte NMDA-Aktivierung erzeugt wird, die bei Glutamat-Exzitotoxizität mit einer erhöhten Rate auftritt. Obwohl NO einen erhöhten Blutfluss zu potenziell ischämischen Regionen des Gehirns erleichtert, ist es auch in der Lage, oxidativen Stress zu erhöhen und DNA-Schäden und Apoptose zu induzieren. Somit kann eine erhöhte Anwesenheit von NO in einem ischämischen Bereich des ZNS signifikant toxische Wirkungen hervorrufen.
Glutamat
Glutamat ist wie Stickoxid eine endogen produzierte Verbindung, die von Neuronen verwendet wird, um normal zu funktionieren, da sie in geringen Konzentrationen in der gesamten grauen Substanz des ZNS vorhanden ist. Eine der bemerkenswertesten Verwendungen von endogenem Glutamat ist seine Funktion als erregender Neurotransmitter. Wenn es jedoch konzentriert wird, wird Glutamat für umgebende Neuronen toxisch. Diese Toxizität kann sowohl ein Ergebnis der direkten Letalität von Glutamat auf Neuronen als auch ein Ergebnis eines induzierten Calciumflusses in Neuronen sein, der zu Schwellungen und Nekrose führt. Es wurde gezeigt, dass diese Mechanismen eine bedeutende Rolle bei Krankheiten und Komplikationen wie der Huntington-Krankheit , Epilepsie und Schlaganfall spielen .
Siehe auch
Anmerkungen
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Weiterlesen
- Brain Facts Book bei der Society for Neuroscience
- Neurowissenschaftliche Texte an der University of Texas Medical School
- In Vitro Neurotoxikologie: Eine Einführung bei Springerlink
- Biologie des NMDA-Rezeptors am NCBI
- Fortschritte in der Neurowissenschaft der Sucht, 2. Auflage bei NCBI
Externe Links
- Environmental Protection Agency bei der United States Environmental Protection Agency
- Alkohol und Alkoholismus bei Oxford Medical Journals
- Neurotoxikologie bei Elsevier Journals
- Neurotoxin-Institut am Neurotoxin-Institut
- [1] Neurotoxine] bei Toxipedia