X-chromosomale Agammaglobulinämie - X-linked agammaglobulinemia

X-chromosomale Agammaglobulinämie
Andere Namen X-chromosomale Hypogammaglobulinämie, Bruton-Typ-Agammaglobulinämie, Bruton-Syndrom, geschlechtsgebundene Agammaglobulinämie
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Die Krankheit wird in einem weitergegeben X-chromosomal - rezessiv Muster
Spezialität Immunologie Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

X-chromosomale Agammaglobulinämie ( XLA ) ist eine seltene genetische Störung, die 1952 entdeckt wurde und die die Fähigkeit des Körpers zur Abwehr von Infektionen beeinträchtigt . Als Form der Agammaglobulinämie , die X-chromosomal ist , tritt sie bei Männern viel häufiger auf. Bei Menschen mit XLA erzeugt der Bildungsprozess der weißen Blutkörperchen keine reifen B-Zellen , was sich als vollständiger oder nahezu vollständiger Mangel an Proteinen, den Gammaglobulinen , einschließlich Antikörpern , in ihrem Blutkreislauf manifestiert . B-Zellen sind Teil des Immunsystems und produzieren normalerweise Antikörper (auch Immunglobuline genannt ), die den Körper vor Infektionen schützen, indem sie eine humorale Immunantwort aufrechterhalten . Patienten mit unbehandelter XLA neigen dazu, schwere und sogar tödliche Infektionen zu entwickeln. Am Bruton-Tyrosinkinase (Btk)-Gen tritt eine Mutation auf , die zu einer schweren Blockade der B-Zell-Entwicklung (im Stadium der Prä-B-Zelle bis zur unreifen B-Zelle) und einer verminderten Immunglobulin-Produktion im Serum führt. Btk ist insbesondere für die Vermittlung der B-Zell-Entwicklung und -Reifung durch eine Signalwirkung auf den B-Zell-Rezeptor BCR verantwortlich . Patienten stellen sich typischerweise in der frühen Kindheit mit rezidivierenden Infektionen vor , insbesondere mit extrazellulären, eingekapselten Bakterien . XLA hat eine relativ geringe Inzidenz von Erkrankungen mit einer Häufigkeit von etwa 1 von 200.000 Lebendgeburten und einer Häufigkeit von etwa 1 von 100.000 männlichen Neugeborenen. Es hat keine ethnische Veranlagung . XLA wird durch Infusion von humanem Antikörper behandelt. Die Behandlung mit gepooltem Gammaglobulin kann eine funktionsfähige Population von B-Zellen nicht wiederherstellen , reicht jedoch aus, um den Schweregrad und die Anzahl der Infektionen aufgrund der passiven Immunität durch die exogenen Antikörper zu reduzieren .

XLA wird durch eine Mutation auf dem X-Chromosom (Xq21.3-q22) eines einzigen 1993 identifizierten Gens verursacht , das ein Enzym produziert, das als Brutons Tyrosinkinase oder Btk bekannt ist. XLA wurde erstmals von Dr. Ogden Bruton in einer 1952 veröffentlichten bahnbrechenden Forschungsarbeit charakterisiert, in der ein Junge beschrieben wurde, der keine Immunität gegen häufige Kinderkrankheiten und Infektionen entwickeln konnte. Es ist die erste bekannte Immunschwäche und wird mit anderen vererbten (genetischen) Defekten des Immunsystems klassifiziert , die als primäre Immunschwächekrankheiten bekannt sind.

Anzeichen und Symptome

Betrifft Männer in 50% der Fälle, wenn die Mutter Trägerin des Gens ist. Kinder sind im Allgemeinen bis zum Alter von 6–9 Monaten asymptomatisch, wenn das mütterliche IgG abnimmt. Präsentieren mit wiederkehrenden Infektionen mit Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Hepatitis-Virus und Enterovirus-ZNS-Infektionen. Die Untersuchung zeigt eine lymphoide Hypoplasie (Mandeln und Adenoide, keine Splenomegalie oder Lymphadenopathie). Es gibt eine signifikante Abnahme aller Immunglobuline.

Genetik

X-Chromosom

Die meisten Antikörper sind Gammaglobuline. Antikörper werden hauptsächlich von Plasmazellen gebildet , die Tochterzellen der B-Zelllinie sind. Das Btk-Enzym spielt eine wesentliche Rolle bei der Reifung von B-Zellen im Knochenmark , und wenn sie mutiert sind, können sich unreife Pro-B-Lymphozyten nicht zu Prä-B-Lymphozyten entwickeln, die sich normalerweise zu reifen (naiven) B-Zellen entwickeln, die die Knochenmark in die Blutbahn.

Die Krankheit ist in einer vererbten X-chromosomal - rezessiv Weise (wie das Gen mit ihm verbunden ist , auf dem X - Chromosom ) und wird fast ausschließlich auf die Söhnen begrenzt asymptomatischen weiblicher Träger . Dies liegt daran, dass Männer nur eine Kopie des X-Chromosoms haben, während Frauen zwei Kopien haben; eine normale Kopie eines X-Chromosoms kann Mutationen im anderen X-Chromosom kompensieren, sodass sie weniger wahrscheinlich symptomatisch sind.

Es besteht eine 30-50%ige Chance, dass XLA-Patienten eine positive Familienanamnese mit genetischer Vererbung haben. Der Rest der Fälle tritt als zufällige Mutationen auf. Wenn eine Trägerin ein männliches Kind zur Welt bringt, besteht eine Chance von 50%, dass das Männchen XLA hat. Eine Trägerin hat insgesamt eine Chance von 25 %, ein betroffenes männliches Kind zur Welt zu bringen. Ein XLA-Patient vererbt das Gen und alle seine Töchter werden XLA-Trägerinnen sein, was bedeutet, dass alle männlichen Enkel der Töchter eines XLA-Patienten eine 50%ige Chance haben, XLA zu erben. Ein weiblicher XLA-Patient kann nur als Kind eines XLA-Patienten und einer Trägermutter entstehen. XLA kann auch selten aus einer spontanen Mutation im Fötus einer Mutter ohne Trägerin resultieren .

Diagnose

Die XLA-Diagnose beginnt normalerweise aufgrund einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Infektionen, meist in den Atemwegen , bis in die Kindheit. Dies ist auf eine humorale Immunschwäche zurückzuführen. Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn Blutuntersuchungen das vollständige Fehlen zirkulierender B-Zellen (bestimmt durch den B-Zell-Marker CD19 und/oder CD20 ) sowie niedrige Spiegel aller Antikörperklassen einschließlich IgG , IgA , IgM , IgE und IgD zeigen .

Bei Verdacht auf XLA kann ein Western Blot- Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob das Btk- Protein exprimiert wird. Die Ergebnisse eines genetischen Bluttests bestätigen die Diagnose und identifizieren die spezifische Btk-Mutation, jedoch verbieten seine Kosten die Verwendung bei routinemäßigen Screenings für alle Schwangerschaften. Frauen mit einem XLA-Patienten in ihrer Familie sollten vor der Schwangerschaft eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Obwohl zu den Symptomen einer XLA und anderer primärer Immunerkrankungen (PID) wiederholte und oft schwere Infektionen gehören, kann die durchschnittliche Zeit bis zur Diagnose einer PID bis zu 10 Jahre betragen.

Behandlung

Die häufigste Behandlung von XLA ist eine lebenslang wöchentliche intravenöse Infusion von Immunglobulin ( IVIg , humane IgG-Antikörper). IVIg ist ein Humanprodukt, das aus Tausenden von Blutspenden gewonnen und gepoolt wird . IVIg heilt XLA nicht, erhöht jedoch die Lebensdauer und Lebensqualität des Patienten, indem es passive Immunität erzeugt und das Immunsystem stärkt . Mit der Behandlung wird die Anzahl und Schwere der Infektionen reduziert. Mit IVIg können XLA-Patienten ein relativ gesundes Leben führen. Ein Patient sollte versuchen, einen Zustand zu erreichen, in dem sein IgG- Blutbild 800 mg/kg überschreitet. Die Dosis richtet sich nach dem Gewicht des Patienten und dem IgG-Blutbild.

Muskelinjektionen von Immunglobulin (IMIg) waren vor der Verbreitung von IVIg üblich, sind jedoch weniger wirksam und viel schmerzhafter; Daher ist IMIg jetzt ungewöhnlich. Die subkutane Behandlung (SCIg) wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und wird bei schweren Nebenwirkungen der IVIg-Behandlung empfohlen.

Antibiotika sind eine weitere häufige ergänzende Behandlung. Eine lokale antibiotische Behandlung (Tropfen, Lotionen) ist bei einer Langzeitbehandlung nach Möglichkeit einer systemischen Behandlung (Pille) vorzuziehen. Eine der Zukunftsaussichten der XLA-Behandlung ist die Gentherapie , die XLA möglicherweise heilen könnte. Die Gentherapietechnologie steckt noch in den Kinderschuhen und kann zu schweren Komplikationen wie Krebs und sogar zum Tod führen. Darüber hinaus sind der Langzeiterfolg und die Komplikationen dieser Behandlung noch unbekannt.

Andere Überlegungen

Es wird nicht empfohlen und gefährlich für XLA-Patienten, abgeschwächte Lebendimpfstoffe wie Polio- Lebendimpfstoffe oder Masern , Mumps , Röteln ( MMR-Impfstoff ) zu erhalten. Besonderes Augenmerk wird auf die Vermeidung des oralen attenuierten Polio-Lebendimpfstoffs vom SABIN-Typ gelegt , von dem berichtet wurde, dass er bei XLA-Patienten Polio verursacht. Darüber hinaus ist es nicht bekannt , ob aktive Impfstoffe im Allgemeinen auf XLA - Patienten jede positive Wirkung haben , wie sie normale Fähigkeit fehlen , zu halten Immungedächtnis .

XLA-Patienten sind spezifisch anfällig für Viren der Enterovirus- Familie und hauptsächlich für: Polio-Viren , Coxsackie-Viren (Hand-Fuß-Mund-Krankheit) und Echoviren . Diese können schwere Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie chronische Enzephalitis , Meningitis und Tod verursachen. Ein experimentelles antivirales Mittel, Pleconaril , ist gegen Picornaviren aktiv . XLA-Patienten sind jedoch offenbar immun gegen das Epstein-Barr-Virus (EBV), da ihnen reife B-Zellen (und damit HLA-Korezeptoren) fehlen, die für die Virusinfektion benötigt werden. Patienten mit XLA haben auch häufiger eine septische Arthritis in der Vorgeschichte.

Es ist nicht bekannt, ob XLA-Patienten eine allergische Reaktion hervorrufen können , da ihnen funktionelle IgE- Antikörper fehlen . Es besteht keine besondere Gefahr für XLA-Patienten im Umgang mit Haustieren oder Outdoor-Aktivitäten. Anders als bei anderen primären Immundefekten besteht bei XLA-Patienten kein erhöhtes Risiko, an Autoimmunerkrankungen zu erkranken .

Die Agammaglobulinämie (XLA) ähnelt der primären Immunschwächekrankheit Hypogammaglobulinämie ( CVID ) und ihre klinischen Bedingungen und Behandlungen sind fast identisch. Obwohl XLA eine angeborene Erkrankung mit bekannten genetischen Ursachen ist, kann CVID im Erwachsenenalter auftreten und ihre Ursachen sind noch nicht verstanden. Zusätzlich zur X-chromosomalen Agammaglobulinämie wurden einige autosomal-rezessive Genmutationen für Agammaglobulinämie beschrieben, einschließlich Mutationen in IGHM, IGLL1, CD79A/B, BLNK und Deletion der Deletion des terminalen Chromosoms 14q32.33.

XLA wurde in der Vergangenheit auch als Severe Combined Immunodeficiency (SCID) verwechselt , eine viel schwerwiegendere Immunschwäche ("Bubble Boys"). Ein Labormausstamm , XID, wird verwendet, um XLA zu untersuchen. Diese Mäuse haben eine mutierte Version des Maus-Btk-Gens und zeigen eine ähnliche, jedoch mildere Immunschwäche wie bei XLA.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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