Plakoglobin - Plakoglobin
Plakoglobin , auch als Junction-Plakoglobin oder Gamma-Catenin bekannt , ist ein Protein , das beim Menschen vom JUP- Gen kodiert wird . Plakoglobin ist ein Mitglied der Catenin- Proteinfamilie und homolog zu β-Catenin . Plakoglobin ist eine zytoplasmatische Komponente von Desmosomen- und Adhärens-Junctions- Strukturen, die sich in interkalierten Scheiben des Herzmuskels befinden und dazu dienen, Sarkomere zu verankern und benachbarte Zellen im Herzmuskel zu verbinden . Mutationen im Plakoglobin sind mit einer arrhythmogenen rechtsventrikulären Dysplasie verbunden .
Struktur
Humanes Plakoglobin hat ein Molekulargewicht von 81,7 kDa und eine Länge von 745 Aminosäuren. Das JUP- Gen enthält 13 Exons mit einer Länge von 17 kb auf Chromosom 17q21. Plakoglobin ist ein Mitglied der Catenin- Familie, da es ein bestimmtes sich wiederholendes Aminosäuremotiv enthält, das als Armadillo-Repeat bezeichnet wird . Plakoglobin ist β-Catenin sehr ähnlich ; beide haben 12 Gürteltier-Wiederholungen sowie N-terminale und C-terminale globuläre Domänen unbekannter Struktur. Plakoglobin wurde ursprünglich als Bestandteil von Desmosomen identifiziert , wo es an das Cadherin- Familienmitglied Desmoglein I binden kann . Plakoglobin verbindet sich auch mit klassischen Cadherinen wie E-Cadherin ; in diesem Zusammenhang wurde es Gamma- genannt Catenin . Plakoglobin bildet verschiedene Komplexe mit Cadherinen und desmosomalen Cadherinen .
Funktion
Plakoglobin ist ein wichtiger zytoplasmatischer Bestandteil sowohl der Desmosomen- als auch der Adhärens-Verbindungen und ist der einzige bekannte gemeinsame Bestandteil submembranöser Plaques in beiden dieser Strukturen, die sich an der interkalierten Scheibe (ICD) von Kardiomyozyten befinden. Plakoglobin verbindet Cadherine mit dem Aktin- Zytoskelett . Plakoglobin bindet an konservierte Regionen von Desmoglein und Desmocollin an intrazellulären Catenin- Bindungsstellen, um Desmosomen aufzubauen .
Plakoglobin ist für die normale Entwicklung der Bandscheiben und die Stabilität des Herzmuskels unerlässlich . Transgene Mäuse , die homozygot für eine Null - Mutation der JUP Gen stirbt um embryonalen Tag 12 von erheblichen Mängeln in Adhärenzverbindungen und einen Mangel an funktionellen Desmosomen im Herzen. Weitere Studien zeigten , dass Herzfasern aus erhaltenen JUP - Null embryonalen Mäuse passive Einhaltung wenn auch normale Befestigung abgesunken war Sarkomeren zu Adhärenzverbindungen .
In weiteren Studien wurde eine induzierbare kardiale spezifische Plakoglobin-Knockout-Mäuse generiert. Transgene Mäuse zeigten einen ähnlichen Phänotyp wie Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie , mit Verlust von Kardiomyozyten , Fibrose und kardialer Dysfunktion sowie Veränderungen des Desmosomproteingehalts und Gap Junction Remodeling. Herzen zeigten auch eine Zunahme der β-Catenin- Signalgebung. Weitere Untersuchungen zur Rolle von β-Catenin und Plakoglobin im Herzen ergaben einen doppelten Knockout dieser beiden Proteine. Mäuse zeigten Kardiomyopathie , Fibrose , Reizleitungsstörungen und plötzlichen Herztod , vermutlich durch spontane letale ventrikuläre Arrhythmien . Mäuse zeigten auch eine Abnahme der Gap-Junction- Strukturen an interkalierten Scheiben .
Die intrazelluläre Plakoglobin-Expression wird durch Wnt- Signalgebung und Ubiquitin- Proteasom- abhängiger Abbau kontrolliert . Phosphorylierung von N-terminalen Serinen durch einen „Zerstörungskomplex“, bestehend aus Glykogensynthase-Kinase 3β (GSK3β) und Gerüstproteinen adenomatöse Polyposis coli (APC) und Axin zielen auf Plakoglobin für den Abbau ab.[31–33]. Das phosphorylierte Motiv wird von β-TrCP erkannt, einer Ubiquitin-Ligase, die auf den Proteasom-abhängigen Abbau von Plakoglobin 26S abzielt. Plakoglobin ist auch in der Nähe seiner N-terminalen Zerstörungsbox O-glykosyliert .
Klinische Bedeutung
Die Mutation des für Plakoglobin kodierenden JUP- Gens wurde als eine der Ursachen der Kardiomyopathie, die als arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD) oder arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie bekannt ist , impliziert ; Mutationen in JUP verursachen spezifisch eine autosomal-rezessive Form, die als Naxos-Krankheit bezeichnet wird . Diese Form wurde erstmals in einer kleinen Ansammlung von Familien auf der griechischen Insel Naxos identifiziert . Der Phänotyp der ARVD- Variante der Naxos-Krankheit ist insofern einzigartig, als er Haare und Haut sowie die rechte Herzkammer betrifft . Betroffene Personen haben krauses, wolliges Haar ; Es gibt auch palmare und plantare Erytheme bei der Geburt, die sich zu Keratose entwickeln, wenn die Handflächen und Fußsohlen beim Krabbeln und Gehen verwendet werden. Diese Ergebnisse stimmen zu 100 % mit der Entwicklung von ARVD in der frühen Adoleszenz überein .
Es ist deutlich geworden , dass ARVD / ARVC eine Erkrankung des ist Herzmuskel desmosome ; Fortschritte in der Molekulargenetik haben diese Vorstellung erhellt.
Studien , die die Rolle der Plakoglobin in Krankheitspathologie gefunden haben , zu untersuchen , dass die Unterdrückung von Desmoplakins Expression von siRNA in der führte nuklearen Lokalisierung von Plakoglobin, zu einer Verringerung der resultierenden Wnt - Signalisierung über Tcf / LEF1 und folgte Pathogenese der ARVC. Insbesondere wurde die Expression des adipogenen Faktors induziert und kardiale Vorläuferzellen am Epikard wurden zu Adipozyten differenziert.
Ein nicht-invasives kardiales Screening identifizierte T-Wellen-Inversion, Anomalien der rechtsventrikulären Wandbewegung und häufige ventrikuläre Extrasystolen als sensitive und spezifische Marker einer JUP- Mutation. Weitere Studien haben gezeigt , dass die immunhistochemische Analyse desmosomaler Proteine des Herzmuskels auch ein sensitiver und spezifischer diagnostischer Text für ARVD / ARVC ist .
Eine abnormale Verteilung von Plakoglobin aufgrund von Mutationen in Genen, die für Desmoglein 1 und 3 kodieren, wurde auch mit Pemphigus vulgaris in Verbindung gebracht .
Interaktionen
Es wurde gezeigt, dass Plakoglobin interagiert mit:
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
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