22q13-Deletionssyndrom - 22q13 deletion syndrome

22q13-Deletionssyndrom
Andere Namen Phelan-McDermid-Syndrom
Menschliches männliches Karyotpe hohe Auflösung - Chromosom 22 Cropped.png
Chromosom 22- Mutationen verursachen das 22q13-Syndrom.
Spezialität Medizinische Genetik Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Das 22q13-Deletionssyndrom , auch als Phelan-McDermid-Syndrom ( PMS ) bekannt, ist eine genetische Störung, die durch Deletionen oder Umlagerungen am q-terminalen Ende (langer Arm) des Chromosoms 22 verursacht wird . Jede abnormale genetische Variation in der q13-Region, die sich mit signifikanten Manifestationen ( Phänotyp ) zeigt, die typisch für eine terminale Deletion sind, kann als 22q13-Deletionssyndrom diagnostiziert werden. Unter den Forschern herrscht Uneinigkeit über die genaue Definition des 22q13-Deletionssyndroms. Das Developmental Synaptopathies Consortium definiert PMS als durch SHANK3- Mutationen verursacht, eine Definition, die terminale Deletionen auszuschließen scheint. Die Forderung, SHANK3 in die Definition aufzunehmen, wird von vielen unterstützt, aber nicht von denen, die das 22q13-Deletionssyndrom erstmals beschrieben haben.

Eine prototypische terminale Deletion von 22q13 kann durch Karyotypanalyse aufgedeckt werden , aber viele terminale und interstitielle Deletionen sind zu klein. Die Verfügbarkeit der DNA-Mikroarray- Technologie zum gleichzeitigen Aufdecken mehrerer genetischer Probleme war das diagnostische Werkzeug der Wahl. Die sinkenden Kosten für die Sequenzierung des gesamten Exoms und schließlich der Sequenzierung des gesamten Genoms könnten die DNA-Mikroarray- Technologie für die Kandidatenbewertung ersetzen . Jedoch Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) -Tests bleiben wertvoll für die Fälle von Diagnostizieren mosaicism (mosaic Genetics) und chromosomale Umordnungen (zB Ringchromosom , unsymmetrisch chromosomale Translokation ). Obwohl frühe Forscher nach einer monogenen (einzelnen genetischen Störung ) Erklärung suchten , haben neuere Studien diese Hypothese nicht unterstützt (siehe Ätiologie ).

Anzeichen und Symptome

Betroffene Personen präsentieren sich mit einem breiten Spektrum medizinischer und verhaltensbezogener Manifestationen (Tabellen 1 und 2). Patienten sind durchweg durch globale Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, Sprachstörungen, ASD- ähnliches Verhalten, Hypotonie und leichte dysmorphe Merkmale gekennzeichnet . Tabelle 1 fasst die dysmorphen und medizinischen Zustände zusammen, die bei Personen mit PMS berichtet wurden. Tabelle 2 fasst die mit PMS assoziierten psychiatrischen und neurologischen Faktoren zusammen. Die meisten Studien umfassen kleine Stichproben oder stützten sich auf den Bericht der Eltern oder die Überprüfung der Krankenakte, um Informationen zu sammeln, was teilweise für die Variabilität in der Präsentation einiger der präsentierenden Merkmale verantwortlich sein kann. Größere prospektive Studien sind erforderlich, um den Phänotyp weiter zu charakterisieren.

Tabelle 1: Dysmorphe Merkmale und medizinische Begleiterkrankungen, die bei Personen mit Phelan-McDermid-Syndrom berichtet wurden
Dysmorphes Merkmal Prozentsatz (%) Medizinische Begleiterkrankungen Prozentsatz (%)
Makrozephalie 7–31 Hypothyreose 3–6
Mikrozephalie 11–14 Schlafstörung 41–46
Dolichozephalie 23–86 Gastroösophagealer Reflux 42–44
Lange Wimpern 43–93 Erhöhte Schmerzschwelle 10–88
Knollennase 47–80 Verstopfung/Durchfall 38–41
Hochgewölbter Gaumen 25–47 Anomalien bei der Bildgebung des Gehirns 7–75
Malokklusion / weit auseinander stehende Zähne 19 Wiederkehrende Infektionen der oberen Atemwege 8–53
Volle Wangen 25 Nierenanomalien 17–26
Spitzes Kinn 22–62 Lymphödem 8–53
Große fleischige Hände 33–68 Anfälle 14–41
Hypoplastische/dysplastische Nägel 3–78 Strabismus 6–26
Hyper-Erweiterbarkeit 25–61 Kleinwuchs 11–13
Abnormale Wirbelsäulenverkrümmung 22 Große Statur/beschleunigtes Wachstum 3–18
Sakrales Grübchen 13–37 Herzfehler 3–25
Syndaktylie der Zehen 2 und 3 48 Frühreife oder verzögerte Pubertät 12
Tabelle 2: psychiatrische und neurologische Manifestationen im Zusammenhang mit dem Phelan-McDermid-Syndrom
Psychiatrische und neurologische Manifestationen Prozentsatz (%)
Autismus-Spektrum-Störung >25
Beschränkter Intellekt ~100
Globale Entwicklungsverzögerung ~100
Fehlende oder stark beeinträchtigte Sprache >75
Sensorisches Suchverhalten (Mundlauten von Gegenständen) >25
Zähneknirschen >25
Hyperaktivität und Unaufmerksamkeit >50
Stereotype Bewegungen >50
Hypotonie >50
Fein- und grobmotorische Anomalien >90
Schlechte feinmotorische Koordination >90
Ganganomalien >90
Anomalien bei der visuellen Verfolgung >85
Anfallsleiden 17–41
Strukturelle Anomalien des Gehirns 44–100
Schlafstörung >40

Ursache

Verschiedene Deletionen betreffen die terminale Region des langen Arms von Chromosom 22 ( in 75% der Fälle das väterliche Chromosom), von 22q13.3 bis 22qter. Obwohl die Deletion in der Regel das Ergebnis einer de novo-Mutation ist, gibt es eine vererbte Form, die aus familiären chromosomalen Translokationen mit dem 22-Chromosom resultiert . In der de novo-Form ist die Größe der terminalen Deletion variabel und kann von 130 Kb (130.000 Basenpaare ) bis 9 Mb reichen . Löschungen kleiner als 1 MB sind sehr selten (ca. 3%). Die verbleibenden 97 % der terminalen Deletionen betreffen etwa 30 bis 190 Gene (siehe Liste unten). Früher dachte man, dass die Deletionsgröße nicht mit den klinischen Kernmerkmalen zusammenhängt. Diese Beobachtung führte zu einer Betonung des SHANK3- Gens, das sich nahe dem terminalen Ende von Chromosom 22 befindet. Das Interesse an SHANK3 wuchs, als es mit Autismus-Spektrum-Störung ( ASS ) und Schizophrenie in Verbindung gebracht wurde . Seitdem wurden zwölf weitere Gene auf 22q13 ( MAPK8IP2 , CHKB , SCO2 , SBF1 , PLXNB2 , MAPK12 , PANX2 , BRD1 , CELSR1 , WNT7B , TCF20 ) mit Autismus-Spektrum-Störung und/oder Schizophrenie in Verbindung gebracht (siehe Referenzen unten). Einige Mutationen von SHANK3 ahmen das 22q13-Deletionssyndrom nach, aber SHANK3- Mutationen und Mikrodeletionen haben sehr unterschiedliche Auswirkungen.

Einige der Kernmerkmale des 22q13-Deletionssyndroms hängen von der Deletionsgröße ab und hängen nicht vom Verlust von SHANK3 ab . Wie oben erwähnt, ist das distale 1 Mb von 22q eine genreiche Region. Es gibt zu wenige klinische Fälle, um die Beziehung zwischen Deletionsgröße und Phänotyp in dieser Region statistisch zu messen. SHANK3 grenzt auch an einen Gencluster ( ARSA und MAPK8IP2 ), der mit hoher Wahrscheinlichkeit zu ASD beiträgt, was darauf hindeutet, dass die Auswirkungen der SHANK3- Deletion nicht von anderen genetischen Verlusten zu unterscheiden sind. Eine wegweisende Studie an induzierten pluripotenten Stammzellneuronen, die von Patienten mit 22q13-Deletionssyndrom kultiviert wurden, zeigt, dass die Wiederherstellung des SHANK3- Proteins eine signifikante, aber unvollständige Rettung von Membranrezeptoren bewirkt, was sowohl eine wesentliche Rolle für SHANK3 als auch eine zusätzliche Rolle für andere Gene in der distal 1 Mb von Chromosom 22.

Es besteht ein Interesse an der Wirkung von MAPK8IP2 (auch IB2 genannt) beim 22q13-Deletionssyndrom. MAPK8IP2 ist besonders interessant, weil es das Gleichgewicht zwischen NMDA-Rezeptoren und AMPA-Rezeptoren reguliert . Die Gene SULT4A1 und PARVB können bei proximaleren interstitiellen und großen terminalen Deletionen ein 22q13-Deletionssyndrom verursachen. In der 22q13-Region befinden sich etwa 187 proteinkodierende Gene. Eine Gruppe von Genen ( MPPED1 , CYB5R3 , FBLN1 , NUP50 , C22ORF9 , KIAA1644 , PARVB , TRMU, WNT7B und ATXN10 ) sowie microRNAs können alle zum Sprachverlust beitragen, ein Merkmal, das deutlich mit der Deletionsgröße variiert. Dieselbe Studie ergab, dass Makrozephalie bei Patienten mit 22q13- Deletionssyndrom mit WNT7B in Verbindung stehen kann . FBLN1 ist für die Synpolydaktylie sowie ihren Beitrag zu den neurologischen Manifestationen verantwortlich ( OMIM 608180 ).

RABL2B ACR SCHAFT3 ARSA MAPK8IP2 CHKB CPT1B SYCE3 KLHDC7B ODF3B TYMP SCO2
NCAPH2 LMF2 MIOX ADM2 SBF1 PPP6R2 DENND6B PLXNB2 MAPK11 MAPK12 HDAC10 TUBGCP6
SELO TRABD PANX2 MOV10L1 MLC1 IL17REL PIM3 CRLD2 ALG12 ZBED4 BRD1 FAM19A5
FLJ32756 TBC1D22A CERK GRAMD4 CELSR1 TRMU BC069212 GTSE1 TTC38 PKDREJ CDPF1 PPARA
WNT7B ATXN10 FBLN1 RIBC2 SMC1B FAM118A UPK3A KIAA0930 NUP50 PHF21B PRR5-ARHGAP8 LDOC1L
KIAA1644 PARVG TRNA_SeC PARVB SAMM50 PNPLA3 PNPLA5 SULT4A1 EFCAB6 MPPED1 SCUBE1 TTLL12
TSPO MCAT BIK TTLL1 PACSIN2 ARFGAP3 A4GALT ATP5L2 DL490307 CYB5R3 RNU12 POLDIP3
SERHL2 UVP7A NFAM1 TCF20 CYP2D6 NDUFA6 SMDT1 FAM109B NAGA WBP2NL CENPM TNFRSF13C
SHISA8 SREBF2 CCDC134 MEI1 C22orf46 NHP2L1 XRCC6 DESI1 PMM1 CSDC2 POLR3H ACO2
PHF5A TOB2 TEF ZC3H7B RANGAP1 CHADL L3MBTL2 EP300 RBX1 DNAJB7 XPNPEP3 ST13
SLC25A17 MCHR1 MKL1 SGSM3 ADSL TNRC6B FAM83F GRAP2 ENTHD1 CACNA1I RPS19BP1 ATF4
SMCR7L MGAT3 TAB1 SNORD43 RPL3 PDGFB CBX7 APOBEC3H APOBEC3F APOBEC3D APOBEC3C APOBEC3B
CBX6 NPTXR DNAL4 SONNE2 GTPBP1 JOSD1 TOMM22 CBY1 FAM227A DMC1 DDX17 KDELR3
KCNJ4 CSNK1E TMEM184B MAFF MAFF PLA2G6 BAIAP2L2 SLC16A8 AUSWAHL1 SOX10 POLR2F C22orf23
MICALL1 EIF3L ANKRD54 GALR3 GCAT H1F0 TRIOBP NOL12 LGALS1 SH3BP1 GGA1 LGALS2
CDC42EP1 KARTE10 MFNG ELFN2 CYTH4

Tabelle der Protein-kodierenden Gene, die am 22q13-Deletionssyndrom beteiligt sind (basierend auf Human Genome Browser – hg38 Assembly). Unterstreichen identifiziert 13 Gene, die mit Autismus in Verbindung gebracht werden. Bold identifiziert Gene, die mit Hypotonie assoziiert sind (basierend auf der Suche im Human Phenotype Browser nach „Hypotonie“ und der OMIM-Datenbank).

Diagnose und Management

1. Klinische Genetik und Gentests

Gentests sind notwendig, um die Diagnose von PMS zu bestätigen. Eine prototypische terminale Deletion von 22q13 kann durch Karyotypanalyse aufgedeckt werden , aber viele terminale und interstitielle Deletionen sind zu klein, um mit dieser Methode nachgewiesen zu werden. Bei Kindern mit Verdacht auf Entwicklungsverzögerungen oder ASS sollte ein chromosomaler Microarray bestellt werden. Die meisten Fälle werden durch Microarray identifiziert; kleine Variationen in den Genen könnten jedoch übersehen werden. Die sinkenden Kosten für die Sequenzierung des gesamten Exoms könnten die DNA-Mikroarray- Technologie für die Bewertung von Kandidatengenen ersetzen . Biologische Eltern sollten mit Fluoreszenz- in-situ- Hybridisierung (FISH) getestet werden, um ausgewogene Translokationen oder Inversionen auszuschließen. Eine ausgewogene Translokation bei einem Elternteil erhöht das Rezidivrisiko und die Erblichkeit innerhalb der Familie (Abbildung 3).

Klinisch-genetische Untersuchungen und dysmorphologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, um das Wachstum, die pubertäre Entwicklung, dysmorphe Merkmale (Tabelle 1) und das Screening auf Organdefekte (Tabelle 2) zu beurteilen.

2. Kognitive und Verhaltensbewertung

Alle Patienten sollten sich einer umfassenden Beurteilung der Entwicklung, der kognitiven Fähigkeiten und des Verhaltens durch Ärzte mit Erfahrung in Entwicklungsstörungen unterziehen. Die kognitive Bewertung sollte auf Personen mit erheblichen Sprach- und Entwicklungsverzögerungen zugeschnitten sein. Alle Patienten sollten zu speziellen Sprech-/Sprach-, Ergo- und Physiotherapieuntersuchungen überwiesen werden.

3. Neurologisches Management

Personen mit PMS sollten regelmäßig von einem pädiatrischen Neurologen beobachtet werden, um die motorische Entwicklung, Koordination und den Gang sowie Zustände, die mit einer Hypotonie verbunden sein könnten, zu überwachen. Der Kopfumfang sollte bis zum 36. Monat routinemäßig durchgeführt werden. Angesichts der hohen Rate von Anfallsleiden (bis zu 41 % der Patienten), über die in der Literatur bei Patienten mit PMS berichtet wird, und der insgesamt negativen Auswirkungen auf die Entwicklung sollte ein Video-EEG über Nacht frühzeitig in Betracht gezogen werden, um eine Anfallsaktivität auszuschließen. Darüber hinaus sollte ein strukturelles MRT des Gehirns in Betracht gezogen werden, um das Vorliegen von strukturellen Anomalien auszuschließen.

4. Nephrologie

Bei allen Patienten sollte zu Studienbeginn eine Nieren- und Blasensonographie sowie ein Miktionszystourethrogramm in Betracht gezogen werden, um strukturelle und funktionelle Anomalien auszuschließen. Bei bis zu 38 % der Patienten mit PMS werden Nierenanomalien berichtet. Bei Patienten mit PMS wurde über vesikouretraler Reflux, Hydronephrose, Nierenagenesie, dysplastische Niere, polyzystische Niere und rezidivierende Harnwegsinfektionen berichtet.

5. Kardiologie

Angeborene Herzfehler (KHK) werden in Proben von Kindern mit PMS mit unterschiedlicher Häufigkeit (bis zu 25 %) berichtet (29,36). Die häufigsten KHK sind Trikuspidalklappeninsuffizienz, Vorhofseptumdefekte und ein offener Ductus arteriosus . Eine kardiale Untersuchung, einschließlich Echokardiographie und Elektrokardiogramm, sollte in Betracht gezogen werden.

6. Gastroenterologie

Magen-Darm-Beschwerden treten bei Personen mit PMS häufig auf. Gastroösophagealer Reflux, Verstopfung, Durchfall und zyklisches Erbrechen werden häufig beschrieben.

Tabelle 3: Empfehlungen zur klinischen Bewertung beim Phelan-McDermid-Syndrom.

Medizinisches Fachgebiet Bewertung empfohlen
Primärversorgung/Entwicklungspädiatrie Sorgfältige und routinemäßige Überwachung
Hörbewertung
Visuelle Beurteilung
Überwachung von Größe, Gewicht und BMI
HNO-Heilkunde (HNO)
Kinderzahnheilkunde
Physiotherapeut/Physiotherapie
Psychiatrie und Psychologie Psychiatrische Untersuchung mit Fokus auf Autismus-Spektrum-Störung
Autismus-Diagnose-Beobachtungsplan (ADOS)
Kognitive oder Entwicklungsbewertung
Sprach- und Sprachbewertung/-therapie
Adaptive Funktionsprüfung
Bildungsbewertung
Beschäftigungstherapie
Neurologie motorische Entwicklung, Koordination und Gangüberwachung sowie Erkrankungen, die mit Hypotonie verbunden sein könnten, wie neuromuskuläre Skoliose und Ernährungsprobleme
Übernacht-Video-EEG
Strukturelles MRT des Gehirns
Kopfumfang bis 36 Monate
Nephrologie Ultraschall von Nieren und Blase
Kardiologie Echokardiogramm
Elektrokardiogramm
Endokrinologie Schilddrüsenfunktion
Ernährungsbewertung

Epidemiologie

Die wahre Prävalenz von PMS wurde nicht bestimmt. Laut der Phelan-McDermid Syndrome Foundation wurden weltweit mehr als 1.200 Menschen identifiziert. Es wird jedoch angenommen, dass es aufgrund unzureichender genetischer Tests und des Fehlens spezifischer klinischer Merkmale unterdiagnostiziert wird. Es ist bekannt, dass es bei Männern und Frauen gleich häufig auftritt. Studien, die chromosomale Mikroarrays zur Diagnose verwenden, zeigen, dass mindestens 0,5% der Fälle von ASS durch Mutationen oder Deletionen im SHANK3- Gen erklärt werden können. Wenn ASD mit ID assoziiert ist, wurden außerdem bei bis zu 2% der Personen SHANK3- Mutationen oder -Deletionen gefunden.

Geschichte

Der erste Fall von PMS wurde 1985 von Watt et al. beschrieben, die einen 14-jährigen Jungen mit schwerer geistiger Behinderung, leichten Dysmorphien und fehlender Sprache beschrieben, der mit einem terminalen Verlust des distalen Arms von Chromosom 22 einherging. 1988 haben Phelan et al. beschrieben ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild im Zusammenhang mit einer de novo- Deletion in 22q13.3. In den Folgejahren wurden weitere Fälle mit ähnlichem klinischem Erscheinungsbild beschrieben. Phelanet al. (2001) verglichen 37 Probanden mit 22q13-Deletionen mit Merkmalen von 24 in der Literatur beschriebenen Fällen und fanden heraus, dass die häufigsten Merkmale globale Entwicklungsverzögerung, fehlende oder verzögerte Sprache und Hypotonie waren. 2001 beschrieben Bonaglia et al. einen Fall, der das 22q.13-Deletionssyndrom mit einer Störung des SHANK3- Gens (auch ProSAP2 genannt ) in Verbindung brachte. Im folgenden Jahr stellten Anderlid et al. (2002), verfeinerte den Bereich in 22q13, der vermutlich für die gemeinsame phänotypische Präsentation des Syndroms verantwortlich ist, in 22q13.3 auf 100kb. Von den drei betroffenen Genen wurde SHANK3 aufgrund seines Expressionsmusters und seiner Funktion als das kritische Gen identifiziert. Wilsonet al. (2003) werteten 56 Patienten mit dem klinischen Bild von PMS aus, die alle einen funktionellen Verlust einer Kopie des SHANK3- Gens aufwiesen . Später zeigte die gleiche Gruppe jedoch, dass der Verlust des SHANK3- Gens keine wesentliche Voraussetzung für die Erkrankung war.

Anmerkungen

Verweise

Externe Links

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