ACTG1 - ACTG1
Gamma-Aktin ist ein Protein , das beim Menschen vom ACTG1- Gen kodiert wird . Gamma-Aktin wird in zellulären Zytoskeletten vieler Gewebe weithin exprimiert ; in erwachsenen quergestreiften Muskelzellen ist Gamma-Aktin in Z-Scheiben und Costamere- Strukturen lokalisiert , die für die Kraftübertragung und -übertragung in Muskelzellen verantwortlich sind. Mutationen in ACTG1 wurden mit nicht- syndromalem Hörverlust und Baraitser-Winter-Syndrom sowie der Anfälligkeit jugendlicher Patienten für Vincristin- Toxizität in Verbindung gebracht.
Struktur
Humanes Gamma-Aktin hat ein Molekulargewicht von 41,8 kDa und eine Länge von 375 Aminosäuren . Aktine sind hochkonservierte Proteine, die an verschiedenen Arten der Zellmotilität und der Aufrechterhaltung des Zytoskeletts beteiligt sind. Bei Wirbeltieren wurden drei Hauptgruppen von Aktin- Isoformen , Alpha, Beta und Gamma, identifiziert.
Die Alpha-Aktine kommen im Muskelgewebe vor und sind ein Hauptbestandteil des kontraktilen Sarkomerapparates . Die Beta- und Gamma-Aktine koexistieren in den meisten Zelltypen als Komponenten des Zytoskeletts und als Mediatoren der inneren Zellmotilität. Aktin, gamma 1, das von diesem Gen kodiert wird, findet sich in Nicht-Muskelzellen im Zytoplasma und in Muskelzellen an Costamere- Strukturen oder transversalen Punkten der Zell-Zell-Adhäsion, die senkrecht zur Längsachse der Myozyten verlaufen .
Funktion
In Myozyten , Sarkomeren sich an die Sarkolemm über Costameren , welche align bei Z-Scheiben und M-Linien . Die beiden primären Zytoskelettkomponenten von Costamere sind Desmin- Zwischenfilamente und Gamma-Aktin-Mikrofilamente. Es wurde gezeigt, dass die Wechselwirkung von Gamma-Aktin mit einem anderen costamerischen Protein, Dystrophin, für Costamere entscheidend ist, die mechanisch starke Verbindungen zwischen dem Zytoskelett und der Sarkolemmalmembran bilden . Zusätzliche Studien haben gezeigt, dass Gamma-Aktin mit Alpha -Aktin und GFP- markiertem Gamma-Aktin, das auf Z-Scheiben lokalisiert ist, kolokalisiert , wohingegen GFP- Alpha-Aktin an spitzen Enden dünner Filamente lokalisiert ist, was darauf hindeutet, dass Gamma-Aktin spezifisch auf Z-Scheiben in . lokalisiert ist quergestreifte Muskelzellen .
Es wird angenommen, dass Gamma-Aktin während der Entwicklung von Myozyten eine Rolle bei der Organisation und dem Zusammenbau von sich entwickelnden Sarkomeren spielt , was teilweise durch seine frühe Kolokalisation mit Alpha-Aktinin belegt wird . Gamma-Aktin wird schließlich durch sarkomerische Alpha-Aktin- Isoformen ersetzt, wobei geringe Mengen an Gamma-Aktin in adulten Myozyten bestehen bleiben, die mit Z-Scheiben- und Costamere- Domänen assoziieren .
Einblicke in die Funktion von Gamma-Aktin im Muskel stammen aus Studien mit Transgenese. Bei einem skelettmuskelspezifischen Knockout von Gamma-Aktin bei Mäusen zeigten diese Tiere keine nachweisbaren Entwicklungsstörungen; jedoch Knockout - Mäuse zeigten , Muskelschwäche und Faser Nekrose , zusammen mit verringerter isometrischen Zuckungskraftmessungen , gestört intrafibrilläre und interfibrilläre Verbindungen zwischen Myozyten und Myopathie .
Klinische Bedeutung
Bei Patienten mit Hörverlust wurde eine autosomal-dominante Mutation in ACTG1 im DFNA20/26-Locus bei 17q25-qter identifiziert. In Helix 9 des Gamma-Aktin- Proteins wurde eine Thr 278 Ile- Mutation identifiziert , von der vorhergesagt wird, dass sie die Proteinstruktur verändert. Diese Studie identifizierte die erste krankheitsverursachende Mutation von Gamma-Aktin und unterstreicht die Bedeutung von Gamma-Aktin als Strukturelement der Haarzellen des Innenohrs. Seitdem wurden andere ACTG1- Mutationen mit nicht- syndromalem Hörverlust in Verbindung gebracht , darunter Met 305 Thr .
Eine Missense-Mutation in ACTG1 bei Ser 155 Phe wurde auch bei Patienten mit Baraitser-Winter-Syndrom identifiziert , einer Entwicklungsstörung, die durch angeborene Ptosis , übermäßig gewölbte Augenbrauen, Hypertelorismus , okuläre Kolobome , Lissenzephalie , Kleinwuchs, Krampfanfälle und Hörverlust gekennzeichnet ist .
Die differentielle Expression von ACTG1- mRNA wurde auch bei Patienten mit sporadischer amyotropher Lateralsklerose , einer verheerenden Krankheit mit unbekannter Kausalität, mithilfe eines ausgeklügelten bioinformatischen Ansatzes unter Verwendung von Affymetrix- Lang-Oligonukleotid-BaFL-Methoden identifiziert.
Einzelnukleotidpolymorphismen in ACTG1 wurden mit Vincristin- Toxizität in Verbindung gebracht, die Teil des Standardbehandlungsschemas für akute lymphatische Leukämie im Kindesalter ist . Neurotoxizität trat häufiger bei Patienten auf, die Träger der ACTG1 Gly 310 Ala- Mutation waren, was darauf hindeutet, dass dies eine Rolle bei den Behandlungsergebnissen der Patienten nach einer Vincristin- Behandlung spielen könnte.
Interaktionen
ACTG1 interagiert nachweislich mit:
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Standort des menschlichen ACTG1- Genoms und Seite mit Details zum ACTG1- Gen im UCSC-Genom-Browser .
Weiterlesen
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