Crigler-Najjar-Syndrom - Crigler–Najjar syndrome

Crigler-Najjar-Syndrom
Andere Namen ZNS
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Bilirubin
Spezialität Pädiatrie , Hepatologie Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Das Crigler-Najjar-Syndrom ist eine seltene Erbkrankheit, die den Stoffwechsel von Bilirubin beeinflusst , einer Chemikalie, die durch den Abbau des Häms in roten Blutkörperchen gebildet wird. Die Störung führt zu einer Form von nicht hämolytischem Ikterus , der zu hohen Konzentrationen an unkonjugiertem Bilirubin führt und bei Säuglingen häufig zu Hirnschäden führt . Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Die jährliche Inzidenz wird auf 1 von 1.000.000 geschätzt.

Dieses Syndrom wird in Typ I und II unterteilt, wobei letzterer manchmal als Arias-Syndrom bezeichnet wird. Diese beiden Typen bilden zusammen mit dem Gilbert-Syndrom , dem Dubin-Johnson-Syndrom und dem Rotor-Syndrom die fünf bekannten erblichen Defekte im Bilirubinstoffwechsel. Im Gegensatz zum Gilbert-Syndrom sind nur wenige Ursachen für das Crigler-Najjar-Syndrom bekannt.

Ursache

Sie wird durch Anomalien im Gen verursacht, das für die Uridin-Diphosphoglucuronat-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) kodiert. UGT1A1 katalysiert normalerweise die Konjugation von Bilirubin und Glucuronsäure in Hepatozyten. Konjugiertes Bilirubin ist wasserlöslich und wird mit der Galle ausgeschieden.

Diagnose

Tippe I

Dies ist eine sehr seltene Krankheit (geschätzt auf 0,6–1,0 pro Million Lebendgeburten), und Blutsverwandtschaft erhöht das Risiko für diese Erkrankung (andere seltene Krankheiten können vorliegen). Die Vererbung ist autosomal- rezessiv .

Intensive Gelbsucht tritt in den ersten Lebenstagen auf und bleibt danach bestehen. Typ 1 ist gekennzeichnet durch ein Serumbilirubin von in der Regel über 345 μmol/l [20 mg/dl] (Bereich 310–755 μmol/l [18–44 mg/dl]) (wobei der Referenzbereich für Gesamtbilirubin bei 2–14 μmol liegt /l [0,1–0,8 mg/dl]).

Im Lebergewebe ist keine Expression der UDP-Glucuronosyltransferase 1-A1 nachweisbar . Daher gibt es keine Reaktion auf die Behandlung mit Phenobarbital , das eine Induktion des CYP450-Enzyms verursacht . Die meisten Patienten (Typ IA) haben eine Mutation in einem der gemeinsamen Exons (2 bis 5) und haben Schwierigkeiten, mehrere zusätzliche Substrate (mehrere Medikamente und Xenobiotika ) zu konjugieren . Ein kleinerer Prozentsatz der Patienten (Typ IB) weist Mutationen auf, die auf das Bilirubin-spezifische A1-Exon beschränkt sind; ihr Konjugationsdefekt ist meist auf Bilirubin selbst beschränkt.

Bevor die Phototherapie zur Verfügung stand , starben diese Kinder an Kernikterus (Bilirubin-Enzephalopathie) oder überlebten mit deutlichen neurologischen Beeinträchtigungen bis ins frühe Erwachsenenalter. Heute umfasst die Therapie

  • Austauschtransfusionen in der unmittelbaren Neugeborenenperiode
  • 12 Stunden/Tag Phototherapie
  • Häm-Oxygenase- Hemmer, um eine vorübergehende Verschlechterung der Hyperbilirubinämie zu reduzieren (obwohl die Wirkung des Arzneimittels mit der Zeit abnimmt)
  • orales Calciumphosphat und -carbonat zur Bildung von Komplexen mit Bilirubin im Darm
  • Lebertransplantation vor dem Einsetzen von Hirnschäden und bevor die Phototherapie im späteren Alter wirkungslos wird

Typ II

Die Vererbungsmuster beider Crigler-Najjar-Syndrom Typ I und II sind autosomal-rezessiv .

Typ II unterscheidet sich jedoch in mehreren Aspekten von Typ I:

  • Der Bilirubinspiegel liegt im Allgemeinen unter 345 µmol/L [20 mg/dL] (Bereich 100–430 µmol/L [6–24 mg/dL]; daher kann es manchmal zu Überschneidungen kommen) und einige Fälle werden erst später im Leben entdeckt.
  • Aufgrund des niedrigeren Serumbilirubins ist ein Kernikterus bei Typ II selten.
  • Die Galle ist pigmentiert, anstatt bei Typ I blass oder wie üblich dunkel zu sein, und Monokonjugate machen den größten Anteil der Gallenkonjugate aus.
  • UGT1A1 vorhanden ist , zu reduzierten , aber nachweisbare Mengen ( in der Regel <10% der Norm), wegen der Einzelbasenpaar - Mutationen .
  • Daher ist eine Behandlung mit Phenobarbital wirksam, im Allgemeinen mit einer Verringerung des Serumbilirubins um mindestens 25 %. Tatsächlich kann dies zusammen mit diesen anderen Faktoren verwendet werden, um Typ I und II zu unterscheiden.

Differenzialdiagnose

Eine Neugeborenengelbsucht kann sich bei Sepsis , Hypoxie , Hypoglykämie , Hypothyreose , hypertropher Pylorusstenose , Galaktosämie , Fruktosämie usw. entwickeln.

Hyperbilirubinämie des unkonjugierten Typs kann verursacht werden durch:

In Crigler-Najjar - Syndrom und Gilbert - Syndrom, Routine Leberfunktionstests sind normal, und hepatische Histologie der Regel normal ist , zu. Es gibt keine Hinweise auf eine Hämolyse . Arzneimittelinduzierte Fälle bilden sich typischerweise nach Absetzen der Substanz zurück. Der physiologische Ikterus bei Neugeborenen kann bei 85–170 μmol/l gipfeln und innerhalb von zwei Wochen auf normale Erwachsenenkonzentrationen abfallen. Frühgeburt führt zu höheren Niveaus.

Behandlung

Zur Behandlung werden Plasmapherese und Phototherapie eingesetzt. Lebertransplantation ist kurativ.

Forschung

Ein in San Francisco ansässiges Unternehmen namens Audentes Therapeutics untersucht derzeit die Behandlung des Crigler-Najjar-Syndroms mit einem seiner Genersatztherapieprodukte, AT342. Vorläufige Erfolge wurden in frühen Stadien einer klinischen Phase 1/2-Studie festgestellt.

Ein 10-jähriges Mädchen mit Crigler-Najjar-Syndrom Typ I wurde erfolgreich durch Leberzelltransplantation behandelt .

Die homozygote Gunn-Ratte , der das Enzym Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UDPGT) fehlt , ist ein Tiermodell zur Untersuchung des Crigler-Najjar-Syndroms. Da nur ein Enzym nicht richtig funktioniert, ist die Gentherapie für Crigler-Najjar eine theoretische Option, die untersucht wird.

Namensgeber

Die Krankheit ist nach John Fielding Crigler (1919 – 13. Mai 2018), einem amerikanischen Kinderarzt, und Victor Assad Najjar (1914–2002), einem libanesisch-amerikanischen Kinderarzt, benannt.

Verweise

Externe Links

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