HMG-CoA-Reduktase - HMG-CoA reductase
| Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (NADH) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bezeichner | |||||||||
| EG-Nr. | 1.1.1.88 | ||||||||
| CAS-Nr. | 37250-24-1 | ||||||||
| Datenbanken | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-Ansicht | ||||||||
| BRENDA | BRENDA-Eintrag | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-Ansicht | ||||||||
| KEGG | KEGG-Eintrag | ||||||||
| MetaCyc | Stoffwechselweg | ||||||||
| PRIAM | Profil | ||||||||
| PDB- Strukturen | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gen-Ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase (NADPH) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 HMG-CoA-Reduktase (NADPH), Mensch
| |||||||||
| Bezeichner | |||||||||
| EG-Nr. | 1.1.1.34 | ||||||||
| Datenbanken | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-Ansicht | ||||||||
| BRENDA | BRENDA-Eintrag | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-Ansicht | ||||||||
| KEGG | KEGG-Eintrag | ||||||||
| MetaCyc | Stoffwechselweg | ||||||||
| PRIAM | Profil | ||||||||
| PDB- Strukturen | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gen-Ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
HMG-CoA-Reduktase ( 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-Coenzym-A-Reduktase , offizielles Symbol HMGCR ) ist das geschwindigkeitskontrollierende Enzym (NADH-abhängig, EC 1.1.1.88 ; NADPH-abhängig, EC 1.1.1.34 ) der Mevalonat-Weg , der Stoffwechselweg, der Cholesterin und andere Isoprenoide produziert . HMGCR katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure , einem notwendigen Schritt bei der Biosynthese von Cholesterin. Normalerweise wird dieses Enzym in Säugerzellen kompetitiv unterdrückt, so dass seine Wirkung kontrolliert wird. Dieses Enzym ist das Ziel der weit verbreiteten cholesterinsenkenden Medikamente, die zusammen als Statine bekannt sind und bei der Behandlung von Dyslipidämie helfen .
HMG-CoA-Reduktase ist in der Membran des endoplasmatischen Retikulums verankert und galt lange Zeit als sieben Transmembrandomänen aufweisend, wobei sich das aktive Zentrum in einer langen Carboxyl-terminalen Domäne im Cytosol befindet. Neuere Beweise zeigen, dass es acht Transmembrandomänen enthält.
Beim Menschen befindet sich das Gen für die HMG-CoA-Reduktase (NADPH) auf dem langen Arm des fünften Chromosoms (5q13.3-14). Verwandte Enzyme mit der gleichen Funktion sind auch in anderen Tieren, Pflanzen und Bakterien vorhanden.
Struktur
Die Hauptisoform (Isoform 1) der HMG-CoA- Reduktase beim Menschen ist 888 Aminosäuren lang. Es ist ein polytopes Transmembranprotein (was bedeutet, dass es viele alpha-helikale Transmembransegmente besitzt). Es enthält zwei Hauptdomänen:
- eine konservierte N-terminale Sterol-sensing-Domäne (SSD, Aminosäureintervall: 88–218). Es wurde gezeigt, dass die verwandte SSD von SCAP Cholesterin bindet.
- eine C-terminale katalytische Domäne (Aminosäurenintervall: 489-871), nämlich die 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-Reduktase-Domäne. Diese Domäne ist für die richtige enzymatische Aktivität des Proteins erforderlich.
Isoform 2 ist 835 Aminosäuren lang. Diese Variante ist kürzer, da ihr im mittleren Bereich ein Exon fehlt (Aminosäuren 522–574). Dies betrifft keine der oben genannten Domains.
Funktion
HMGCR katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure , einem notwendigen Schritt bei der Biosynthese von Cholesterin:
 |
Normalerweise wird dieses Enzym in Säugerzellen durch Cholesterin, das aus der Internalisierung und dem Abbau von Lipoprotein niedriger Dichte (LDL) über den LDL-Rezeptor stammt, sowie durch oxidierte Cholesterin-Spezies kompetitiv unterdrückt . Kompetitive Inhibitoren der Reduktase induzieren die Expression von LDL-Rezeptoren in der Leber, was wiederum den Katabolismus von Plasma-LDL erhöht und die Plasmakonzentration von Cholesterin senkt, was von denen, die die Standard- Lipid-Hypothese akzeptieren , als eine wichtige Determinante der Atherosklerose angesehen wird . Dieses Enzym ist somit das Ziel der weit verbreiteten cholesterinsenkenden Medikamente, die zusammenfassend als Statine bekannt sind (weitere Informationen finden Sie im Abschnitt Medikamente ).
Interaktiver Wegplan
Klicken Sie unten auf Gene, Proteine und Metaboliten, um zu den entsprechenden Artikeln zu verlinken.
Inhibitoren
Drogen
Medikamente, die die HMG-CoA-Reduktase hemmen, zusammenfassend als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (oder "Statine") bekannt, werden verwendet, um den Serumcholesterinspiegel zu senken , um das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern .
Zu diesen Medikamenten gehören Rosuvastatin (CRESTOR), Lovastatin (Mevacor), Atorvastatin (Lipitor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol), Pitavastatin (Livalo) und Simvastatin (Zocor). Roter Hefereisextrakt , eine der Pilzquellen, aus der die Statine entdeckt wurden, enthält mehrere natürlich vorkommende cholesterinsenkende Moleküle, die als Monacoline bekannt sind. Das aktivste davon ist Monacolin K oder Lovastatin (früher unter dem Handelsnamen Mevacor verkauft und jetzt als generisches Lovastatin erhältlich).
Vytorin ist ein Medikament, das die Verwendung von Simvastatin und Ezetimib kombiniert , das die Bildung von Cholesterin durch jede Zelle im Körper verlangsamt, zusammen mit Ezetimib, das die Aufnahme von Cholesterin aus dem Darm, typischerweise um etwa 53 %, reduziert.
Statine, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, sind in der Lage, den Cholesterinspiegel zu senken und Herzerkrankungen zu reduzieren. Es gab jedoch Kontroversen über das Potenzial von Statinen, das Risiko für neu auftretenden Diabetes mellitus (NOD) zu erhöhen. Experimente haben gezeigt, dass die Glukose- und Cholesterinhomöostase durch Statine reguliert wird. Die HMG-CoA-Reduktase (HMGCR) wandelt HMG-CoA in Mevalonsäure um. Wenn die HMGCR-Aktivitäten reduziert werden, werden somit auch die zellassoziierten Cholesterine reduziert. Dies führt zur Aktivierung von SREBP-2-vermittelten Signalwegen. Die SREBP-2-Aktivierung für die Cholesterinhomöostase ist entscheidend für die Hochregulierung des Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Rezeptors (LDLR). Die Entfernung von LDL-Partikeln aus dem Blutkreislauf wird verstärkt, wenn die Anzahl von LDLR auf Hepatozyten zunimmt. Aufgrund der Entfernung von atherogenen Lipoproteinpartikeln wie LDLs und Lipoproteinen mittlerer Dichte haben sich HMGCR-Inhibitoren als wirksam bei der Reduzierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen aus dem Blutkreislauf erwiesen, was sich in der Senkung des LDL-Cholesterinspiegels widerspiegelt. In vielen Studien haben sich lipophile Statine als diabetogener erwiesen, möglicherweise aufgrund der Tatsache, dass sie leicht in Zellen diffundieren und die Produktion von Isoprenoiden hemmen, die stärker werden. Obwohl sich Statine bei Herz-Kreislauf-Problemen als vorteilhaft erwiesen haben, gibt es Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für neu auftretenden Diabetes mellitus (NOD). Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Statine auch den Glukosespiegel verändern.
Hormone
Die HMG-CoA-Reduktase ist aktiv, wenn der Blutzucker hoch ist. Die Grundfunktionen von Insulin und Glucagon bestehen darin, die Glukosehomöostase aufrechtzuerhalten. So beeinflussen sie bei der Kontrolle des Blutzuckerspiegels indirekt die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase, aber eine Abnahme der Aktivität des Enzyms wird durch die AMP-aktivierte Proteinkinase verursacht , die auf eine Erhöhung der AMP- Konzentration und auch auf Leptin reagiert
Klinische Bedeutung
Da die durch die HMG-CoA-Reduktase katalysierte Reaktion der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Cholesterinsynthese ist, stellt dieses Enzym das einzige Hauptarzneimittelziel für heutige cholesterinsenkende Medikamente beim Menschen dar. Die medizinische Bedeutung der HMG-CoA-Reduktase hat sich nach der Entdeckung, dass Statine unabhängig von der Cholesterinsenkung Vorteile für die kardiovaskuläre Gesundheit bieten können, über ihre direkte Rolle bei der Cholesterinsynthese hinaus erweitert. Statine haben nachweislich entzündungshemmende Eigenschaften, höchstwahrscheinlich aufgrund ihrer Fähigkeit, die Produktion wichtiger nachgeschalteter Isoprenoide zu begrenzen , die für Teile der Entzündungsreaktion erforderlich sind. Es kann festgestellt werden, dass die Blockierung der Isoprenoid-Synthese durch Statine vielversprechend bei der Behandlung eines Mausmodells der Multiplen Sklerose , einer entzündlichen Autoimmunerkrankung, gezeigt hat.
HMG-CoA-Reduktase ist ein wichtiges Entwicklungsenzym. Die Hemmung seiner Aktivität und der damit einhergehende Mangel an Isoprenoiden können zu Keimzellmigrationsdefekten sowie zu intrazerebralen Blutungen führen.
Verordnung
Die Regulierung der HMG-CoA-Reduktase wird auf mehreren Ebenen erreicht: Transkription, Translation, Abbau und Phosphorylierung.
Transkription
Die Transkription des Reduktase- Gens wird durch das Sterol Regulation Element Binding Protein (SREBP) verbessert . Dieses Protein bindet an das Sterol-Regulationselement (SRE), das sich nach kontrollierter proteolytischer Prozessierung am 5'-Ende des Reduktase-Gens befindet. Wenn SREBP inaktiv ist, wird es mit einem anderen Protein namens SREBP spaltungsaktivierendes Protein (SCAP) an das ER oder die Kernmembran gebunden . SCAP erkennt eine niedrige Cholesterinkonzentration und transportiert SREBP zur Golgi-Membran, wo eine aufeinanderfolgende Proteolyse durch S1P und S2P SREBP in eine aktive Kernform, nSREBP, spaltet. nSREBPs wandern in den Zellkern und aktivieren die Transkription von SRE-enthaltenden Genen. Der Transkriptionsfaktor nSREBP ist kurzlebig. Wenn der Cholesterinspiegel ansteigt, hält Insigs den SCAP-SREBP-Komplex in der ER-Membran, indem es seinen Einbau in COPII-Vesikel verhindert.
Übersetzung
Die Translation von mRNA wird durch ein Mevalonat- Derivat gehemmt, von dem berichtet wurde, dass es das Isoprenoid Farnesol ist , obwohl diese Rolle umstritten ist.
Degradierung
Steigende Sterolspiegel erhöhen die Anfälligkeit des Reduktase-Enzyms für ER-assoziierten Abbau ( ERAD ) und Proteolyse . Es wird angenommen, dass die Helices 2-6 (insgesamt 8) der HMG-CoA-Reduktase-Transmembrandomäne erhöhte Cholesterinspiegel wahrnehmen (eine direkte Sterolbindung an die SSD der HMG-CoA-Reduktase wurde nicht nachgewiesen). Die Lysinreste 89 und 248 können durch ER-residente E3-Ligasen ubiquiniert werden. Die Identität der multiplen E3-Ligasen, die am HMG-CoA-Abbau beteiligt sind, ist umstritten, wobei vorgeschlagene Kandidaten AMFR, Trc8 und RNF145 sind. Die Beteiligung von AMFR und Trc8 ist umstritten.
Phosphorylierung
Eine kurzfristige Regulierung der HMG-CoA-Reduktase wird durch Hemmung durch Phosphorylierung (von Serin 872, beim Menschen) erreicht. Vor Jahrzehnten glaubte man, dass eine Kaskade von Enzymen die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase kontrolliert: Eine HMG-CoA-Reduktase-Kinase soll das Enzym inaktivieren, und die Kinase wiederum wurde durch Phosphorylierung durch die HMG-CoA-Reduktase-Kinase aktiviert Kinase. Ein exzellenter Überblick über die Regulation des Mevalonat-Signalwegs von den Nobelpreisträgern Joseph Goldstein und Michael Brown fügt Einzelheiten hinzu: HMG-CoA-Reduktase wird durch eine AMP-aktivierte Proteinkinase phosphoryliert und inaktiviert, die auch die geschwindigkeitsbestimmende Acetyl-CoA-Carboxylase phosphoryliert und inaktiviert Enzym der Fettsäurebiosynthese. Somit werden beide Wege, die Acetyl-CoA für die Lipidsynthese verwenden, inaktiviert, wenn die Energieladung in der Zelle niedrig ist und die Konzentrationen von AMP ansteigen. Es wurde viel über die Identität von Upstream-Kinasen geforscht, die die AMP-aktivierte Proteinkinase phosphorylieren und aktivieren .
Vor kurzem wurde LKB1 als wahrscheinliche AMP-Kinase-Kinase identifiziert, die eine Signalübertragung von Calcium/Calmodulin zu involvieren scheint. Dieser Weg wandelt wahrscheinlich Signale von Leptin , Adiponektin und anderen Signalmolekülen um.
Siehe auch
Verweise
Weiterlesen
- Hodge VJ, Gould SJ, Subramani S, Moser HW, Krisans SK (Dezember 1991). „Normale Cholesterinsynthese in menschlichen Zellen erfordert funktionelle Peroxisomen“. Biochemische und biophysikalische Forschungskommunikation . 181 (2): 537–41. doi : 10.1016/0006-291X(91)91222-X . PMID 1755834 .
- Ramharack R., Tam SP, Deeley RG (November 1990). „Charakterisierung von drei unterschiedlichen Größenklassen der menschlichen 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-mRNA: Expression der Transkripte in hepatischen und nicht-hepatischen Zellen“. DNA und Zellbiologie . 9 (9): 677–90. doi : 10.1089/dna.1990.9.677 . PMID 1979742 .
- Clarke PR, Hardie DG (August 1990). "Regulation der HMG-CoA-Reduktase: Identifizierung der von der AMP-aktivierten Proteinkinase in vitro und in intakter Rattenleber phosphorylierten Stelle" . Das EMBO-Journal . 9 (8): 2439–46. doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07420.x . PMC 552270 . PMID 2369897 .
- Luskey KL, Stevens B (August 1985). „Humane 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase. Konservierte Domänen, die für die katalytische Aktivität und den sterolregulierten Abbau verantwortlich sind“ . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 260 (18): 10271-7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)39242-6 . PMID 2991281 .
- Humphries SE, Tata F, Henry I, Barichard F, Holm M, Junien C, Williamson R (1986). „Die Isolierung, Charakterisierung und chromosomale Zuordnung des Gens für die menschliche 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase)“. Humangenetik . 71 (3): 254–8. doi : 10.1007/BF00284585 . PMID 2998972 . S2CID 10619592 .
- Beg ZH, Stonik JA, Brewer HB (September 1987). "Phosphorylierung und Modulation der enzymatischen Aktivität von nativer und Protease-gespaltener gereinigter hepatischer 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase durch eine Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase" . Die Zeitschrift für biologische Chemie . 262 (27): 13228–40. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45191-5 . PMID 3308873 .
- Osborne TF, Goldstein JL, Brown MS (August 1985). "Das 5'-Ende des HMG-CoA-Reduktase-Gens enthält Sequenzen, die für die Cholesterin-vermittelte Hemmung der Transkription verantwortlich sind". Zelle . 42 (1): 203–12. doi : 10.1016/S0092-8674(85)80116-1 . PMID 3860301 . S2CID 37319421 .
- Lindgren V., Luskey KL, Russell DW, Francke U. (Dezember 1985). "Am Cholesterinstoffwechsel beteiligte menschliche Gene: Chromosomenkartierung der Loci für den Lipoproteinrezeptor niedriger Dichte und die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase mit cDNA-Sonden" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 82 (24): 8567–71. Bibcode : 1985PNAS...82.8567L . doi : 10.1073/pnas.82.24.8567 . PMC 390958 . PMID 3866240 .
- JG Lehoux, N. Kandalaft, S. Belisle, D. Bellabarba (Oktober 1985). „Charakterisierung von 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase in der menschlichen Nebennierenrinde“. Endokrinologie . 117 (4): 1462–8. doi : 10.1210/endo-117-4-1462 . PMID 3896758 .
- Boguslawski W, Sokolowski W (1984). „HMG-CoA-Reduktase-Aktivität in der mikrosomalen Fraktion aus der menschlichen Plazenta in der Früh- und Terminschwangerschaft“. Das Internationale Journal für Biochemie . 16 (9): 1023–6. doi : 10.1016/0020-711X(84)90120-4 . PMID 6479432 .
- Harwood HJ, Schneider M, Stacpoole PW (September 1984). „Messung der mikrosomalen HMG-CoA-Reduktase-Aktivität von menschlichen Leukozyten“. Zeitschrift für Lipidforschung . 25 (9): 967–78. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37733-6 . PMID 6491541 .
- Nguyen LB, Salen G, Shefer S, Bullock J, Chen T, Tint GS, Chowdhary IR, Lerner S (Juli 1994). „Mangelnde ileale 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Aktivität bei Sitosterolämie: Sitosterol ist kein Rückkopplungsinhibitor der intestinalen Cholesterinbiosynthese“. Stoffwechsel . 43 (7): 855–9. doi : 10.1016/0026-0495(94)90266-6 . PMID 8028508 .
- Bennis F, Favre G, Le Gaillard F, Soula G (Oktober 1993). „Bedeutung von Mevalonat-abgeleiteten Produkten bei der Kontrolle der HMG-CoA-Reduktase-Aktivität und des Wachstums der menschlichen Lungenadenokarzinom-Zelllinie A549“. Internationale Zeitschrift für Krebs . 55 (4): 640–5. doi : 10.1002/ijc.2910550421 . PMID 8406993 . S2CID 23842867 .
- Van Doren M., Broihier HT, Moore LA, Lehmann R (Dezember 1998). „HMG-CoA-Reduktase leitet die Migration von Urkeimzellen“. Natur . 396 (6710): 466–9. Bibcode : 1998Natur.396..466V . doi : 10.1038/24871 . PMID 9853754 . S2CID 4430351 .
- Cargill M, Altshuler D, Irland J, Sklar P, Ardlie K, Patil N, Shaw N, Lane CR, Lim EP, Kalyanaraman N, Nemesh J, Ziaugra L, Friedland L, Rolfe A, Warrington J, Lipshutz R, Daley GQ , Lander ES (Juli 1999). „Charakterisierung von Single-Nukleotid-Polymorphismen in kodierenden Regionen menschlicher Gene“. Naturgenetik . 22 (3): 231–8. doi : 10.1038/10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Aboushadi N., Engfelt WH, Paton VG, Krisans SK (September 1999). „Rolle von Peroxisomen in der Isoprenoid-Biosynthese“ . Die Zeitschrift für Histochemie und Zytochemie . 47 (9): 1127–32. doi : 10.1177/002215549904700904 . PMID 10449533 .
- Honda A, Salen G, Honda M, Batta AK, Tint GS, Xu G, Chen TS, Tanaka N, Shefer S (Februar 2000). „3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A-Reduktase-Aktivität wird durch Cholesterin gehemmt und durch Sitosterol in sitosterolämischen Fibroblasten hochreguliert“. Die Zeitschrift für Labor- und Klinische Medizin . 135 (2): 174–9. doi : 10.1067/mlc.2000.104459 . PMID 10695663 .
- Istvan ES, Palnitkar M, Buchanan SK, Deisenhofer J (März 2000). "Kristallstruktur des katalytischen Teils der humanen HMG-CoA-Reduktase: Einblicke in die Regulation von Aktivität und Katalyse" . Das EMBO-Journal . 19 (5): 819–30. doi : 10.1093/emboj/19.5.819 . PMC 305622 . PMID 10698924 .
- Istvan ES, Deisenhofer J (Mai 2001). „Struktureller Mechanismus für die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch Statin“. Wissenschaft . 292 (5519): 1160–4. Bibcode : 2001Sc...292.1160I . doi : 10.1126/science.1059344 . PMID 11349148 . S2CID 37686043 .
- Rasmussen LM, Hansen PR, Nabipour MT, Olesen P, Kristiansen MT, Ledet T (Dezember 2001). "Diverse Wirkungen der Hemmung der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Reduktase auf die Expression von VCAM-1 und E-Selectin in Endothelzellen" . Das biochemische Journal . 360 (Teil 2): 363–70. doi : 10.1042/0264-6021:3600363 . PMC 1222236 . PMID 11716764 .
Externe Links
- Cholesterinsynthese - hat einige gute regulatorische Details
- Proteopedia HMG-CoA_Reductase - die HMG-CoA-Reduktase-Struktur in interaktivem 3D
- Übersicht aller in der PDB für UniProt verfügbaren Strukturinformationen : P04035 (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) bei der PDBe-KB .
