MFN2 - MFN2
Mitofusin-2 ist ein Protein , das beim Menschen vom MFN2- Gen kodiert wird . Mitofusine sind GTPasen, die in die äußere Membran der Mitochondrien eingebettet sind . Bei Säugetieren sind MFN1 und MFN2 für die mitochondriale Fusion essentiell . Zusätzlich zu den Mitofusinen reguliert OPA1 die innere mitochondriale Membranfusion und DRP1 ist für die mitochondriale Spaltung verantwortlich.
Mitofusin-2 (MFN2) ist ein mitochondriales Membranprotein , das eine zentrale Rolle bei der Regulierung der mitochondrialen Fusion und des Zellstoffwechsels spielt. Genauer gesagt ist MFN2 eine Dynamin-ähnliche GTPase, die in die äußere mitochondriale Membran (OMM) eingebettet ist, die wiederum die mitochondriale Dynamik, Verteilung, Qualitätskontrolle und Funktion beeinflusst.
Neben MFN2 reguliert OPA1 die innere mitochondriale Membranfusion, MFN1 ist ein Mediator der mitochondrialen Fusion und DRP1 ist für die mitochondriale Spaltung verantwortlich.
Struktur
Das menschliche Mitofusin-2-Protein enthält 757 Aminosäurereste . Das MFN2 umfasst eine große zytosolische GTPase-Domäne am N-Terminus, gefolgt von einer Coiled-Coil-Heptad-Repeat (HR1)-Domäne, einer prolinreichen (PR) Region, zwei sequenziellen Transmembran(TM)-Domänen, die das OMM kreuzen, und einer zweiten cytosolische Heptad-Repeat (HR2)-Domäne am C-Terminus. Durch Elektronenmikroskopie (EM) wurde gezeigt, dass sich MFN2 in Kontaktregionen zwischen benachbarten Mitochondrien ansammelt, was ihre Rolle bei der mitochondrialen Fusion unterstützt. Wegweisende Studien zeigten, dass sowohl MFN1 als auch MFN2, die sich aus dem OMM zweier gegenüberliegender Mitochondrien erstrecken, physisch in trans interagieren, indem sie antiparallele Dimere zwischen ihren HR2-Domänen bilden.
Funktion
Eine zulassungsrelevante In-vivo-Studie zeigte, dass MFN2 für die Embryonalentwicklung essentiell ist, daher ist die Deletion von MFN2 bei Mäusen während der Midgestation tödlich. Die Inaktivierung von MFN2- Allelen nach der Plazentation zeigte auch, dass die MFN2-Ablation die Kleinhirnentwicklung stark beeinträchtigt. Es wurde auch beschrieben, dass MFN2 allgegenwärtig ist und unterschiedliche Expressionsniveaus zwischen den Geweben aufweist, da MFN2 im Gehirn weitgehend vorherrscht. Dies ist einer der Gründe, warum seine Ablation zerebelläre Beeinträchtigungen induziert.
Mitochondriale Fusion und Spaltung
MFN2 ist ein mitochondriales Membranprotein, das an der mitochondrialen Fusion beteiligt ist und zur Aufrechterhaltung und zum Betrieb des mitochondrialen Netzwerks beiträgt. Mitochondrien funktionieren als dynamisches Netzwerk, das sich ständig einer Fusion und Spaltung unterzieht . Das Gleichgewicht zwischen Fusion und Spaltung ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Integrität der Mitochondrien und erleichtert die Durchmischung der Membranen und den Austausch von DNA zwischen den Mitochondrien. MFN1 und MFN2 vermitteln die Fusion der äußeren Membran, OPA1 ist an der Fusion der inneren Membran beteiligt und DRP1 ist für die mitochondriale Spaltung verantwortlich.
Die mitochondriale Fusion ist einzigartig, da sie zwei Membranen umfasst: die OMM und die innere mitochondriale Membran (IMM), die koordiniert neu angeordnet werden müssen, um die Integrität der Organelle zu erhalten . Neuere Studien haben gezeigt, dass MFN2-defiziente Zellen eine abweichende mitochondriale Morphologie mit einer deutlichen Fragmentierung des Netzwerks aufweisen.
Die mitochondriale Fusion ist für die Embryonalentwicklung unerlässlich. Knockout-Mäuse für entweder MFN1 oder MFN2 haben Fusionsdefizite und sterben in der Midgestation. MFN2-Knockout-Mäuse sterben am embryonalen Tag 11,5 aufgrund eines Defekts in der Riesenzellschicht der Plazenta. Die mitochondriale Fusion ist auch für den mitochondrialen Transport und die Lokalisation in neuronalen Prozessen wichtig. Bedingte MFN2-Knockout-Mäuse zeigen Degeneration in den Purkinje-Zellen des Kleinhirns sowie falsch lokalisierte Mitochondrien in den Dendriten. MFN2 assoziiert auch mit dem MIRO-Milton-Komplex, der die Mitochondrien mit dem Kinesinmotor verbindet .
ER-Mitochondrien-Kontakte
MFN2 wurde auch als Schlüsselregulator der ER-Mitochondrien-Kontiguität vorgeschlagen, obwohl seine genaue Funktion in dieser Interorganelle noch unbekannt ist. Es wurde beobachtet, dass kleine Fraktionen von MFN2 in ER-Membranen lokalisiert sind, insbesondere in den sogenannten ER-Mitochondrien-assoziierten Membranen (MAM). Es wurde behauptet, dass mehrere Prozesse, von denen bekannt ist, dass sie bei MAM stattfinden, wie die Bildung von Autophagosomen, durch die Anwesenheit von MFN2 moduliert werden.
Axonaler Transport von Mitochondrien
MFN2 wurde als essentiell für den Transport von Mitochondrien entlang von Axonen vorgeschlagen, da es durch Interaktion mit den beiden Hauptmotorproteinen Miro und Milton an ihrer Anheftung an Mikrotubuli beteiligt ist.
Es wurde gezeigt, dass andere intrazelluläre Signalwege, wie die Zellzyklusprogression, die Aufrechterhaltung der mitochondrialen Bioenergetik, Apoptose und Autophagie, durch MFN2 moduliert werden.
Klinische Bedeutung
Die Bedeutung einer regulierten mitochondrialen Morphologie in der Zellphysiologie macht sofort den möglichen Einfluss von MFN2 auf das Auftreten/Fortschreiten verschiedener pathologischer Zustände deutlich.
Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2A (CMT2A)
Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit Typ 2A (CMT2A) wird durch Mutationen im MFN2- Gen verursacht. MFN2- Mutationen sind mit neurologischen Störungen verbunden, die durch einen breiten klinischen Phänotyp gekennzeichnet sind , der das zentrale und periphere Nervensystem betrifft . Die Beeinträchtigung der ersteren ist seltener, während Neuropathieformen häufiger und schwerwiegender sind und beide Beine und Arme betreffen, mit Schwäche, Sensibilitätsverlust und optischer Atrophie. Alle diese komplexen Phänotypen werden klinisch in der neurologischen Erkrankung CMT2A gesammelt, einem Subtyp einer heterogenen Gruppe von angeborenen neuromuskulären Erkrankungen, die motorische und sensorische Neuronen betreffen, genannt CMT-Krankheit.
Unter den verschiedenen Zelltypen reagieren Neuronen besonders empfindlich auf MFN2-Defekte: Um richtig zu funktionieren, benötigen diese Zellen funktionelle Mitochondrien, die sich an bestimmten Stellen befinden, um eine ausreichende ATP- Produktion und Ca 2+ -Pufferung zu unterstützen. Es wurde vermutet, dass eine defekte mitochondriale Fusion an der Pathogenese von CMT2A beteiligt ist. Ein weiteres wichtiges Zellmerkmal, das in Gegenwart von MFN2-Mutationen verändert wird, ist der mitochondriale Transport und tatsächlich schlagen aktuelle Modelle diesen Defekt als Hauptursache von CMT2A vor.
Mutationen in OPA1 verursachen auch Optikusatrophie, was auf eine gemeinsame Rolle der mitochondrialen Fusion bei neuronaler Dysfunktion hindeutet . Der genaue Mechanismus, wie Mutationen in MFN2 selektiv die Degeneration langer peripherer Axone verursachen, ist nicht bekannt. Es gibt Hinweise darauf, dass es an Defekten im axonalen Transport der Mitochondrien liegen könnte.
Alzheimer-Erkrankung
Zunehmende Beweise deuten auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der MFN2-Deregulierung und der Alzheimer-Krankheit (AD) hin. Insbesondere sind die MFN2-Protein- und mRNA- Spiegel im frontalen Kortex von Patienten mit AD sowie in Hippocampus- Neuronen von postmortalen AD-Patienten verringert . Insbesondere der Kortex und der Hippocampus sind die Bereiche des Gehirns, in denen eine starke neuronale Beeinträchtigung bei AD beobachtet wird. Interessanterweise befindet sich das MFN2- Gen auf Chromosom 1p36, von dem vermutet wurde, dass es ein AD-assoziierter Locus ist. Es ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob MFN2-Veränderungen ursächlich für die Pathologie oder nur eine Folge von AD sind. Insbesondere ist nicht klar, ob MFN2 durch seine Auswirkungen auf die Mitochondrien oder durch Beeinflussung anderer Signalwege mit AD verbunden ist.
Zusammenfassend ist die mitochondriale Dysfunktion ein herausragendes Merkmal von AD- Neuronen . Es wurde beschrieben, dass die Spiegel von DRP1, OPA1 , MFN1 und MFN2 signifikant reduziert sind, während die Spiegel von Fis1 bei AD signifikant erhöht sind.
Parkinson-Krankheit
MFN2 ist ein Schlüsselsubstrat des PINK1 /Parkin-Paares, dessen Mutationen mit den familiären Formen der Parkinson-Krankheit (PD) in Verbindung gebracht werden. MFN2 hat sich als essentiell für axonale Projektionen von dopaminergen (DA) Neuronen des Mittelhirns erwiesen , die bei Parkinson betroffen sind. MFN2-Veränderungen in der Progression der Parkinson-Krankheit unter Berücksichtigung der Fähigkeit von PINK1 und Parkin, posttranslationale Modifikationen in ihren Substraten auszulösen, müssen noch evaluiert werden.
Fettleibigkeit/Diabetes/Insulinresistenz
Das MFN2-Protein könnte eine Rolle in der Pathophysiologie der Fettleibigkeit spielen . Bei Fettleibigkeit und Typ-II-Diabetes wurde festgestellt , dass die MFN2-Expression reduziert ist. Die Herunterregulierung von MFN2 wiederum aktiviert den JNK-Signalweg und begünstigt die Bildung von Lipidzwischenprodukten, die zu Insulinresistenz führen . Neuere Studien haben auch gezeigt, dass Mitochondrien die Fusion durch Herunterregulieren von MFN2 bei Fettleibigkeit und Diabetes stoppen, was zu einem fragmentierten mitochondrialen Netzwerk führt. Diese Fragmentierung ist in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse auf den Langerhans- Inseln offensichtlich und kann mitochondriale Qualitätskontrollmechanismen wie Mitophagie und Autophagie hemmen - was zu einem Defekt in der Insulinsekretion und schließlich zu einem Betazellversagen führt. Die Expression von MFN2 in der Skelettmuskulatur ist proportional zur Insulinsensitivität in diesem Gewebe, und seine Expression ist in Mäusen und Ratten, die mit einer fettreichen Diät gefüttert wurden, und Ratten mit Zucker reduziert.
Kardiomyopathien
Im Herzen ist die embryonale kombiniert MFN1 / MFN2 Deletion für Mäuse tödlich Embryo , während bei Erwachsenen es einen progressiven und tödlichen dilatative induziert Kardiomyopathie . Eine mäßige Herzhypertrophie , verbunden mit einer Tendenz zu MFN2-defizienten Mitochondrien, wurde durch eine erhöhte Resistenz gegenüber Ca 2+ -vermittelten Zelltodstimuli verursacht. Während die Bedeutung von MFN2 für die Physiologie der Kardiomyozyten unbestritten ist, bedarf es weiterer Untersuchungen, um zu klären, ob seine Profusionsaktivität oder andere Funktionalitäten des Proteins beteiligt sind.
Krebs
Die Untersuchung der Mechanismen der mitochondrialen Funktion, insbesondere der MFN2-Funktion, während der Tumorentstehung ist für die nächste Generation von Krebstherapeutika von entscheidender Bedeutung. Jüngste Studien haben gezeigt, dass eine Fehlregulation des mitochondrialen Netzwerks einen Einfluss auf MFN2-Proteine haben kann, was eine mitochondriale Hyperfusion und einen multiresistenten (MDR) Phänotyp in Krebszellen provoziert. MDR-Krebszellen haben ein viel aggressiveres Verhalten und sind sehr invasiv mit einer besseren Fähigkeit zur Metastasierung. All diese Faktoren führen zu einer schlechten Krebsprognose und daher sind neue therapeutische Strategien zum Targeting und zur Eradikation von MDR-TNBC-Zellen erforderlich. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die mitochondriale Hyperfusion einer der Hauptmechanismen ist, der Zellen resistent gegen traditionelle Chemotherapie-Behandlungen macht. Daher würde eine Hemmung der mitochondrialen Fusion Krebszellen für die Chemotherapie sensibilisieren, was sie zu einer wesentlich effektiveren Behandlung machen würde. Um die mitochondriale Hyperfusion zu hemmen, muss ein Anti-MFN2-Peptid verwendet werden, um an die MFN2-Proteine der Mitochondrienmembran zu binden, um sie am Aufbau des mitochondrialen Netzwerks zu hindern. Das Ziel des Anti-MFN2-Peptids besteht darin, MFN2 nicht funktionsfähig zu machen, sodass es nicht an der mitochondrialen Fusion und am Betrieb des mitochondrialen Netzwerks teilnehmen kann. Auf diese Weise kommt es nicht zu einer Hyperfusion und Chemotherapeutika wären viel erfolgreicher. In diesem Bereich sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, da es noch viele Unbekannte gibt.
Verweise
Weiterlesen
- Pawlikowska P, Orzechowski A (2007). „[Rolle von Transmembran-GTPasen in der mitochondrialen Morphologie und Aktivität]“. Postepy Biochem . 53 (1): 53–9. PMID 17718388 .
- Zorzano A, Bach D, Pich S, Palacín M (2004). „[Rolle neuartiger mitochondrialer Proteine im Energiehaushalt]“. Revista de medicina de la Universidad de Navarra . 48 (2): 30–5. PMID 15382611 .
Externe Links
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW-Eintrag zur Charcot-Marie-Tooth-Neuropathie Typ 2
- Übersicht aller verfügbaren Strukturinformationen in der PDB für UniProt : O95140 (Mitofusin-2) in der PDBe-KB .