Wirkmechanismus von Aspirin - Mechanism of action of aspirin
Aspirin hat verschiedene Wirkungen im Körper, vor allem die Verringerung von Entzündungen , Analgesie (Schmerzlinderung), Verhinderung der Blutgerinnung und Senkung des Fiebers . Es wird angenommen, dass ein Großteil davon auf eine verminderte Produktion von Prostaglandinen und TXA2 zurückzuführen ist . Die Fähigkeit von Aspirin, die Produktion von Prostaglandinen und Thromboxanen zu unterdrücken, beruht auf seiner irreversiblen Inaktivierung des Enzyms Cyclooxygenase (COX). Cyclooxygenase wird für die Prostaglandin- und Thromboxansynthese benötigt. Aspirin wirkt als Acetylierungsmittel , wobei eine Acetylgruppe kovalent an einen Serinrest im aktiven Zentrum des COX-Enzyms gebunden ist. Dadurch unterscheidet sich Aspirin von anderen NSAIDs (wie Diclofenac und Ibuprofen ), die reversible Inhibitoren sind. Es werden jedoch auch andere Wirkungen von Aspirin untersucht, wie die Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung in Mitochondrien und die Modulation der Signalübertragung durch NF-κB . Einige seiner Wirkungen ähneln denen von Salicylsäure , die kein Acetylierungsmittel ist.
Auswirkungen auf die Cyclooxygenase
Es gibt mindestens zwei verschiedene Cyclooxygenase- Isozyme : COX-1 (PTGS1) und COX-2 (PTGS2). Aspirin ist nicht selektiv und hemmt beide Formen irreversibel (ist jedoch für COX-1 weniger selektiv). Dies geschieht durch Acetylierung des Hydroxyls eines Serinrestes. Normalerweise produziert COX Prostaglandine, von denen die meisten entzündungsfördernd sind, und Thromboxane, die die Gerinnung fördern. Aspirin-modifiziertes COX-2 produziert Lipoxine , von denen die meisten entzündungshemmend sind.
Neuere NSAID-Medikamente, die als selektive COX-2-Hemmer bezeichnet werden, wurden entwickelt, die nur COX-2 hemmen, mit der Hoffnung, gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren. Mehrere selektive COX-2-Hemmer wurden jedoch später zurückgezogen, nachdem Beweise dafür aufgetaucht waren, dass COX-2-Hemmer das Herzinfarktrisiko erhöhen (siehe z. B. den Artikel zu Vioxx ). Der zugrunde liegende Mechanismus für die schädliche Wirkung schlägt vor, dass Endothelzellen, die das Mikrogefäßsystem des Körpers auskleiden, COX-2 exprimieren, dessen selektive Hemmung dazu führt, dass die Spiegel von Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin) im Vergleich zu Thromboxan herunterreguliert sind (da COX-1 in Thrombozyten unberührt). Dadurch wird die protektive gerinnungshemmende Wirkung von PGI2 verringert, was das Risiko von Thromben und damit verbundenen Herzinfarkten und anderen Kreislaufproblemen erhöht. Da Blutplättchen keine DNA haben, können sie kein neues COX synthetisieren, sobald Aspirin das Enzym irreversibel gehemmt hat, ein wichtiger Unterschied zwischen Aspirin und den reversiblen Inhibitoren.
Auswirkungen auf Prostaglandine und Thromboxane
Prostaglandine sind lokale chemische Botenstoffe, die mehrere Wirkungen ausüben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Übertragung von Schmerzinformationen an das Gehirn, die Modulation des Hypothalamus-Thermostats und Entzündungen. Sie werden als Reaktion auf die Stimulation von Phospholipiden in der Plasmamembran von Zellen produziert, was zur Freisetzung von Arachidonsäure (Prostaglandinvorläufer) führt. Thromboxane sind für die Aggregation von Blutplättchen verantwortlich , die Blutgerinnsel bilden .
Eine niedrig dosierte Langzeitanwendung von Aspirin blockiert irreversibel die Bildung von Thromboxan A 2 in Thrombozyten , was zu einer hemmenden Wirkung auf die Thrombozytenaggregation führt .
Diese thrombozytenhemmende Eigenschaft macht Aspirin nützlich, um das Auftreten von Herzinfarkten zu reduzieren; Herzinfarkte werden hauptsächlich durch Blutgerinnsel verursacht, und ihre Verringerung durch die Einführung kleiner Mengen von Aspirin hat sich als wirksame medizinische Maßnahme erwiesen. Eine Dosis von 40 mg Aspirin pro Tag kann einen Großteil der akut provozierten maximalen Thromboxan A 2 -Freisetzung hemmen , wobei die Prostaglandin I2-Synthese wenig beeinflusst wird; jedoch sind höhere Dosen von Aspirin erforderlich, um eine weitere Hemmung zu erreichen.
Eine Nebenwirkung des Aspirin-Mechanismus besteht darin, dass die Gerinnungsfähigkeit des Blutes im Allgemeinen verringert ist und durch die Einnahme von Aspirin übermäßige Blutungen auftreten können.
Andere Aktionsmethoden
Es wurde gezeigt, dass Aspirin drei zusätzliche Wirkungsweisen hat. Es entkoppelt die oxidative Phosphorylierung in knorpeligen (und hepatischen) Mitochondrien, indem es als Protonenträger aus dem Intermembranraum zurück in die mitochondriale Matrix diffundiert, wo es erneut ionisiert, um Protonen freizusetzen. Kurz gesagt puffert und transportiert Aspirin die Protonen und fungiert als Konkurrent der ATP-Synthase . Wenn hohe Dosen von Aspirin verabreicht werden, kann Aspirin aufgrund der von der Elektronentransportkette freigesetzten Wärme tatsächlich eine Hyperthermie verursachen, im Gegensatz zu der fiebersenkenden Wirkung von Aspirin, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wird.
Darüber hinaus induziert Aspirin die Bildung von NO-Radikalen im Körper, von denen bei Mäusen gezeigt wurde, dass sie einen unabhängigen Mechanismus zur Verringerung von Entzündungen haben. Dies reduziert die Leukozytenadhäsion, die ein wichtiger Schritt bei der Immunantwort auf eine Infektion ist. Es gibt derzeit keine ausreichenden Beweise dafür, dass Aspirin bei der Bekämpfung von Infektionen hilft.
Neuere Daten legen auch nahe, dass Salicylsäure und ihre Derivate die Signalübertragung durch NF-&kgr ; B modulieren . NF-κB ist ein Transkriptionsfaktor- Komplex, der bei vielen biologischen Prozessen, einschließlich Entzündungen, eine zentrale Rolle spielt.
Salicylatempfindlichkeit
Salicylate sind Derivate der Salicylsäure , die natürlicherweise in auftreten Pflanzen und dienen als natürliches Immunhormon und Konservierungsmittel , um die Pflanzen gegen den Schutz Krankheiten , Insekten , Pilze und schädliche Bakterien . Salicylate sind auch in vielen Medikamenten , Parfüms und Konservierungsmitteln enthalten. Sowohl natürliche als auch synthetische Salicylate können in großen Dosen bei jedem gesundheitliche Probleme verursachen, aber bei denen, die eine Salicylat-Sensitivität (auch bekannt als Salicylat-Intoleranz ) aufweisen, können selbst kleine Salicylat-Dosen Nebenwirkungen verursachen.
Insbesondere bezieht sich die Salicylatempfindlichkeit auf jede nachteilige Wirkung , die auftritt, wenn eine normale Menge an Salicylat in den Körper einer Person eingeführt wird. Menschen mit Salicylat-Intoleranz sind nicht in der Lage, eine normale Menge Salicylat ohne Nebenwirkungen zu sich zu nehmen .
Die Salicylat-Sensitivität unterscheidet sich vom Salicylismus , der auftritt, wenn eine Person eine Überdosis Salicylate einnimmt . Eine Salicylat-Überdosierung kann bei Menschen ohne Salicylat-Empfindlichkeit auftreten und unbehandelt tödlich sein. Weitere Informationen finden Sie unter Aspirinvergiftung .
Reye-Syndrom
Das Reye-Syndrom ist eine potenziell tödliche Krankheit, die zahlreiche nachteilige Auswirkungen auf viele Organe, insbesondere das Gehirn und die Leber , sowie Hypoglykämien verursacht . Die genaue Ursache ist unbekannt, und obwohl sie mit dem Aspirinkonsum von Kindern mit Viruserkrankungen in Verbindung gebracht wurde, tritt sie auch ohne Aspirinkonsum auf.
Die Krankheit verursacht eine Fettleber mit minimaler Entzündung und schwerer Enzephalopathie (mit Schwellung des Gehirns). Die Leber kann leicht vergrößert und fest werden und das Aussehen der Nieren verändert sich . Gelbsucht ist normalerweise nicht vorhanden.
Eine frühzeitige Diagnose ist von entscheidender Bedeutung; Während sich die meisten Kinder mit unterstützender Therapie erholen, sind schwere Hirnverletzungen oder der Tod potenzielle Komplikationen.