Methylmalonyl-CoA-Mutase - Methylmalonyl-CoA mutase
| Methylmalonyl-CoA-Mutase | |||||||||
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| Bezeichner | |||||||||
| EG-Nr. | 5.4.99.2 | ||||||||
| CAS-Nr. | 9023-90-9 | ||||||||
| Datenbanken | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-Ansicht | ||||||||
| BRENDA | BRENDA-Eintrag | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-Ansicht | ||||||||
| KEGG | KEGG-Eintrag | ||||||||
| MetaCyc | Stoffwechselweg | ||||||||
| PRIAM | Profil | ||||||||
| PDB- Strukturen | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Gen-Ontologie | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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Methylmalonyl-CoA-Mutase (MCM), mitochondrial , auch als Methylmalonyl-CoA-Isomerase bekannt , ist ein Protein, das beim Menschen vom MUT- Gen kodiert wird. Dieses Vitamin B 12 -abhängige Enzym katalysiert die Isomerisierung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA beim Menschen. Mutationen im MUT- Gen können zu verschiedenen Arten von Methylmalonazidurie führen .
MCM wurde zuerst identifiziert Rattenleber und Schaf Niere 1955. In seiner latenten Form ist es 750 Aminosäuren in der Länge. Beim Eintritt in die Mitochondrien wird die mitochondriale Leadersequenz aus 32 Aminosäuren am N-Terminus des Proteins gespalten, wodurch das vollständig prozessierte Monomer gebildet wird. Die Monomere assoziieren dann zu Homodimeren und binden AdoCbl (eines für jedes aktive Zentrum des Monomers), um die endgültige aktive Holoenzymform zu bilden.
Struktur
Gen
Das MUT- Gen liegt auf der Chromosomenstelle von 6p12.3 und besteht aus 13 Exons , die sich über 35 kb erstrecken.
Protein
Das reife Enzym ist ein Homodimer mit der N-terminalen CoA-Bindungsdomäne und der C-terminalen Cobalamin-Bindungsdomäne.
Funktion
Methylmalonyl-CoA-Mutase wird in hohen Konzentrationen in der Niere , in mittleren Konzentrationen in Herz , Eierstöcken , Gehirn , Muskel und Leber und in niedrigen Konzentrationen in der Milz exprimiert . Das Enzym ist im gesamten zentralen Nervensystem (ZNS) zu finden. MCM befindet sich in den Mitochondrien, wo eine Reihe von Substanzen, darunter die verzweigtkettigen Aminosäuren Isoleucin und Valin sowie Methionin , Threonin , Thymin und ungeradkettige Fettsäuren , über Methylmalonat-Semialdehyd (MMlSA) oder Propionyl-CoA . metabolisiert werden (Pr-CoA) zu einer gemeinsamen Verbindung - Methylmalonyl-CoA (MMl-CoA). MCM katalysiert die reversible Isomerisierung von l‐Methylmalonyl‐CoA zu Succinyl‐CoA, wobei Cobalamin (Vitamin B12) in Form von Adenosylcobalamin (AdoCbl) als Cofaktor benötigt wird. Als wichtiger Schritt im Propionat-Katabolismus ist diese Reaktion für den Abbau von ungeradkettigen Fettsäuren , den Aminosäuren Valin , Isoleucin , Methionin und Threonin sowie Cholesterin erforderlich , die Metaboliten aus dem Abbau dieser Aminosäuren in die Tricarbonsäure leiten Zyklus .
Methylmalonyl-CoA-Mutase katalysiert die folgende Reaktion:
| L-Methylmalonyl-CoA | Methylmalonyl-CoA-Mutase | Succinyl-CoA | |
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| Methylmalonyl-CoA-Mutase | |||
Das Substrat der Methylmalonyl-CoA-Mutase, Methylmalonyl-CoA , wird hauptsächlich von Propionyl-CoA abgeleitet , einer Substanz, die durch den Abbau und die Verdauung von Isoleucin , Valin , Threonin , Methionin , Thymin , Cholesterin oder ungeradkettigen Fettsäuren gebildet wird. Das Produkt des Enzyms, Succinyl-CoA , ist ein Schlüsselmolekül des Tricarbonsäurezyklus .
Klinische Bedeutung
Ein Mangel dieses Enzyms ist verantwortlich für eine erbliche Stoffwechselstörung, den Methylmalonyl-CoA-Mutase-Mangel , der eine der Ursachen der Methylmalonazidämie (auch Methylmalonazidurie oder MMA genannt) ist. MMA ist ein autosomal-rezessiv vererbter angeborener Stoffwechselfehler, der durch wiederkehrende Episoden von Erbrechen, Lethargie, ausgeprägter Ketoazidose , Hyperammonämie und Panzytopenie im Säuglingsalter gekennzeichnet ist und zu einem frühen Tod führen kann. Komplikationen sind Kardiomyopathie , metabolischer Schlaganfall , Pankreatitis und fortschreitendes Nierenversagen .
Entweder Mutationen des Gens MUT (kodiert für Methylmalonyl-CoA-Mutase) oder MMAA (kodiert ein Chaperon-Protein der Methylmalonyl-CoA-Mutase, MMAA- Protein) können zu einer Methylmalonyl-Azidämie führen. Mutationen zu MUT können entweder als MUT 0 (zeigt selbst in Gegenwart von überschüssigem AdoCbl keine Aktivität) oder MUT 1 (zeigt sehr geringe Aktivität in Gegenwart von überschüssigem AdoCbl) kategorisiert werden. Mehr als die Hälfte der Mutationen von MUT sind Missense-Mutationen, während Nonsense-Mutationen einen signifikanten Rest ausmachen (ca. 14%).
Übliche Behandlungsmethoden für MMA umfassen eine Lebertransplantation oder eine Leber- und Nierentransplantation zur Bekämpfung der Nierenerkrankung Methylmalonazidämie. Aber auch nach einer erfolgreichen Operation können nachteilige neurologische Effekte die Patienten weiter plagen. Es wird angenommen, dass dies auf die weit verbreitete Präsenz von Methylmalonyl-CoA-Mutase im gesamten zentralen Nervensystem zurückzuführen ist. Durch den Verlust der Funktionalität des Enzyms bauen sich Substratspiegel im ZNS auf. Das Substrat L-Methylmalonyl-CoA hydrolysiert zu Methylmalonat (Methylmalonsäure), einer neurotoxischen Dicarbonsäure, die aufgrund der schlechten Dicarbonsäuretransportkapazitäten der Blut-Hirn-Schranke effektiv im ZNS eingeschlossen wird, was zu neurologischen Schwächungen führt. Um diese Effekte zu bekämpfen, werden perioperative antikatabole Regime und kein Absetzen der Diät empfohlen.
Das Mausmodell hat sich als adäquate und genaue Methode zur Untersuchung der Auswirkungen von MMA und potenzieller Behandlungsmethoden erwiesen.
Mechanismus
Der MCM-Reaktionsmechanismus beginnt mit der homolytischen Spaltung der C- Co (III)-Bindung von AdoB12, wobei die C- und Co-Atome jeweils eines der Elektronen aufnehmen, die die gespaltene Elektronenpaarbindung gebildet haben. Das Co-Ion schwankt daher zwischen seinen Co(III)- und Co(II)-Oxidationszuständen [die beiden Zustände sind spektroskopisch unterscheidbar: Co(III) ist rot und diamagnetisch (keine ungepaarten Elektronen), während Co(II) gelb ist und paramagnetisch (ungepaarte Elektronen)]. Daher ist die Rolle von Coenzym B-12 im katalytischen Prozess die eines reversiblen Generators freier Radikale . Die C-Co(III)-Bindung ist schwach mit einer Dissoziationsenergie von 109 kJ/mol und scheint durch sterische Wechselwirkungen mit dem Enzym weiter geschwächt zu werden. Die homolytische Reaktion ist in der Biologie ungewöhnlich, ebenso das Vorhandensein einer Metall-Kohlenstoff-Bindung.
Methylmalonyl-CoA-Mutase ist ein Mitglied der Isomerase- Unterfamilie der Adenosylcobalamin-abhängigen Enzyme. Darüber hinaus wird es als Klasse I eingestuft, da es ein „DMB-off“/„His-on“-Enzym ist. Dies bezieht sich auf die Natur des AdoCbl-Cofaktors im aktiven Zentrum von Methylmalonyl-CoA. AdoCbl besteht aus einem zentralen , bestehend Kobalt -haltigen Corrinrings , einen oberen axialen Ligand (β-axialen Liganden) und einen unteren axialen Liganden (α-Axialliganden). In der Methylmalonyl-CoA-Mutase dissoziierte der β-axiale Ligand 5'-Desoxy-5'-adenosin reversibel zum Desoxyadenosyl-Radikal . Der α-axiale Ligand 5,6-Dimethylbenzimidazol (DMB) ist an der Organisation des aktiven Zentrums beteiligt, damit Histidin -610 anstelle von DMB an Co binden kann (der Grund für die 'DMB-off'/'His-on'-Notation ). Die Bindung des Histidin-610-Restes erhöht die Geschwindigkeit des homolytischen β-axialen Liganden-Co-Bindungsbruchs um den Faktor 10 12 .
Andere wichtige Reste der Methylmalonyl-CoA-Mutase sind Histidin-244, das in der Nähe des Substrats als allgemeine Säure wirkt und die Radikalspezies vor Nebenreaktionen mit Sauerstoff schützt, Glutamat -370, dessen Wasserstoffbrücke mit der 2'-OH-Gruppe der Ribose des β-axialen Liganden erzwingt die Wechselwirkung zwischen der β-axialen Liganden-Radikalspezies und dem Substrat, und Tyrosin -89, das reaktive Radikal-Zwischenstufen stabilisiert und für die Stereoselektivität des Enzyms verantwortlich ist.
Das prozessierende Protein, MMAA- Protein, erfüllt die wichtige Rolle, das Laden und den Austausch von Cofaktoren zu unterstützen. Das MMAA- Protein begünstigt die Assoziation mit dem MCM- Apoenzym und ermöglicht den Transfer des AdoCbl-Cofaktors zum aktiven Zentrum des Enzyms. Wenn das gebundene AdoCbl während der normalen Funktion einen oxidativen Schaden anrichtet, fördert das MMAA- Protein außerdem den Austausch des beschädigten Cofaktors gegen ein neues AdoCbl über einen GTP- abhängigen Weg.
Interaktionen
Verweise
Weiterlesen
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Externe Links
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW-Eintrag zu Methylmalonazidämie
- Methylmalonyl-CoA+Mutase in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
