Molekulare Pinzette - Molecular tweezers

Figure 1. In molekularer Pinzette gebundenes Trinitrofluoren, berichtet von Lehn und Mitarbeitern.
Figure 2. Ein Fulleren , das durch aromatische Stapelwechselwirkungen in einem Buckycatcher gebunden ist .

Molekulare Pinzetten und molekulare Clips sind Wirtsmoleküle mit offenen Hohlräumen, die Gastmoleküle binden können. Der offene Hohlraum der molekularen Pinzette kann Gäste unter Verwendung einer nichtkovalenten Bindung binden, die Wasserstoffbindung , Metallkoordination , hydrophobe Kräfte , Van-der-Waals-Kräfte , π-π-Wechselwirkungen und / oder elektrostatische Effekte umfasst. Diese Komplexe sind eine Untergruppe von makrocyclischen molekularen Rezeptoren und ihre Struktur besteht darin, dass die beiden "Arme", die das Gastmolekül zwischen ihnen binden, nur an einem Ende verbunden sind, was zu einer gewissen Flexibilität dieser Rezeptormoleküle führt (induziertes Anpassungsmodell).

Geschichte

Der Begriff "molekulare Pinzette" wurde erstmals von Whitlock verwendet. Die Klasse der Gastgeber wurde von Zimmerman Mitte der 1980er bis Anfang der 1990er Jahre und später von Klärner entwickelt und populär gemacht .

Beispiele

Einige molekulare Pinzetten binden aromatische Gäste. Diese molekularen Pinzetten bestehen aus einem Paar Anthracenarmen , die in einem Abstand gehalten werden, der es aromatischen Gästen ermöglicht, von beiden π-π-Wechselwirkungen zu erhalten (siehe Abbildung). Andere molekulare Pinzetten weisen ein Paar gebundener Porphyrine auf .

Noch eine andere Art von molekularer Pinzette bindet Fullerene . Solche " Buckycatcher " bestehen aus zwei Corannulen- Zangen, die die Oberfläche des konvexen Fulleren- Gastes ergänzen (Abbildung 2). Eine Assoziationskonstante ( K a ) von 8.600 M −1 wurde mittels 1 H- NMR-Spektroskopie berechnet .

Stoermer et al. Beschrieben Spalten, in denen Cyclohexan- oder Chloroformmoleküle eingefangen werden können. Interessanterweise spielten pi-Interaktionen eine Schlüsselrolle bei der Erfassung von Gästen sowie bei der Spaltbildungsrate.

Figure 3. Die aliphatische Seitenkette von Lysin, die durch elektrostatische, CH-p- und hydrophobe Wechselwirkungen, die von Klärner, Schrader und Mitarbeitern berichtet wurden, im Hohlraum der phosphatsubstituierten molekularen Benzolpinzette gebunden ist. [9,10]

Wasserlösliche phosphatsubstituierte molekulare Pinzetten aus alternierenden Phenyl- und Norbornenylsubstituenten binden an positiv geladene aliphatische Seitenketten basischer Aminosäuren wie Lysin und Arginin (Abbildung 3). Ähnliche Verbindungen, sogenannte "Molekülclips", deren Seitenwände eher flach als konvex sind, ziehen es vor, flache Pyridiniumringe (zum Beispiel den Nikotinamidring von NAD (P) +) zwischen ihren ebenen Naphthalinseitenwänden einzuschließen (Abbildung 4). Diese sich gegenseitig ausschließenden Bindungsmodi machen diese Verbindungen zu wertvollen Werkzeugen zur Untersuchung kritischer biologischer Wechselwirkungen von basischen Aminosäureseitenketten in Peptiden und Proteinen sowie von NAD (P) + und ähnlichen Cofaktoren. Beispielsweise hemmen beide Arten von Verbindungen die Oxidationsreaktionen von Ethanol durch Alkoholdehydrogenase bzw. von Glucose-6-phosphat durch Glucose-6-phosphatdehydrogenase .

Figure 4. Der Doppel-Sandwich-Wirt-Gast-Komplex des phosphatsubstituierten Molekülclips und des Nicotinamidadenindinukleotids (NAD + , der Cofaktor vieler Redoxenzyme). Der Nikotinamidring (das aktive Zentrum von NAD + ) ist zwischen den Clip-Naphthalin-Seitenwänden gebunden, wie von Klärner, Schrader, Ochsenfeld und Mitarbeitern berichtet. [11]

Die molekularen Pinzetten, aber nicht die Clips, hemmen wirksam die Bildung toxischer Oligomere und Aggregate durch amyloidogene Proteine, die mit verschiedenen Krankheiten assoziiert sind. Beispiele umfassen die an der Alzheimer-Krankheit beteiligten Proteine - Amyloid-β-Protein (Aβ) und Tau; α-Synuclein, von dem angenommen wird, dass es Parkinson und andere Synucleinopathien verursacht und an Rückenmarksverletzungen beteiligt ist ; mutiertes Huntingtin, das die Huntington-Krankheit verursacht; Insel-Amyloid-Polypeptid (Amylin), das Pankreas-β-Zellen bei Typ-2-Diabetes abtötet ; Transthyretin (TTR), das familiäre Amyloid-Polyneuropathie, familiäre Amyloid-Kardiomyopathie und senile systemische Amyloidose verursacht; aggregationsanfällige Mutanten des Tumorsuppressorproteins p53 ; und Samenproteine, deren Aggregation die HIV- Infektion verstärkt . Wichtig ist, dass sich die molekulare Pinzette nicht nur im Reagenzglas, sondern auch in Tiermodellen verschiedener Krankheiten als wirksam und sicher erwiesen hat, was darauf hindeutet, dass sie als Arzneimittel gegen Krankheiten entwickelt werden können, die durch abnormale Proteinaggregation verursacht werden heilen. Es wurde auch gezeigt, dass sie die Membranen von umhüllten Viren wie HIV, Herpes und Hepatitis C zerstören, was sie zu guten Kandidaten für die Entwicklung von Mikrobiziden macht.

Die obigen Beispiele zeigen die mögliche Reaktivität und Spezifität dieser Moleküle. Der Bindungshohlraum zwischen den Seitenarmen der Pinzette kann sich je nach Konfiguration der Pinzette entwickeln, um an einen geeigneten Gast mit hoher Spezifität zu binden. Das macht diese Gesamtklasse von Makromolekülen zu wirklich synthetischen molekularen Rezeptoren mit wichtiger Anwendung in Biologie und Medizin.

Siehe auch

Verweise

Externe Links