Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer - Selective norepinephrine reuptake inhibitor

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (sNRIs) sind eine Klasse von Arzneimitteln, die als Antidepressiva vermarktet werden und bei verschiedenen psychischen Störungen eingesetzt werden , hauptsächlich bei Depressionen und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS). Der Noradrenalintransporter (NET) dient aufgrund des NET-Abbruchs bei der Wiederaufnahme von Noradrenalin (NE) als grundlegender Mechanismus für die Inaktivierung der noradrenergen Signalübertragung . Die Selektivität und der Wirkungsmechanismus für die NRI-Medikamente bleiben größtenteils ungelöst, und bis heute ist nur eine begrenzte Anzahl von NRI-selektiven Inhibitoren verfügbar. Das erste im Handel erhältliche selektive NRI war das Medikament Reboxetin (Edronax), das als Erstlinientherapie bei Major Depression entwickelt wurde . Atomoxetin (Strattera) ist ein weiteres starkes und selektives NRI, das auch für die Behandlung von ADHS bei Erwachsenen wirksam und gut verträglich ist. Es kann auch eine neue Behandlungsoption für Erwachsene mit ADHS sein, insbesondere für Patienten, bei denen das Risiko eines Drogenmissbrauchs besteht .

Medizinische Anwendungen

• Atomoxetin wird unter dem Markennamen Strattera vertrieben und wurde erstmals 2002 in den USA für den medizinischen Gebrauch zugelassen. Die Indikation ist die Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern über 6 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen. Atomoxetin hemmt selektiv die Wiederaufnahme von Noradrenalin, indem es den präsynaptischen Noradrenalintransporter (NET) im Gehirn blockiert . Untersuchungen haben gezeigt, dass es auch die Wiederaufnahme von Serotonin hemmt, indem es an den selektiven Serotonintransporter bindet . Es ist jedoch nicht bekannt, ob die therapeutische Wirkung von Atomoxetin auf seine Blockierung des NET oder sowohl von Noradrenalin- als auch von Serotonintransportern zurückzuführen ist.
• Reboxetin ist der Wirkstoff, der unter dem Markennamen Edronax vertrieben wird. Reboxetin ist ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer und bindet an das NET und blockiert die Wiederaufnahme von Norepinephrin in den extrazellulären Flüssigkeiten . Seine Indikation ist für die akute Behandlung von Depressionen oder schweren Depressionsstörungen . Reboxetin wurde erstmals 1997 für die Vermarktung in Europa zugelassen. In den USA wurde der Zulassungsantrag jedoch abgelehnt.

Medikation	Markenname	Medizinische Anwendungen	Eingeführt	Chemische Struktur
Atomoxetin	Strattera	Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)	2002
Reboxetin	Edronax	Major Depression Störung	1997

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen

Selektive NRIs sind in der Regel gut verträglich , aber die häufigsten Nebenwirkungen berichtet , sind Kopfschmerzen , Mundtrockenheit , Bauchschmerzen , Appetitlosigkeit , Übelkeit , Erbrechen und Benommenheit . Ein Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks wurde berichtet, ist jedoch normalerweise klinisch nicht wichtig. Sexuelle Nebenwirkungen hängen hauptsächlich mit Erregungsschwierigkeiten bei Männern und verminderter Libido bei Männern und Frauen zusammen, sind jedoch signifikant seltener als bei serotonergen Arzneimitteln. Andere Nebenwirkungen sind Harnverhalt , Verstopfung , Schwitzen und Schlaflosigkeit . Was als schwerwiegende Nebenwirkungen angesehen werden kann, sind Selbstmordgedanken , Aggressivität und Halluzinationen .

Interaktionen

Wenn Menschen sNRI-Medikamente einnehmen, sollten sie nicht gleichzeitig MAO-Hemmer einnehmen . Dies kann die Plasmakonzentration von NRIs im Körper erhöhen.

Achten Sie auf die Einnahme von Atomoxetin in Kombination mit:

1. CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Fluoxetin , Paroxetin und Chinidin ) können die Exposition gegenüber Atomoxetin erhöhen und sie können auch die Steady-State-Plasmakonzentration von Atomoxetin erhöhen.
2. Antihypertensiva , weil es möglicherweise den Blutdruck erhöhen kann
3. β2-Agonist, zB Albuterol, weil es die Wirksamkeit von Albuterol auf das Herz-Kreislauf-System erhöhen kann .
4. Arzneimittel , die Noradrenalin beeinflussen (z. B. Venlafaxin , Imipramin , Mirtazapin ), sollten bei der Verabreichung von Atomoxetin aufgrund möglicher Synergien oder synergistischer Auswirkungen auf die pharmakodynamischen Wirkungen mit Vorsicht angewendet werden.

Achten Sie auf die Einnahme von Reboxetin in Kombination mit:

1. Antimykotika , zB Ketoconazol .
2. Antibiotika , zB Erythromycin , Rifampicin .
3. Ergot- Derivate zur Behandlung von Migräne oder Parkinson können zu einem Blutdruckanstieg führen.
4. Jedes Kalium -depleting Diuretika (Arzneimittel zur Beseitigung von Wasser), zB Thiazide .
5. Carbamazepin und Phenobarbital , Arzneimittel zur Kontrolle von Anfällen oder Krampfanfällen .
6. Pflanzliche Arzneimittel , die Johanniskraut enthalten .

Kontraindikationen

Bei Atomoxetin sollten einige Kontraindikationen berücksichtigt werden. Die erste ist Überempfindlichkeit, aber Patienten, von denen bekannt ist, dass sie überempfindlich gegen Atomoxetin oder andere Bestandteile des Produkts sind, sollten die Verwendung vermeiden. Bei Kontraindikationen sollte auch der MAO-Hemmer (MAOI) berücksichtigt werden. Atomoxetin sollte nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen eines MAOI eingenommen werden oder die Einnahme von MAOI vollständig vermeiden. Gleiches gilt für die Behandlung mit einem MAOI, dass es nicht innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Atomoxetin begonnen werden sollte. Reaktionen können auftreten, wenn Atomoxetin und Arzneimittel , die die Monoaminkonzentration des Gehirns beeinflussen , gleichzeitig oder in unmittelbarer Nähe schwerwiegende und manchmal tödliche Reaktionen erhalten. Beispiele für Reaktionen sind Hyperthermie , Inflexibilität, Myoklonus und veränderter Geisteszustand, einschließlich extremer Erregung, die möglicherweise zu Delir und Koma führt . Ein erhöhtes Risiko für Mydriasis war mit der Anwendung von Strattera in klinischen Studien verbunden. Daher wird die Anwendung von Strattera bei Patienten mit Engwinkelglaukom nicht empfohlen . Patienten mit Phäochromozytom oder Phäochromozytom in der Vorgeschichte sollten Strattera nicht einnehmen, da bei Patienten, die Strattera erhielten, schwerwiegende Reaktionen (erhöhter Blutdruck und Tachyarrhythmie ) berichtet wurden. Last but not least sollten Patienten mit schweren Herz- oder Gefäßerkrankungen Strattera nicht anwenden.

Die einzige Kontraindikation, über die in der IMB Micromedex-Datenbank berichtet wird, ist die vorherige Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Reboxetin .

Pharmakologie

Rolle von Noradrenalin

Norepinephrin (NE), auch als Noradrenalin bekannt, ist ein Neurotransmitter , der überwiegend an den Enden der sympathischen Nervenfasern freigesetzt wird . Das sympathische Nervensystem wird in ängstlichen Situationen stimuliert und löst sowohl bei Tieren als auch bei Menschen die Reaktion „ Kampf oder Flucht “ aus. Dieser Reiz bewirkt die Freisetzung von Katecholaminen wie NE. Die chemische Klasse der Katecholamine hat positive chronotrope , inotrope und dromotrope Wirkungen, die zu einer erhöhten Herzfrequenz , einem erhöhten Blutdruck und einem erhöhten Herzzeitvolumen führen . NE ist einer der entscheidenden Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, des Energiestoffwechsels und der Kontrolle der Beugemuskeln . Die Substanz ist an der Regulierung von Schlaf und Stimmung, dem Ausdruck von Verhalten und dem allgemeinen Grad an Wachsamkeit und Erregung beteiligt . Im Angesicht einer Bedrohung , wäre es real oder wahrgenommen, wobei NE die prominenteste Rezeptor - Modulator Verhalten Adaptionen zu halten aktiviert Homöostase . Die physiologischen Reaktionen in dieser bedrohlichen Situation erzeugen Gefühle von Stress und akuter Angst . Reaktionen wie Dilatation von Bronchiolen und Pupillen , erhöhte Herzfrequenz und Nieren- Renin- Sekretion, verengte Blutgefäße und gehemmte Peristaltik . Norepinephrin wird biosynthetisiert aus der Aminosäure - Vorläufer Tyrosin und dann sequentiell hydroxyliert zu Dihydroxyphenylalanin , die auch als Dopa bekannt. Die Decarboxylierung auf Dopa erzeugt den Neurotransmitter Dopamin , danach produziert er bei Hydroxylierung Noradrenalin.

Rolle des Noradrenalintransporters (NET)

Ungefähr 90% des aus den sympathischen Nervenfasern freigesetzten NE werden von postganglionären adrenergen Neuronen über das Protein NET wieder aufgenommen. Die Wiederaufnahme von NE wird entweder in Vesikel umgepackt oder durch das Enzym Monoaminoxidase ( MAO ) abgebaut . Das Netz ist in der Lage Plasmamembran von noradrenergen Neuronen , und dient als der Grundmechanismus , indem sie die Beendigung der biologischen Wirkungen von NO in dem Synapse . Der NE-Inaktivierungsprozess ist, wenn er vom NET aufgenommen wird, entscheidend, um einen zu starken Anstieg der NE-Konzentration in der synaptischen Spalte zu verhindern . Die Wiederaufnahme von NE ist konkurrenzfähig mit verschiedenen natürlich vorkommenden Aminen und Arzneimitteln .

Wirkmechanismus

NET ist ein Ziel für Medikamente , bei denen es sich um wirksame und selektive oder gemischte NET- Inhibitoren (z. B. Atomoxetin und Reboxetin ) mit dem Namen NRI handelt, die erfolgreich zur Behandlung verschiedener psychischer Störungen , aber leider auch von Drogen (z . B. Kokain ) entwickelt wurden. Die NRI-Medikamente, die medizinisch bei psychischen Störungen eingesetzt werden, umfassen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), Depression , Angststörungen , Stimmungsstörungen , Persönlichkeitsstörungen , bipolare Störungen , psychosexuelle Störungen und Schizophrenie . NRI-Medikamente binden an das NET und hemmen die Wiederaufnahme von NE. Diese Medikamente erhöhen daher die Verfügbarkeit von NE für die Bindung an postsynaptische Rezeptoren, die die adrenerge Neurotransmission regulieren . Selektive NRIs blockieren nur den Monoamintransporter NET, mit Ausnahme der beiden anderen Monoamintransporter ( DAT und SERT ) für Dopamin und Serotonin . Denn wenn das NRI-Medikament diese anderen Monoamintransporter beeinflusst, werden sie als nichtselektive Inhibitoren bezeichnet. Die Selektivität und der Wirkungsmechanismus für die NRI-Arzneimittel sind jedoch unbekannt, und bis heute ist nur eine sehr begrenzte Anzahl von NRI-selektiven Inhibitoren verfügbar. Untersuchungen haben gezeigt, dass diese neuen Liganden sowohl in der Selektivität als auch in der Wirksamkeit an jeder dieser drei Monoamintransporterstellen (NET, DAT und SERT) variieren. Diese Liganden können jedoch bei der Aufklärung der pharmakologischen Mechanismen und bei der Entdeckung neuer selektiver NRI-Arzneimittel mit weniger Nebenwirkungen von Nutzen sein .

Pharmakokinetik

• t _max : Zeit bis zum Erreichen einer maximalen Plasmakonzentration
• t _1/2 : Biologische Halbwertszeit

Atomoxetin

Die Pharmakokinetik von Atomoxetin ist bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen ähnlich. Die Pharmakokinetik von Atomoxetin wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass Atomoxetin- Kapseln und orale Lösungen gleichwertig sind. Atomoxetin ist sehr wasserlöslich , so dass es absorbiert schnell und vollständig nach oraler Verabreichung. Atomoxetin erreicht 1 bis 2 Stunden nach der Verabreichung C _max . Die Bioverfügbarkeit von Atomoxetin nach oraler Verabreichung beträgt 63-94% und hängt von individuellen Unterschieden im First-Pass-Metabolismus ab . Atomoxetin ist weit verbreitet und stark (98%) an Plasmaproteine , hauptsächlich Albumin, gebunden . Das Verteilungsvolumen für Atomoxetin beträgt 0,85 l / kg mit begrenzter Verteilung in rote Blutkörperchen . Atomoxetin wird hauptsächlich durch das Enzymsystem Cytochrom P4502D6 ( CYP2D6 ) metabolisiert . Der Hauptmetabolit, der gebildet wird, ist 4-Hydroxyatomoxetin, das schnell glucuroniert . 4-Hydroxyatomoxetin entspricht Atomoxetin, ist jedoch im Plasma viel niedriger. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Atomoxetin nach oraler Verabreichung ist 3,6 Stunden bei Personen in umfangreichen Stoffwechsel und 21 Stunden bei den Patienten mit einem langsamen Stoffwechsel. Atomoxetin wird ausgeschieden hauptsächlich als 4-hydroxyatomoxetin-O-glucoronid mit Urin .

Reboxetin

Wenn ein gesunder Erwachsener 4 mg Reboxetin oral einnimmt, können die Spitzenwerte etwa 130 ng / ml betragen und werden innerhalb von 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Verabreichung von Reboxetin zusammen mit Nahrungsmitteln verzögerte die Absorptionsrate um ungefähr 2 Stunden, ohne das Ausmaß der Absorption zu beeinflussen. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 94%. Die Plasmakonzentrationen von Reboxetin fielen in einer exponentiellen Phase (monoexponentiell) mit einer Halbwertszeit von etwa 12 Stunden. Steady-State wird innerhalb von 5 Tagen gesehen. Reboxetin ist 97% Protein in Jugendlichen und 92% in der gebundenen älteren und verteilt in Gesamtkörperwasser . Die im Urin ausgeschiedene Radioaktivität entspricht 78% der Dosis. Obwohl das Medikament im Blutkreislauf hauptsächlich unverändert ist (70% der gesamten Radioaktivität als Fläche unter der Konzentrationskurve ( AUC )), werden nur etwa 10% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Reboxetin wird nach oraler Verabreichung fast vollständig metabolisiert. Das Arzneimittel wird hauptsächlich durch o-Dealkylierung und Oxidation des Morpholinrings und Hydroxylierung des Ethoxyphenoxyrings metabolisiert. In-vitro-Studien zeigen, dass das Enzym CYP450 (3A4) hauptsächlich für den Metabolismus von Reboxetin verantwortlich ist. Das Medikament ist als racemische Verbindung erhältlich. Das RR-Enantiomer ist zehnmal weniger wirksam als das SS-Enantiomer. Das SS-Enantiomer (wirksamer) hat einen Plasmaspiegel, der zweimal niedriger ist als die Urinausscheidung. Die Elimination von Reboxetin erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel (durch Cytochrom P450 3A4) mit einer mittleren terminalen Halbwertszeit von etwa 12 Stunden. Es wurde kein signifikanter Unterschied in den terminalen Halbwertszeiten der RR- und SS-Diastereomeren beobachtet. Etwa 10% der Reboxetin-Dosis werden renal ausgeschieden.

Dosierung

Bei erwachsenen Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung sollte die Anfangsdosis von Atomoxetin 40 mg täglich betragen . Die Dosis sollte nach mindestens 3 Tagen auf eine Zieldosis von 80 mg täglich als Einzeldosis am Morgen erhöht werden. Die 80 mg / Tag können auch morgens und am späten Nachmittag in zwei aufgeteilten Dosen eingenommen werden. Nach 2 bis 4 Wochen kann die Dosis auf 100 mg / Tag erhöht werden, Dosen über 100 mg / Tag werden jedoch nicht empfohlen.

Bei der Anwendung von Atomoxetin bei Kindern (6 Jahre oder älter bis 70 kg) mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung sollte die Akutbehandlung mit ca. 0,5 mg / kg oral täglich begonnen werden. Die Dosis sollte nach mindestens 3 Tagen auf ungefähr 1,2 mg / kg täglich (Zieldosis) als einzelne oder zwei aufgeteilte Dosen (am Morgen und am späten Nachmittag) erhöht werden. Bei Kindern über 6 Jahren über 70 kg sollte die Akutbehandlung mit 40 mg / Tag oral begonnen und nach mindestens 3 Tagen auf 80 mg / Tag erhöht werden. Die Dosis kann morgens als Einzeldosis oder in zwei aufgeteilten Dosen (morgens und am späten Nachmittag) eingenommen werden. Nach 2–4 Wochen kann die Dosis auf 100 mg / Tag erhöht werden.

Bei der Anwendung von Reboxetin bei Depressionen haben klinische Studien gezeigt, dass die meisten Patienten mit einer Anfangsdosis von 8 mg Reboxetin / Tag behandelt werden, meist als geteilte Dosis. Je nach Verträglichkeit und Bedarf des Patienten kann die Dosis auf bis zu 10 mg / Tag erhöht werden. Dosen über 12 mg / Tag werden nicht empfohlen. Bei Nierenversagen , Leberinsuffizienz und geriatrischen Patienten sollten die Dosen angepasst werden .

Struktur und Funktion

Struktur Aktivitätsbeziehung

Aryloxypropylamin-Einheit von Atomoxetin und Reboxetin

Atomoxetin enthält eine Aryloxypropylamin-Einheit, die mit der Hemmaktivität der Monoamin- Wiederaufnahme in Verbindung gebracht wurde . Die Selektivität für den Noradrenalintransporter (NET) beruht auf seinem Methylsubstituenten in der 2'-Position am Phenylring . Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Methylgruppe in Position 2 'eine größere Affinität zu NET bietet als eine Methoxygruppe in derselben Position. Die Amingruppe von Atomoxetin bindet mit einer Salzbrücke und Wasserstoffbrücken an die Aminosäuren von NET, während die Phenyl- und Methylphenylgruppen hydrophobe Wechselwirkungen aufweisen. Reboxetin hat zwei chirale Zentren und der Wirkstoff ist eine Mischung aus den Enantiomeren (R, R) - (-) - und (S, S) - (+) . Reboxetin enthält wie Atomoxetin eine Aryloxypropylamin-Einheit und hat eine Ethoxygruppe in Position 2 'am Phenylring. Der Hauptunterschied zu Atomoxetin ist jedoch die Morpholingruppe anstelle eines sekundären Amins. Die Morpholingruppe von Reboxetin bildet eine Salzbrücke und Wasserstoffbrücken mit den Aminosäuren von NET. Während die Phenyl- und Ethyloxyphenylgruppen hydrophobe Wechselwirkungen bilden.

Die Aryloxypropylamin-Einheit findet sich auch in vielen anderen Monoamin-Wiederaufnahmehemmern , aber die Platzierung von Substituenten am Phenylring bestimmt die Selektivität. Verbindungen mit Substituenten in Position 2 'weisen eine Selektivität für NET auf. Verbindungen mit Substituenten in Position 4 'sind selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, z. B. Fluoxetin und Paroxetin. Dann gibt es Duloxetin, das eine an den Positionen 2 'und 3' gebundene Phenylgruppe aufweist und eine ähnliche Affinität für beide Transporter aufweist.

Geschichte

In den 1950er Jahren gelang weltweit ein großer Durchbruch in der Psychopharmakologie . In den 1960er und 1970er Jahren wurden große Fortschritte bei der Synthese und Identifizierung von Psychopharmaka erzielt, die bei der Behandlung verschiedener psychischer Störungen nützlich waren . Hier hatten Wissenschaftler erkannt, dass diese Medikamente mit Rezeptoren interagieren , die sich auf Neuronen befinden und zu Veränderungen der neuronalen Funktion führen. Die Verbindung wurde kurz nach der Entdeckung von Katecholaminen hergestellt , die Auswirkungen auf die Emotionen im Zusammenhang mit Depressionen hatten und von großem Interesse waren. Entdeckt wurden die verringerten Spiegel bestimmter Neurotransmitter , Katecholamine wie Noradrenalin, Dopamin und Serotonin sowie deren Rolle bei der Pathogenese von Depressionen. Diese früheren Entdeckungen in der Psychopharmakologie führten zur Entwicklung von Antidepressiva und einer Reihe von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Funktionen auf diesen Neurotransmittern. Eine neue Generation von Antidepressiva ergab sich jedoch aus der Entdeckung von SSRIs , z . B. Fluoxetin . Obwohl SSRIs eine Gruppe wirksamer Antidepressiva mit beträchtlichen wenigen schwerwiegenden Nebenwirkungen sind , sind sie nicht universell wirksam und können auch einige unangenehme Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme, Schlafstörungen und Angstzustände haben . In den letzten vier Jahrzehnten wurde behauptet, dass Noradrenalin eine wichtige, möglicherweise primäre Rolle bei der Behandlung von psychischen Störungen spielt. Dies beruhte auf der Vorstellung, dass Depressionen hauptsächlich auf Noradrenalin-Defizite zurückzuführen sind, was teilweise auf der Tatsache beruht, dass Medikamente, die Depressionen lindern, den Noradrenalinspiegel im Gehirn erhöhen. Bisher wurde eine große Anzahl wirksamer und selektiver (auch gemischter) NET-Inhibitoren, z. B. selektive NRIs, als Antidepressiva vermarktet. Der erste im Handel erhältliche selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NRI) war Reboxetin (Edronax) und wurde als Erstlinientherapie bei Major Depression entwickelt . Die Selektivität von Reboxetin für das NET führt zu einem gutartigen Nebenwirkungsprofil, da das Arzneimittel gut vertragen wird. In den Laboratorien für Chemie von Farmitalia Carlo Erba (Mailand, Italien) wurde Reboxetin nach der von Melloni et al. 1993 kaufte Kabi Pharmacia , ein schwedischer Pharmakonzern, Farmitalian und 2003 kaufte Pfizer Pharmacia. Atomoxetin (Strattera) ist ein weiteres wirksames und selektives NRI, das auch bei Erwachsenen mit ADHS eine wirksame und gut verträgliche Behandlung darstellt. Dieses Medikament war die erste ADHS-Behandlung, die speziell für die Anwendung bei Erwachsenen zugelassen wurde. Studien zeigten, dass Atomoxetin ein Nichtstimulans ist und ein vernachlässigbares Missbrauchsrisiko birgt. Diese Entdeckung war bahnbrechend als vorteilhafte neue Behandlungsoption für Erwachsene mit ADHS, insbesondere für Patienten, bei denen das Risiko eines Drogenmissbrauchs besteht .

Siehe auch

• Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer
• Monoamin-Wiederaufnahmehemmer

Verweise