Tetanospasmin - Tetanospasmin

Tetanospasmin
PDB 1a8d EBI.jpg
Tetanustoxin-schweres C-Fragment ( PDB : 1a8d )
Bezeichner
Organismus Clostridium tetani
Symbol Zelt
UniProt P04958
Struktur von Tetanospasmin
Wirkmechanismus von Tetanospasmin

Tetanus-Toxin ist ein extrem starkes Neurotoxin, das von der vegetativen Zelle von Clostridium tetani unter anaeroben Bedingungen produziert wird und Tetanus verursacht . Es hat keine bekannte Funktion für Clostridien in der Bodenumgebung, in der sie normalerweise angetroffen werden. Es wird auch spasmogenes Toxin oder TeNT genannt . Die LD 50 dieses Toxins wurde mit ungefähr 2,5–3 ng/kg gemessen und ist damit nach dem verwandten Botulinumtoxin (LD 50 2 ng/kg) das tödlichste Toxin der Welt. Diese Tests werden jedoch ausschließlich an Mäusen durchgeführt, die möglicherweise anders auf das Toxin reagieren als Menschen und andere Tiere.

C. tetani produziert auch das Exotoxin Tetanolysin , ein Hämolysin, das Gewebezerstörung verursacht.

Verteilung

Tetanus-Toxin breitet sich durch Geweberäume in das Lymph- und Gefäßsystem aus . Es dringt an den neuromuskulären Verbindungen in das Nervensystem ein und wandert durch den retrograden axonalen Transport unter Verwendung von Dyneinen durch Nervenstämme und in das zentrale Nervensystem (ZNS) .

Struktur

Das Tetanus-Toxin- Protein hat ein Molekulargewicht von 150  kDa . Es wird vom tetX- Gen als ein Protein translatiert, das anschließend in zwei Teile gespalten wird: eine 100 kDa schwere oder B-Kette und eine 50 kDa leichte oder A-Kette. Die Ketten sind durch eine Disulfidbrücke verbunden .

  • Die B-Kette bindet an Disialo- Ganglioside (GD2 und GD1b) auf der neuronalen Membran und enthält eine Translokationsdomäne, die die Bewegung des Proteins durch diese Membran und in das Neuron unterstützt.
  • Die A-Kette, eine M27-Familie Zink - Endopeptidase , greift das Vesikel-assoziiertes Membranprotein (VAMP).

Das für dieses Protein kodierende TetX-Gen befindet sich auf dem PE88-Plasmid.

Mehrere Strukturen der Bindungsdomäne und der Peptidasedomäne wurden durch Röntgenkristallographie gelöst und in der PDB hinterlegt . Eine Zusammenfassung dieser Strukturen ist mit der UniPDB- Anwendung bei PDBe verfügbar , zB 1z7h oder 3hmy .

Wirkmechanismus

Der Mechanismus der TeNT-Wirkung kann in diesen verschiedenen Schritten aufgeschlüsselt und diskutiert werden:

Transport
  1. Spezifische Bindung in den peripheren Neuronen
  2. Retrograder axonaler Transport zu den ZNS- hemmenden Interneuronen
  3. Transzytose vom Axon in die hemmenden Interneurone
Handlung
  1. Temperatur- und pH-vermittelte Translokation der leichten Kette in das Zytosol
  2. Reduktion der Disulfidbrücke zu Thiolen , Durchtrennen der Verbindung zwischen leichter und schwerer Kette
  3. Spaltung von Synaptobrevin

Die ersten drei Schritte skizzieren die Reise des Tetanus vom peripheren Nervensystem bis zum ZNS, wo er seine endgültige Wirkung entfaltet. Die letzten drei Schritte dokumentieren die Veränderungen, die für den endgültigen Mechanismus des Neurotoxins notwendig sind.

Der Transport zu den ZNS-hemmenden Interneuronen beginnt damit, dass die B-Kette die neurospezifische Bindung von TeNT an die Nerventerminalmembran vermittelt. Es bindet an GT1b-Polysialo- Ganglioside , ähnlich wie das C. botulinum- Neurotoxin. Es bindet auch an einen anderen schlecht charakterisierten GPI-verankerten Proteinrezeptor , der spezifisch für TeNT ist. Sowohl das Gangliosid als auch das GPI-verankerte Protein sind in Lipid-Mikrodomänen lokalisiert und beide sind für die spezifische TeNT-Bindung erforderlich. Sobald es gebunden ist, wird das Neurotoxin dann in den Nerv endozytiert und beginnt, durch das Axon zu den Spinalneuronen zu wandern. Der nächste Schritt, die Transzytose vom Axon in das ZNS-hemmende Interneuron, ist einer der am wenigsten verstandenen Teile der TeNT-Wirkung. Mindestens zwei Wege sind daran beteiligt, einer, der auf dem Recycling des synaptischen Vesikel-2-Systems (SV2) beruht und einer, der dies nicht tut.

Sobald sich das Vesikel im inhibitorischen Interneuron befindet, wird seine Translokation durch den pH-Wert und die Temperatur vermittelt, insbesondere durch einen niedrigen oder sauren pH im Vesikel und physiologische Standardtemperaturen. Sobald das Toxin in das Cytosol transloziert wurde, erfolgt eine chemische Reduktion der Disulfidbindung zu separaten Thiolen, hauptsächlich durch das Enzym NADPH-Thioredoxin-Reduktase-Thioredoxin . Die leichte Kette ist dann frei, um die Gln76-Phe77-Bindung von Synaptobrevin zu spalten. Die Spaltung von Synaptobrevin beeinflusst die Stabilität des SNARE-Kerns, indem sie ihn daran hindert, in die niederenergetische Konformation einzutreten, die das Ziel der NSF-Bindung ist. Synaptobrevin ist ein integraler V-SNARE , der für die Vesikelfusion an Membranen erforderlich ist. Das letzte Ziel von TeNT ist die Spaltung von Synaptobrevin und hat selbst in niedrigen Dosen die Wirkung, die Exozytose von Neurotransmittern aus inhibitorischen Interneuronen zu stören . Die Blockade der Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glycin ist die direkte Ursache für die physiologischen Wirkungen, die TeNT induziert. GABA hemmt Motoneuronen, so dass Tetanustoxin durch die Blockierung von GABA eine heftige spastische Lähmung verursacht. Die Wirkung der A-Kette verhindert auch, dass die betroffenen Neuronen erregende Transmitter freisetzen, indem sie das Protein Synaptobrevin 2 abbauen . Die kombinierte Folge ist eine gefährliche Überaktivität der Muskulatur durch kleinste Sinnesreize, da die Dämpfung motorischer Reflexe gehemmt wird, was zu generalisierten Kontraktionen der Agonisten- und Antagonistenmuskulatur führt, die als "tetanischer Spasmus" bezeichnet werden.

Klinische Bedeutung

Die klinischen Manifestationen von Tetanus werden verursacht, wenn Tetanustoxin hemmende Impulse blockiert, indem es die Freisetzung von Neurotransmittern , einschließlich Glycin und Gamma-Aminobuttersäure , stört . Diese hemmenden Neurotransmitter hemmen die Alpha-Motorneuronen . Bei verminderter Hemmung erhöht sich die Ruhefeuerungsrate des Alpha-Motoneurons, was zu Starrheit, ungehinderter Muskelkontraktion und Krämpfen führt. Charakteristische Merkmale sind Risus sardonicus (ein starres Lächeln), Trismus (allgemein bekannt als "Kieferlocke") und Opisthotonus (starrer, gewölbter Rücken). Es können Krampfanfälle auftreten und auch das vegetative Nervensystem kann betroffen sein. Tetanospasmin scheint die Freisetzung von Neurotransmittern zu verhindern, indem es selektiv eine Komponente synaptischer Vesikel namens Synaptobrevin II spaltet . Der Verlust der Hemmung betrifft auch präganglionäre sympathische Neuronen in der lateralen grauen Substanz des Rückenmarks und führt zu sympathischer Hyperaktivität und hohen zirkulierenden Katecholaminspiegeln . Es können sich Hypertonie und Tachykardie im Wechsel mit Hypotonie und Bradykardie entwickeln.

Tetanische Krämpfe können in einer charakteristischen Form namens Opisthotonos auftreten und stark genug sein, um lange Knochen zu brechen. Die kürzeren Nerven werden zuerst gehemmt, was zu den charakteristischen Frühsymptomen im Gesicht und Kiefer, Risus sardonicus und Kiefersperre führt .

Die Toxinbindung an die Neuronen ist irreversibel und die Nervenfunktion kann nur durch das Wachstum neuer Terminals und Synapsen wiederhergestellt werden.

Immunität und Impfung

Aufgrund seiner extremen Potenz kann selbst eine tödliche Dosis von Tetanospasmin nicht ausreichen, um eine Immunantwort hervorzurufen. Natürlich erworbene Tetanusinfektionen bieten daher in der Regel keine Immunität gegen Folgeinfektionen. Die Immunisierung (die nicht dauerhaft ist und regelmäßig wiederholt werden muss) verwendet stattdessen das weniger tödliche Toxoid, das aus dem Toxin stammt, wie beim Tetanus-Impfstoff und einigen Kombinationsimpfstoffen (wie DTP ).

Verweise

Externe Links