Galantamin - Galantamine
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| Klinische Daten | |
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| Namen austauschen | Razadyn, Reminyl, andere |
| AHFS / Drugs.com | Monographie |
| MedlinePlus | a699058 |
| Lizenzdaten | |
| Schwangerschaft Kategorie |
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| Wege Verwaltung |
Mit dem Mund |
| ATC-Code | |
| Rechtsstellung | |
| Rechtsstellung | |
| Pharmakokinetische Daten | |
| Bioverfügbarkeit | 80–100% |
| Proteinbindung | 18% |
| Stoffwechsel | Leber teilweise CYP450 : CYP2D6 / 3A4- Substrat |
| Beseitigung Halbwertszeit | 7 Stunden |
| Ausscheidung | Niere (95 %, davon 32 % unverändert), Fäkalien (5 %) |
| Bezeichner | |
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| CAS-Nummer | |
| PubChem- CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| Arzneimittelbank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| PDB-Ligand | |
| CompTox-Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-InfoCard |
100.118.289 
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| Chemische und physikalische Daten | |
| Formel | C 17 H 21 N O 3 |
| Molmasse | 287,359 g·mol -1 |
| 3D-Modell ( JSmol ) | |
| Schmelzpunkt | 126,5 °C (259,7 °F) |
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| (verifizieren) | |
Galantamin (vertrieben unter dem Markennamen Razadyne und GalantaMind™) wird zur Behandlung des kognitiven Verfalls bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit und verschiedenen anderen Gedächtnisstörungen eingesetzt. Es ist ein Alkaloid , das aus den Zwiebeln und Blüten von Galanthus nivalis (Gewöhnliches Schneeglöckchen), Galanthus caucasicus (kaukasisches Schneeglöckchen ), Galanthus woronowii (Voronovs Schneeglöckchen) und einigen anderen Mitgliedern der Familie der Amaryllidaceae , wie Narcissus ( Narzisse ) isoliert wurde. , Leucojum aestivum (Schneeflocke) und Lycoris einschließlich Lycoris radiata (rote Spinnenlilie). Es kann auch synthetisch hergestellt werden .
Studien zur Anwendung in der modernen Medizin begannen in den 1950er Jahren in der Sowjetunion . Galantamin wurde erstmals 1956 von dem bulgarischen Chemiker D. Paskov und seinem Team aus Zwiebeln von Galanthus nivalis (gemeines Schneeglöckchen) isoliert . Der Wirkstoff wurde extrahiert, identifiziert und insbesondere in Bezug auf seine Acetylcholinesterase (AChE) untersucht. -hemmende Eigenschaften. Der erste industrielle Prozess wurde 1959 entwickelt. Erst in den 1990er Jahren wurde die Synthese im großen Maßstab jedoch hochskaliert und optimiert.
Da das Alkaloid aus einer botanischen Quelle isoliert wurde, hatte es nur noch Gehalte um 0,1%, was auch die Ausbeute extrem niedrig ausfiel – im einstelligen Bereich.
Verwendungen in der Mythologie
In Homer ‚s Odyssey dem Gott Hermes gibt Odysseus ein Kraut mit‚einem schwarzen Wurzel, sondern milklike Blume‘genannt‚Moly‘, die Ansprüche Hermes wird Odysseus immun gegen die Zauberin machen Circe ‘ s Drogen. Es wird angenommen, dass Moly das Schneeglöckchen Galanthus nivalis ist , das eine Quelle von Galantamin ist. Die Beschreibungen von Moly, die der griechische Arzt und Kräuterkundler Dioscorides gegeben hat, unterstützen Molys Identität als Galanthus nivalis . Es wurde vorgeschlagen, dass die von Circe verwendeten Medikamente ein Extrakt aus Datura stramonium (auch bekannt als Jimsonweed) waren, das Gedächtnisverlust und Delirium verursacht . Dies würde eine Grundlage für die Verwendung als Antidot der Schneeglöckchen geben, wie Datura stramonium ist Anticholinergikum , während Galantamin eine ist Acetylcholinesterase - Hemmer.
Medizinische Anwendungen
| Verwendet | |
|---|---|
| Behandlung von Demenz durch Alzheimer-Krankheit | |
| Wer könnte nehmen? | |
| Erwachsene mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit, wie durch die Mini-Mental-Zustandsprüfung angezeigt | |
| Vorsichtsmaßnahmen | |
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| Andere Optionen | |
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Galantamin ist angezeigt zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer vaskulärer Demenz und Alzheimer. In den Vereinigten Staaten ist es von der Food and Drug Administration als sicher und wirksam zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Demenz zugelassen. Wie andere Cholinesterasehemmer kann Galantamin bei der Behandlung leichter kognitiver Beeinträchtigungen nicht wirksam sein.
Die FDA betrachtet Galantamin sowohl als verschreibungspflichtiges Medikament als auch als OTC-Nahrungsergänzungsmittel.
Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist durch die Beeinträchtigung der cholinergen Funktion gekennzeichnet. Eine Hypothese ist, dass diese Beeinträchtigung zu den durch die Krankheit verursachten kognitiven Defiziten beiträgt. Diese Hypothese bildet die Grundlage für die Verwendung von Galantamin als cholinergen Verstärker bei der Behandlung von Alzheimer. Galantamin hemmt die Acetylcholinesterase, ein Enzym, das Acetylcholin hydrolysiert . Als Folge der Hemmung der Acetylcholinesterase erhöht Galantamin die Verfügbarkeit von Acetylcholin für die synaptische Übertragung. Darüber hinaus bindet Galantamin an die allosterischen Stellen von Nikotinrezeptoren , was eine Konformationsänderung verursacht. Diese allosterische Modulation erhöht die Reaktion des Nikotinrezeptors auf Acetylcholin. Die Aktivierung präsynaptischer Nikotinrezeptoren erhöht die Freisetzung von Acetylcholin, wodurch die Verfügbarkeit von Acetylcholin weiter erhöht wird. Galantamins kompetitive Hemmung der Acetylcholinesterase und die allosterische nikotinische Modulation dient als dualer Wirkmechanismus.
Um die Prävalenz negativer Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Galantamin, wie Übelkeit und Erbrechen , zu reduzieren , kann ein Dosiseskalationsschema verwendet werden. Die Anwendung eines Dosiseskalationsschemas ist in Ländern, in denen Galantamin verwendet wird, gut akzeptiert. Ein Dosiserhöhungsschema für die Alzheimer-Behandlung sieht eine empfohlene Anfangsdosis von 4 mg Galantamin-Tabletten vor, die zweimal täglich (8 mg/Tag) verabreicht werden. Nach mindestens 4 Wochen kann die Dosis dann auf 8 mg zweimal täglich (16 mg/Tag) erhöht werden. Nach mindestens 4 Wochen bei 16 mg/Tag kann die Behandlung auf 12 mg zweimal täglich (24 mg/Tag) erhöht werden. Dosiserhöhungen basieren auf der Bewertung des klinischen Nutzens sowie der Verträglichkeit der vorherigen Dosierung. Wenn die Behandlung länger als drei Tage unterbrochen wird, wird der Prozess in der Regel wieder aufgenommen, beginnend mit der Anfangsdosis und wieder auf die aktuelle Dosis gesteigert. Es hat sich herausgestellt, dass eine Dosierung zwischen 16–24 mg/Tag die optimale Dosierung ist.
Verfügbare Formulare
Das Produkt wird in verschreibungspflichtiger Form nur in Tabletten zur zweimal täglichen Einnahme, einmal täglich in Retardkapseln und als Lösung zum Einnehmen geliefert.
Nebenwirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Galantamin war dem anderer Cholinesterase-Hemmer ähnlich , wobei gastrointestinale Symptome die auffälligsten und am häufigsten beobachteten waren. Eine Studie berichtet über einen höheren Anteil von Patienten, die mit Galantamin behandelt wurden, unter Übelkeit und Erbrechen im Vergleich zur Placebogruppe. Eine andere Studie mit einer Dosiserhöhungsbehandlung hat ergeben, dass die Häufigkeit von Übelkeit kurz nach jeder Erhöhung der verabreichten Dosis auf das Ausgangsniveau sinkt. In der Praxis könnten einige andere Cholinesterase-Hemmer besser vertragen werden; eine sorgfältige und schrittweise Titration über mehr als drei Monate kann jedoch zu einer gleichwertigen Langzeitverträglichkeit führen.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und internationale Gesundheitsbehörden haben eine Warnung zu Galantamin veröffentlicht, die auf Daten aus zwei Studien während der Behandlung von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) basiert ; höhere Sterblichkeitsraten wurden bei arzneimittelbehandelten Patienten beobachtet. Es reduzierte jedoch die Sterblichkeit bei Alzheimer-Patienten. Am 27. April 2006 genehmigte die FDA Etikettierungsänderungen für alle Formen von Galantamin-Präparaten (flüssige, normale Tabletten und Tabletten mit verlängerter Freisetzung), die vor dem Risiko von Bradykardie (langsamer Ruhepuls) und manchmal atrioventrikulärer Blockade, insbesondere bei prädisponierten Personen, warnten . Gleichzeitig scheint das Risiko einer Synkope (Ohnmacht) im Vergleich zu Placebo erhöht zu sein. „In randomisierten kontrollierten Studien wurde Bradykardie bei mit Galantamin behandelten Patienten häufiger berichtet als bei mit Placebo behandelten Patienten, war jedoch selten schwerwiegend und führte selten zum Abbruch der Behandlung.“ Diese Nebenwirkungen wurden in Studien zur Alzheimer-Krankheit nicht berichtet.
Pharmakologie
Die chemische Struktur von Galantamin enthält ein tertiäres Amin. Bei einem neutralen pH-Wert bindet dieses tertiäre Amin oft an einen Wasserstoff und erscheint meistens als Ammoniumion.
Galantamin ist ein potenter allosterische potenzierende Ligand der menschlichen nikotinischen Acetylcholin - Rezeptoren (nAChRs) , α 4 β 2 , α 3 β 4 und α 6 β 4 , und Huhn / Maus nAChRs & agr; 7 / 5-HT 3 in bestimmten Bereichen des Gehirns. Durch die Bindung an die allosterische Stelle der nAChRs tritt eine Konformationsänderung auf, die die Reaktion des Rezeptors auf Acetylcholin erhöht. Diese Modulation der nikotinergen cholinergen Rezeptoren auf cholinergen Neuronen bewirkt wiederum eine Erhöhung der Menge an freigesetztem Acetylcholin. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass Galantamin bei den humanen nAChRs α 4 β 2 oder α 7 nicht als positiver allosterischer Modulator wirkt .
Galantamin wirkt auch als schwacher kompetitiver und reversibler Cholinesterase-Hemmer in allen Bereichen des Körpers. Durch die Hemmung der Acetylcholinesterase erhöht es die Konzentration und damit die Wirkung von Acetylcholin in bestimmten Teilen des Gehirns. Die Wirkung von Galantamin auf nAChRs und die komplementäre Hemmung der Acetylcholinesterase bilden einen dualen Wirkmechanismus. Es wird vermutet, dass diese Wirkung einige der Symptome von Alzheimer lindern könnte.
Galantamin in seiner reinen Form ist ein weißes Pulver. Die atomar aufgelöste 3D-Struktur des Galantamin-Komplexes und seines Zielmoleküls Acetylcholinesterase wurde 1999 durch Röntgenkristallographie bestimmt (PDB-Code: 1DX6 ; siehe Komplex ). Es gibt keine Hinweise darauf, dass Galantamin den Verlauf des zugrunde liegenden Demenzprozesses verändert.
Pharmakokinetik
Die Resorption von Galantamin erfolgt schnell und vollständig und zeigt eine lineare Pharmakokinetik. Es wird gut resorbiert mit einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit zwischen 80 und 100 %. Es hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von sieben Stunden. Die maximale Wirkung der Hemmung der Acetylcholinesterase wurde bei einigen gesunden Freiwilligen etwa eine Stunde nach einer oralen Einzeldosis von 8 mg erreicht.
Die gleichzeitige Gabe von Nahrung verzögert die Resorptionsrate von Galantamin, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß der Resorption.
Die Plasmaproteinbindung von Galantamin beträgt etwa 18%, was relativ gering ist.
Stoffwechsel
Etwa 75 % einer Galantamindosis werden in der Leber metabolisiert. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass hepatisches CYP2D6 und CYP3A4 am Galantaminstoffwechsel beteiligt sind. Innerhalb von 24 Stunden nach intravenöser oder oraler Verabreichung werden ca. 20 % einer Galantamindosis unreagiert mit dem Urin ausgeschieden.
Beim Menschen existieren mehrere Stoffwechselwege für Galantamin. Diese Wege führen zur Bildung einer Reihe verschiedener Metaboliten. Einer der entstehenden Metaboliten kann durch die Glucuronidierung von Galantamin gebildet werden. Darüber hinaus kann Galantamin an seinem Stickstoffatom oxidiert oder demethyliert werden, wodurch zwei weitere mögliche Metaboliten gebildet werden. Galantamin kann an seinem Sauerstoffatom demethyliert werden, wodurch ein Zwischenprodukt gebildet wird, das dann einer Glucuronidierung oder Sulfatkonjugation unterzogen werden kann. Schließlich kann Galantamin oxidiert und dann reduziert werden, bevor es schließlich einer Demethylierung oder Oxidation an seinem Stickstoffatom oder einer Demethylierung und anschließenden Glucuronidierung an seinem Sauerstoffatom unterliegt.
Bei Razadyne ER, der einmal täglich einzunehmenden Formulierung, hatten CYP2D6- arme Metabolisierer eine um etwa 50 % höhere Arzneimittelexposition als bei extensiven Metabolisierern. Ungefähr 7% der Bevölkerung haben diese genetische Mutation; Da das Arzneimittel jedoch individuell auf Verträglichkeit titriert wird, ist für diese Patientengruppe keine spezifische Dosisanpassung erforderlich.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Da Galantamin durch CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert wird, wird die Hemmung eines dieser Isoenzyme die cholinergen Wirkungen von Galantamin verstärken. Die Hemmung dieser Enzyme kann zu Nebenwirkungen führen. Es wurde festgestellt, dass Paroxetin , ein Inhibitor von CYP2D6, die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 40% erhöht . Die CYP3A4-Inhibitoren Ketoconazol und Erythromycin erhöhten die Bioverfügbarkeit von Galantamin um 30 % bzw. 12 %.
Synthese
Galantamin wird aus natürlichen Ressourcen hergestellt, verfügt aber auch über viele industrielle Synthesen. Unternehmen wie Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire und Takeda Pharmaceutical Company verfügen über industrielle Verfahren zur Synthese von Galantamin.
Forschung
Organophosphatvergiftung
Die Toxizität von Organophosphaten resultiert hauptsächlich aus ihrer Wirkung als irreversible Inhibitoren der Acetylcholinesterase. Die Hemmung der Acetylcholinesterase führt zu einem Anstieg von Acetylcholin, da das Enzym nicht mehr verfügbar ist, um seinen Abbau zu katalysieren. Im peripheren Nervensystem kann die Akkumulation von Acetylcholin zu einer Überstimulation der Muscarinrezeptoren mit anschließender Desensibilisierung der Nikotinrezeptoren führen. Dies führt zu schweren Skelettmuskelfaszikulationen (unwillkürliche Kontraktionen). Die Auswirkungen auf das Zentralnervensystem umfassen Angstzustände , Ruhelosigkeit, Verwirrtheit , Ataxie , Zittern , Krampfanfälle , Herz-Kreislauf-Lähmung und Koma . Als reversibler Acetylcholinesterase-Hemmer hat Galantamin das Potenzial, als wirksame Behandlung einer Organophosphatvergiftung zu dienen, indem es eine irreversible Acetylcholinesterase-Hemmung verhindert. Darüber hinaus hat Galantamin krampflösende Eigenschaften, die es als Gegenmittel noch wünschenswerter machen können.
Forschungen, die teilweise von der US-Armee unterstützt wurden, haben zu einer US-Patentanmeldung für die Verwendung von Galantamin und/oder seinen Derivaten zur Behandlung von Organophosphatvergiftungen geführt . Die Indikationen für die Verwendung von Galantamin in der Patentanmeldung umfassen Vergiftung durch Nervengifte „einschließlich , aber nicht beschränkt Soman , Sarin und VX , Tabun und Novichok Mittel “. Galantamin wurde in der in der Patentanmeldung zitierten Forschung zur Verwendung zusammen mit dem bekannten Nervengift-Gegenmittel Atropin untersucht . Nach Angaben der Forscher trat eine unerwartete synergistische Wechselwirkung zwischen Galantamin und Atropin in einer Menge von 6 mg/kg oder höher auf. Eine Erhöhung der Galantamin-Dosis von 5 auf 8 mg/kg verringerte die zum Schutz der Versuchstiere vor der Toxizität von Soman benötigte Atropindosis in Dosierungen, die das 1,5-fache der Dosis betragen, die im Allgemeinen erforderlich ist, um die Hälfte der Versuchstiere zu töten.
Autismus
Galantamin, das autistischen Kindern zusätzlich zu Risperidon verabreicht wird, verbessert nachweislich einige der Symptome von Autismus wie Reizbarkeit, Lethargie und sozialer Rückzug. Darüber hinaus wird angenommen, dass die cholinergen und nikotinischen Rezeptoren eine Rolle bei Aufmerksamkeitsprozessen spielen. Einige Studien haben festgestellt, dass cholinerge und nikotinerge Behandlungen die Aufmerksamkeit bei autistischen Kindern verbessert haben. Daher wird die Hypothese aufgestellt, dass der duale Wirkmechanismus von Galantamin eine ähnliche Wirkung bei der Behandlung autistischer Kinder und Jugendlicher haben könnte.
Anästhesie
Galantamin kann einen begrenzten Nutzen bei der Verringerung der Nebenwirkungen der Anästhetika Ketamin und Diazepam haben . In einer Studie erhielt eine Kontrollgruppe von Patienten Ketamin und Diazepam und unterzog sich einer Anästhesie und Operation. Die Versuchsgruppe erhielt Ketamin , Diazepam und Nivalin (der Wirkstoff ist Galantamin). Der Grad der Schläfrigkeit und Orientierungslosigkeit der beiden Gruppen wurde dann 5, 10, 15, 30 und 60 Minuten nach der Operation beurteilt. Die Gruppe, die Nivalin eingenommen hatte, war 5, 10 und 15 Minuten nach der Operation wacher.
Klares Träumen
Obwohl nicht von der FDA zugelassen, besteht Interesse an der Freizeitanwendung von Galantamin wegen seiner angeblichen Fähigkeit, luzides Träumen zu induzieren . Eine Studie hat einige begrenzte Beweise für diese Praxis geliefert, obwohl bemerkenswert ist, dass ihre Autoren finanzielle Verbindungen zum Lucidity Institute haben .
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- "Galantamin" . Informationsportal für Arzneimittel . US-amerikanische Nationalbibliothek für Medizin.