IDH1 - IDH1
Isocitrat-Dehydrogenase 1 (NADP+), löslich ist ein Enzym , das beim Menschen vom IDH1- Gen auf Chromosom 2 kodiert wird . Isocitrat-Dehydrogenasen katalysieren die oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu 2-Oxoglutarat . Diese Enzyme gehören zu zwei verschiedenen Unterklassen, von denen eine NAD + als Elektronenakzeptor und die andere NADP + verwendet . Fünf Isocitrat-Dehydrogenasen wurden beschrieben: drei NAD + -abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, die in der mitochondrialen Matrix lokalisiert sind, und zwei NADP + -abhängige Isocitrat-Dehydrogenasen, von denen eine mitochondrial und die andere überwiegend zytosolisch ist. Jedes NADP + -abhängige Isozym ist ein Homodimer. Das von diesem Gen kodierte Protein ist die NADP + - abhängige Isocitrat - Dehydrogenase , die im Zytoplasma und in den Peroxisomen vorkommt . Es enthält die peroxisomale PTS-1- Targeting-Signalsequenz . Die Anwesenheit dieses Enzyms in Peroxisomen legt eine Rolle bei der Regeneration von NADPH für intraperoxisomale Reduktionen, wie die Umwandlung von 2,4-Dienoyl-CoAs zu 3-Enoyl-CoAs, sowie bei peroxisomalen Reaktionen, die 2-Oxoglutarat verbrauchen, nahe, nämlich die Alpha- Hydroxylierung von Phytansäure . Das zytoplasmatische Enzym spielt eine bedeutende Rolle bei der zytoplasmatischen NADPH-Produktion. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die das gleiche Protein kodieren. [bereitgestellt von RefSeq, September 2013]
Struktur
IDH1 ist eines von drei Isocitrat-Dehydrogenase-Isozymen, die anderen beiden sind IDH2 und IDH3, und wird von einem von fünf Isocitrat-Dehydrogenase-Genen kodiert, die IDH1 , IDH2 , IDH3A , IDH3B und IDH3G sind .
IDH1 bildet im Zytoplasma ein asymmetrisches Homodimer und übt seine Funktion durch zwei hydrophile aktive Zentren aus, die von beiden Proteinuntereinheiten gebildet werden . Jede Untereinheit oder jedes Monomer besteht aus drei Domänen: einer großen Domäne ( Reste 1–103 und 286–414), einer kleinen Domäne (Reste 104–136 und 186–285) und einer Klammerdomäne (Reste 137–185). Die große Domäne enthält eine Rossmann-Falte , während die kleine Domäne eine α/β-Sandwichstruktur bildet und die Klammerdomäne sich als zwei gestapelte doppelsträngige antiparallele β-Faltblätter faltet . Ein β-Faltblatt verbindet die große und die kleine Domäne und wird von zwei Spalten auf gegenüberliegenden Seiten flankiert. Der tiefe Spalt, auch als aktives Zentrum bekannt, wird von den großen und kleinen Domänen einer Untereinheit und einer kleinen Domäne der anderen Untereinheit gebildet. Dieses aktive Zentrum umfasst die NADP-Bindungsstelle und die Isocitrat-Metallionen-Bindungsstelle. Der flache Spalt, auch als hinterer Spalt bezeichnet, wird von beiden Domänen einer Untereinheit gebildet und ist an den Konformationsänderungen des homodimeren IDH1 beteiligt. Schließlich verflechten sich die Klammerdomänen beider Untereinheiten, um eine Doppelschicht aus viersträngigen antiparallelen β-Faltblättern zu bilden, die die beiden Untereinheiten und die beiden aktiven Zentren miteinander verbinden.
Darüber hinaus beeinflussen Konformationsänderungen der Untereinheiten und eine konservierte Struktur am aktiven Zentrum die Aktivität des Enzyms. In ihrer offenen, inaktiven Form bildet die Struktur des aktiven Zentrums eine Schleife, während eine Untereinheit eine asymmetrische offene Konformation und die andere eine quasi-offene Konformation einnimmt. Diese Konformation ermöglicht es Isocitrat, das aktive Zentrum zu binden, wodurch eine geschlossene Konformation induziert wird, die auch IDH1 aktiviert. In ihrer geschlossenen, inaktiven Form wird die Struktur des aktiven Zentrums zu einer α-Helix, die Metallionen chelatisieren kann . Eine intermediäre, halboffene Form weist diese Struktur des aktiven Zentrums als teilweise entwirrte α-Helix auf.
Es gibt auch eine peroxisomale Zielsequenz vom Typ 1 an seinem C-Terminus , die das Protein zum Peroxisom lenkt.
Funktion
Als Isocitrat-Dehydrogenase katalysiert IDH1 die reversible oxidative Decarboxylierung von Isocitrat zu α-Ketoglutarat (α-KG) als Teil des TCA-Zyklus im Glukosestoffwechsel. Dieser Schritt ermöglicht auch die gleichzeitige Reduktion von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADP+) zu reduziertem Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH). Da NADPH und α-KG als Reaktion auf oxidativen Stress in zellulären Entgiftungsprozessen wirken , beteiligt sich IDH1 indirekt auch an der Milderung oxidativer Schäden. Darüber hinaus ist IDH1 der Schlüssel zur β-Oxidation von ungesättigten Fettsäuren in den Peroxisomen von Leberzellen. IDH1 ist auch an der Regulierung der Glucose-induzierten Insulinsekretion beteiligt . Insbesondere ist IDH1 der Hauptproduzent von NADPH in den meisten Geweben, insbesondere im Gehirn. Innerhalb von Zellen wurde beobachtet, dass IDH1 im Zytoplasma , Peroxisom und endoplasmatischen Retikulum lokalisiert ist .
Unter hypoxischen Bedingungen katalysiert IDH1 die Rückreaktion von α-KG zu Isocitrat, die dazu beiträgt , Citrat über die Produktion Glutaminolyse . Isocitrat kann auch für den Fettstoffwechsel in Acetyl-CoA umgewandelt werden .
Mutation
IDH1- Mutationen sind heterozygot und beinhalten typischerweise eine Aminosäuresubstitution im aktiven Zentrum des Enzyms in Codon 132. Die Mutation führt zu einem Verlust der normalen Enzymfunktion und einer abnormalen Produktion von 2-Hydroxyglutarat (2-HG) . Es wurde angenommen, dass es aufgrund einer Änderung der Bindungsstelle des Enzyms stattfindet. Es wurde festgestellt, dass 2-HG die enzymatische Funktion vieler alpha-Ketoglutarat- abhängiger Dioxygenasen , einschließlich Histon- und DNA- Demethylasen , hemmt , was weit verbreitete Veränderungen der Histon- und DNA-Methylierung verursacht und möglicherweise die Tumorentstehung fördert.
Klinische Bedeutung
Es wurde gezeigt, dass Mutationen in diesem Gen metaphysäre Chondromatose mit Acidurie verursachen .
Mutationen in IDH1 sind auch an Krebs beteiligt. Ursprünglich wurden Mutationen in IDH1 in einer integrierten Genomanalyse von humanem Glioblastoma multiforme nachgewiesen . Seitdem ist klar geworden, dass Mutationen in IDH1 und seinem Homologen IDH2 zu den häufigsten Mutationen bei diffusen Gliomen gehören , darunter diffuses Astrozytom , anaplastisches Astrozytom , Oligodendrogliom , anaplastisches Oligodendrogliom , Oligoastrozytom , anaplastisches Oligoastrozytom und sekundäres Glioblastom. Mutationen in IDH1 sind oft der erste Treffer bei der Entwicklung diffuser Gliome, was darauf hindeutet, dass IDH1- Mutationen als Schlüsselereignisse bei der Entstehung dieser Hirntumore auftreten. Glioblastome mit einem Wildtyp- IDH1- Gen haben ein medianes Gesamtüberleben von nur 1 Jahr, während IDH1- mutierte Glioblastom-Patienten ein medianes Gesamtüberleben von über 2 Jahren haben. Tumoren verschiedener Gewebetypen mit IDH1/2- Mutationen zeigen ein verbessertes Ansprechen auf Bestrahlung und Chemotherapie. Die am besten untersuchte Mutation in IDH1 ist R132H, die nachweislich als Tumorsuppressor wirkt .
IDH1 ist nicht nur in diffusen Gliomen mutiert, sondern auch Mutationen in der akuten myeloischen Leukämie des Menschen.
Die IDH1-Mutation gilt als Treiberveränderung und tritt früh während der Tumorentstehung auf, insbesondere bei Gliomen und Glioblastoma multiforme. Ein Tumorimpfstoff kann das körpereigene Immunsystem bei Exposition gegenüber einem tumorspezifischen Peptidantigen durch Aktivierung oder Verstärkung einer humoralen und zytotoxischen Immunantwort stimulieren, die auf die spezifischen Krebszellen abzielt.
Die Studie von Schumacher et al. konnte gezeigt werden, dass dieses attraktive Target (die Mutation in der Isocitrat-Dehydrogenase 1) aus immunologischer Sicht ein potenziell tumorspezifisches Neoantigen mit hoher Uniformität und Penetranz darstellt und durch eine Impfung immuntherapeutisch genutzt werden könnte. Dementsprechend zeigten einige Patienten mit IDH1-mutierten Gliomen spontane periphere CD4+-T-Zell-Antworten gegen die mutierte IDH1-Region mit Antikörpern der Generation B, die Antikörper produzieren. Die Impfung von MHC-humanisierten transgenen Mäusen mit mutiertem IDH1-Peptid induzierte eine IFN-γ CD4+ T-Helfer-1-Zellantwort, was auf eine endogene Prozessierung durch MHC Klasse II und die Produktion von Antikörpern gegen mutante IDH1 hinweist. Sowohl prophylaktische als auch therapeutische Tumorimpfung führte zu einer Wachstumssuppression von transplantierten IDH1-exprimierenden Sarkomen bei MHC-humanisierten Mäusen. Diese in vivo-Daten zeigen eine spezifische und starke immunologische Reaktion sowohl bei transplantierten als auch bei bestehenden Tumoren.
Als Wirkstoffziel
Mutierte und normale Formen von IDH1 wurden sowohl in silico als auch in vitro auf Arzneimittelhemmung untersucht, und einige Arzneimittel werden derzeit entwickelt (z . B. Ivosidenib ). Ivosidenib wurde im Juli 2018 von der FDA zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer IDH1-Mutation zugelassen.
Verweise
Weiterlesen
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