Liste der Methylphenidat-Analoga - List of methylphenidate analogues

Molekulares 3D-Rendering von Methylphenidat (MPH)

Dies ist eine Liste von Methylphenidat (MPH oder MPD) Analoga oder Phenidates . Die bekannteste Verbindung aus dieser Familie, Methylphenidat, wird weltweit häufig zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und bestimmten anderen Indikationen verschrieben . Mehrere andere Derivate, einschließlich Rimiterol , Phacetoperan und Pipradrol, haben ebenfalls eine begrenztere medizinische Anwendung. Eine größere Anzahl dieser Verbindungen wurde in den letzten Jahren als Designerdrogen verkauft , entweder als quasi legaler Ersatz für illegale Stimulanzien wie Methamphetamin oder Kokainoder als angebliche "Studiendrogen" oder Nootropika .

Strukturell vielfältigere Verbindungen wie Desoxypipradrol (und somit Pipradrol , einschließlich solcher Derivate wie AL-1095 , Diphemethoxidine , SCH-5472 und D2PM ) und sogar Mefloquin , 2-Benzylpiperidin , Rimiterol , Enpirolin und DMBMPP können auch als strukturell verwandt angesehen werden. mit den ersteren auch funktionell so, als lose analoge Verbindungen. Die Acylgruppe wurde manchmal durch Ketone ähnlicher Länge ersetzt , um die Dauer zu verlängern. Alternativ wurde das Methoxycarbonyl in einigen Fällen durch eine Alkylgruppe ersetzt .

Dutzende weitere Phenidate und verwandte Verbindungen sind aus der akademischen und Patentliteratur bekannt, und molekulare Modellierungs- und Rezeptorbindungsstudien haben ergeben, dass die Aryl- und Acylsubstituenten in der Phenidat-Reihe funktionell identisch mit den Aryl- und Acylgruppen in der Phenyltropan- Reihe von Arzneimitteln sind. Dies lässt vermuten, dass der zentrale Kern dieser Moleküle in erster Linie lediglich als Gerüst dient, um die Bindungsgruppen korrekt auszurichten , und für jedes der Hunderte von bekannten Phenyltropanen könnte es ein Phenidat-Äquivalent mit einem vergleichbaren Aktivitätsprofil geben.

Bemerkenswerte Phenidat-Derivate

Allgemeine Struktur von Phenidatderivaten, wobei R fast immer Wasserstoff ist, aber Alkyl sein kann, R ₁ normalerweise Phenyl oder substituiertes Phenyl, aber selten andere Arylgruppen ist, R ₂ normalerweise Acyl ist, aber Alkyl oder andere Substitutionen sein kann und Cyc fast immer Piperidin ist aber selten andere Heterocyclen

Gemeinsamen Namen	Chemischer Name	CAS-Nummer	R ₁	R ₂
2-BZPD	2-Benzylpiperidin	32838-55-4	Phenyl	h
Ritalinsäure	Phenyl(piperidin-2-yl)essigsäure	19395-41-6	Phenyl	COOH
Ritalinamid	2-Phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetamid	19395-39-2	Phenyl	KONH ₂
Methylphenidat (MPH)	Methylphenyl(piperidin-2-yl)acetat	113-45-1	Phenyl	COOMe
Phacetoperan (Lidépran)	[(R)-Phenyl-[(2R)-piperidin-2-yl]methyl]acetat	24558-01-8	Phenyl	OCOMe
Rimiterol	4-{(S)-Hydroxy[(2R)-piperidin-2-yl]methyl}benzol-1,2-diol	32953-89-2	3,4-Dihydroxyphenyl	hydroxy
Ethylphenidat (EPH)	Ethylphenyl(piperidin-2-yl)acetat	57413-43-1	Phenyl	COOEt
Propylphenidat (PPH)	Propylphenyl(piperidin-2-yl)acetat	1071564-47-0	Phenyl	COOnPr
Isopropylphenidat (IPH)	Propan-2-yl-2-phenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat	93148-46-0	Phenyl	COOiPr
Butylphenidat (BPH)	Butylphenyl(piperidin-2-yl)acetat		Phenyl	COOnBu
3-Chlormethylphenidat (3-Cl-MPH)	Methyl-2-(3-chlorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	191790-73-5	3-Chlorphenyl	COOMe
3-Brommethylphenidat (3-Br-MPH)	Methyl-2-(3-bromphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		3-Bromphenyl	COOMe
4-Fluormethylphenidat (4F-MPH)	Methyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1354631-33-6	4-Fluorphenyl	COOMe
4-Fluorethylphenidat (4F-EPH)	Ethyl-2-(4-fluorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	2160555-59-7	4-Fluorphenyl	COOEt
4-Fluorisopropylphenidat (4F-IPH)	Propan-2-yl-2-(4-fluorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		4-Fluorphenyl	COOiPr
4-Chlormethylphenidat (4-Cl-MPH)	Methyl-2-(4-chlorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	680996-44-5	4-Chlorphenyl	COOMe
3,4-Dichlormethylphenidat (3,4-DCMP)	Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1400742-68-8	3,4-Dichlorphenyl	COOMe
3,4-Dichlorethylphenidat (3,4-DCEP)	Ethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		3,4-Dichlorphenyl	COOEt
4-Brommethylphenidat (4-Br-MPH)	Methyl-2-(4-bromphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	203056-13-7	4-Bromphenyl	COOMe
4-Bromethylphenidat (4-Br-EPH)	Ethyl-2-(4-bromphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1391486-43-3	4-Bromphenyl	COOEt
4-Methylmethylphenidat (4-Me-MPH)	Methyl-2-(4-methylphenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	191790-79-1	4-Methylphenyl	COOMe
4-Nitromethylphenidat (4-NO2-MPH)	Methyl-2-(4-nitrophenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		4-Nitrophenyl	COOMe
Methylendioxymethylphenidat (MDMPH)	Methyl-(1,3-benzodioxol-5-yl)(piperidin-2-yl)acetat		3,4-Methylendioxyphenyl	COOMe
Methylnaphthidat (HDMP-28)	Methyl(naphthalin-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat	231299-82-4	Naphthalin-2-yl	COOMe
Ethylnaphthidat (HDEP-28)	Ethyl(naphthalin-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat	2170529-69-6	Naphthalin-2-yl	COOEt
MTMP	Methyl(thiophen-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat		Thiophen-2-yl	COOMe
α-Acetyl-2-benzylpiperidin	1-Phenyl-1-(piperidin-2-yl)propan-2-on		Phenyl	acetyl
CPMBP	2-[1-(3-Chlorphenyl)-3-methylbutyl]piperidin		3-Chlorphenyl	Isobutyl
Desoxypipradrol (2-DPMP)	2-Benzhydrylpiperidin	519-74-4	Phenyl	Phenyl
Pipradrol (Meratran)	Diphenyl(piperidin-2-yl)methanol	467-60-7	Phenyl	Hydroxy, Phenyl

Verwandte Verbindungen

Es sind eine Reihe verwandter Verbindungen bekannt, die dem gleichen allgemeinen Strukturmuster entsprechen, jedoch mit Substitution am Piperidinring (zB SCH-5472 , Difemetorex , N-Benzylethylphenidat) oder dem Piperidinring ersetzt durch andere Heterocyclen wie Pyrrolidin (zB Diphenylprolinol , 2-Diphenylmethylpyrrolidin ), Morpholin (zB Methylmorphenat, 3-Benzhydrylmorpholin ) oder Chinolin (zB AL-1095 , Butyltolylchinuclidine ).

Gemeinsamen Namen	Chemischer Name	CAS-Nummer
SCH-5472	2-Benzhydryl-1-methyl-piperidin-3-ol	20068-90-0
Difemetorex	2-[2-(Diphenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol	13862-07-2
N-Benzylethylphenidat	Ethyl (1-Benzylpiperidin-2-yl)(phenyl)acetat
Serdexmethylphenidat	(1-((((R)-2-((R)-2-Methoxy-2-oxo-1-phenylethyl)piperidin-1-carbonyl)oxy)methyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl)- L-Serinatchlorid	1996626-30-2
DMBMPP	2-(2,5-Dimethoxy-4-brombenzyl)-6-(2-methoxyphenyl)piperidin	1391499-52-7
Diphenylprolinol (D2PM)	Diphenyl(pyrrolidin-2-yl)methanol	22348-32-9
2-Benzhydrylpyrrolidin	2-(Diphenylmethyl)pyrrolidin	119237-64-8
HDMP-29	Methyl(naphthalin-2-yl)(pyrrolidin-2-yl)acetat
Methylmorphenat	Methylmorpholin-3-yl(phenyl)acetat
3-Benzhydrylmorpholin	3-(Diphenylmethyl)morpholin	93406-27-0
AL-1095	2-(1-Phenyl-1-(p-chlorphenyl)methyl)-3-hydroxychinuclidin	54549-19-8
Butyltolylchinuclidin	(2R,3S,4S)-2-butyl-3- p- tolylchinuclidin

Isomerie

Alternative zweidimensionale Wiedergabe von "D- threo- methylphenidat"; Demonstration der Plastizität des Piperidinrings in einer "gebogenen" oder "Stuhl"-Konformation . (der letztere Begriff kann eine Struktur bezeichnen, die eine Brücke im Ring enthält, wenn sie so genannt wird, anders als oben).

NB, obwohl die Cyclohexan-Konformation , wenn sowohl der Wasserstoff an der einfachen Bindung als auch der implizite Kohlenstoff an der gestrichelten Bindung betrachtet werden, nicht so positioniert sind, wie dies für den niedrigsten Energiezustand inhärent ist, was intern für das Molekül in und von den Regeln gilt selbst: Möglichkeit der Bewegung zwischen mutmaßlichen anderen Ligandenplätzen in dieser Weise, hier in Bezug auf die Umstände, die es erlauben, ihn als "gebogen" zu beschreiben, bedeutet also, dass er in situ eine Tendenz zur Veränderung in Abhängigkeit von seiner Umgebung und benachbarten Stellen potenzieller Wechselwirkung gegenüber seiner geringsten Energie gezeigt hat Zustand.

Methylphenidat (und seine Derivate) haben zwei chirale Zentren , was bedeutet, dass es und jedes seiner Analoga vier mögliche Enantiomere mit jeweils unterschiedlicher Pharmakokinetik und Rezeptorbindungsprofilen haben. In der Praxis wird Methylphenidat am häufigsten als Diastereomerenpaare und nicht als isolierte einzelne Enantiomere oder als Gemisch aller vier Isomeren verwendet. Formen umfassen das Racemat, das enantiomerenreine ( dextro oder levo ) seiner Stereoisomeren; erythro oder threo (entweder + oder -) unter seinen Diastereoisomeren die chiralen Isomere S,S; S, R / R, S oder R, R und schließlich die isomeren Konformere (die nicht absolut sind) entweder ihre anti- oder gauche Rotamer. Die Variante mit optimierter Wirksamkeit ist nicht die Regel Generika oder pharmazeutisch üblicher Marken bescheinigt (zB Ritalin, Daytrana etc.) , aber die (R, R) -dextro - (+) - threo - anti (wie verkauft Focalin ), die eine Bindung hat Profil gleich oder besser als das von Kokain . (Beachten Sie jedoch das Maß der fünffachen (5×) Diskrepanz in der Bindungsentropie an ihrer mutmaßlichen gemeinsamen Zielbindungsstelle, die für das höhere Missbrauchspotenzial von Kokain gegenüber Methylphenidat trotz Affinität zur Assoziation verantwortlich sein könnte; dh letzteres dissoziiert leichter, sobald es gebunden ist trotz Wirksamkeit für die Bindung.) Darüber hinaus beinhaltet die Energie für den Wechsel zwischen seinen beiden Rotameren die Stabilisierung der Wasserstoffbrücke zwischen dem protonierten Amin (von 8.5 p K _a ) und dem Estercarbonyl, was zu weniger "gauche-gauche"-Wechselwirkungen führt über seine Bevorzugung der Aktivität des "anti"-Konformers für mutmaßliche homergisch-psychostimulierende pharmakokinetische Eigenschaften, wobei postuliert wird, dass ein inhärentes Konformationsisomer ("anti") für die Aktivität des threo- Diastereoisomers erforderlich ist .

Bemerkenswert ist auch, dass Methylphenidat in demethylierter Form sauer ist; ein Metabolit (und Vorläufer), der als Ritalinsäure bekannt ist . Dies gibt das Potenzial, eine konjugierte Salzform zu ergeben, die effektiv durch ein Salz protoniert wird, das mit seiner eigenen Struktur chemisch fast identisch/identisch ist; Schaffung eines "Methylphenidat- Ritalinat ".

Rezeptorbindungsprofile ausgewählter Methylphenidat-Analoga

Aryl- Substitutionen

Phenylring-substituierte Methylphenidat-Analoga
S. Singhs alphanumerische Zuordnung (Name)	R ¹	R ²	IC ₅₀ (nM) (Hemmung der Bindung von [ ³ H] WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) (Hemmung der [ ³ H]DA-Aufnahme)	Selektivitätsaufnahme /Bindung

(D- threo- methylphenidat)	H, H		33	244 ± 142 (171 ± 10)	7,4
(L- threo- Methylphenidat)	540	5100 (1468 ± 112)	9,4
(D/L- threo- Methylphenidat) "eudismisches Verhältnis"	6.4	20,9 (8,6)	-
(DL- threo- Methylphenidat)	83,0 ± 7,9	224 ± 19	2.7
( R- Benzoyl-Methylecgonin) (Kokain)	(H, H)		173 ± 13	404 ± 26	2.3

351a (4F-MPH)	F	H y d r o g e n d. h. H	35,0 ± 3,0	142 ± 2,0	4.1
351b	Cl		20,6 ± 3,4	73,8 ± 8,1	3.6
351c	Br		6,9 ± 0,1	26,3 ± 5,8	3.8
351d	(d) Br		-	22,5 ± 2,1	-
351e	(l) Br		-	408 ± 17	-
351d/e "eudismisches Verhältnis"	(d/l) Br		-	18.1	-
351f	ich		14,0 ± 0,1	64,5 ± 3,5	4.6
351g	OH		98,0 ± 10	340 ± 70	3.5
351h	OCH ₃		83 ± 11	293 ± 48	3.5
351i	(d) OCH ₃		-	205 ± 10	-
351j	(l) OCH ₃		-	3588 ± 310	-
351i/j "eudismisches Verhältnis"	(d/l) OCH ₃		-	17,5	-
351k (4-Me-MPH)	CH ₃		33,0 ± 1,2	126 ± 1	3.8
351l	t -Bu		13500 ± 450	9350 ± 950	0,7
351m	NH ₂ .HCl		34,6 ± 4,0	115 ± 10	3.3
351n	NEIN ₂		494 ± 33	1610 ± 210	3.3

352a	F		40,5 ± 4,5	160 ± 0,00	4.0
352b	Cl		5,1 ± 1,6	23,0 ± 3,0	4.5
352c	Br		4,2 ± 0,2	12,8 ± 0,20	3.1
352d	OH		321 ± 1,0	790 ± 30	2.5
352e	OMe		288 ± 53	635 ± 35	0,2
352f	Mir		21,4 ± 1,1	100 ± 18	4.7
352g	NH ₂ .HCl		265 ± 5	578 ± 160	2.2
353a	2′-F		1420 ± 120	2900 ± 300	2.1
353b	2′-Cl		1950 ± 230	2660 ± 140	1,4
353c	2′-Br		1870 ± 135	3410 ± 290	1,8
353d	2′-OH		23100 ± 50	35.800 ± 800	1,6
353e	2′-OCH ₃		101.000 ± 10.000	81.000 ± 2000	0.8
354a (3,4-DCMP)	Cl, Cl (3′,4′-Cl ₂ )		5,3 ± 0,7	7,0 ± 0,6	1.3
354b	ich	OH	42 ± 21	195 ± 197	4.6
354c	OMe, OMe (3′,4′-OMe ₂ )		810 ± 10	1760 ± 160	2.2

Beide Analoga 374 & 375 zeigten bei DAT eine höhere Wirksamkeit als Methylphenidat. Im weiteren Vergleich war 375 (das 2-Naphthyl) zusätzlich zweieinhalb Mal stärker als 374 (das 1-Naphthyl-Isomer).

Aryl-ausgetauschte Analoga

Phenylring-modifizierte Methylphenidat-Analoga
S. Singhs alphanumerische Zuordnung (Name)	Ring	K _i (nM) (Hemmung der [ ¹²⁵ I]IPT-Bindung)	K _i (nM) (Hemmung der [ ³ H]DA-Aufnahme)	Selektivitätsaufnahme /Bindung
( D- threo- methylphenidat )	Benzol	324	-	-
(DL- threo- Methylphenidat)	Benzol	82 ± 77	429 ± 88	0,7
374	1-Naphthalin	194 ± 15	1981 ± 443	10,2
375 ( HDMP-28 )	2-Naphthalin	79,5	85,2 ± 25	1.0
376	Benzyl	>5000	-	-

HDMP-29, ein vielfältiges (mehrfach verstärktes) Analogon sowohl des Phenyl- (zu einem 2-Naphthalin) als auch des Piperidin- (zu einem 2-Pyrrolidin) Rings.

Piperidin-Stickstoff-methylierte Phenyl-substituierte Varianten

N -Methylphenylring-substituierte Methylphenidat-Analoga
S. Singhs alphanumerische Zuordnung (Name)	R	IC ₅₀ (nM) (Hemmung der Bindung bei DAT)

373a	h	500 ± 25
373b	4″-OH	1220 ± 140
373c	4″-CH ₃	139 ± 13
373d	3″-Cl	161 ± 18
373e	3″-Ich	108 ± 16

HDEP-28 , Ethylnaphthidat.

Cycloalkan- Erweiterungen, -Kontraktionen und modifizierte Derivate

Piperidinringmodifizierte Methylphenidat-Analoga
S. Singhs alphanumerische Zuordnung (Name)	Cycloring	K _i (nM) (Hemmung der Bindung)
380	2-Pyrrolidin (Cyclopentan)	1336 ± 108
381	2-Azepan (Cycloheptan)	1765 ± 113
382	2-Azocan (Cyclooctan)	3321 ± 551
383	4-1,3-Oxazinan (Cyclohexan)	6689 ± 1348

Methyl-2-(1,2-oxazinan-3-yl)-2-phenylacetat
Methyl-2-(1,3-oxazinan-2-yl)-2-phenylacetat
☝ Die beiden anderen (neben Verbindung 383 ) potentiellen Oxazinanmethylphenidat-Analoga.

Methyl-2-phenyl-2-(morpholin-3-yl)acetat A.KA Methyl-2-morpholin-3-yl-2-phenylacetat	☜ Methylmorphenat- Methylphenidat-Analogon.

Azido-Iod- N- Benzyl-Analoga

Strukturen von Azido-Iod- N- benzyl-Analoga von Methylphenidat mit Affinitäten.

Azido-Iod- N- benzylmethylphenidat-Analoga Hemmung der [ ³ H]WIN 35428-Bindung und [ ³ H]Dopamin-Aufnahme bei hDAT N2A-Neuroblastomzellen.
(Jeder *K _i-* oder IC _50- Wert stellt Daten aus mindestens drei unabhängigen Experimenten dar, wobei jeder Datenpunkt auf der Kurve doppelt durchgeführt wurde)
Verbindung	R ¹	R ²	K _i (nM) (Hemmung der Bindung von [ ³ H]WIN 35428)	IC ₅₀ (nM) (Hemmung der [ ³ H]DA-Aufnahme)
(±)— threo- Methylphenidat	h	h	25 ± 1	156 ± 58
(±)—4-I-Methylphenidat	para -jodo	h	14 ± 3 ^ɑ	11 ± 2 ^b
(±)—3-I-Methylphenidat	meta -jodo	h	4,5 ± 1 ^ɑ	14 ± 5 ^b

(±) - p -N ₃ - N - Bn-4-I-Methylphenidat	para -jodo	para -N ₃ - N -Benzyl	363 ± 28 ^ɑ	2764 ± 196 ^b^c
(±) - m -N ₃ - N - Bn-4-I-Methylphenidat	para -jodo	meta -N ₃ - N -Benzyl	2754 ± 169 ^ɑ	7966 ± 348 ^b^c
(±) - o -N ₃ - N - Bn-4-I-Methylphenidat	para -jodo	ortho -N ₃ - N -Benzyl	517 ± 65 ^ɑ	1232 ± 70 ^b^c
(±) - p -N ₃ - N - Bn-3-I-Methylphenidat	meta -jodo	para -N ₃ - N -Benzyl	658 ± 70 ^ɑ	1828 ± 261 ^b^c
(±) - m -N ₃ - N - Bn-3-I-Methylphenidat	meta -jodo	meta -N ₃ - N -Benzyl	2056 ± 73 ^ɑ	4627 ± 238 ^b^c
(±) - o -N ₃ - N - Bn-3-I-Methylphenidat	meta -jodo	ortho -N ₃ - N -Benzyl	1112 ± 163 ^ɑ	2696 ± 178 ^b^c
(±) - N - Bn-Methylphenidat	h	N- Benzyl	—	—
(±) - N - Bn-3-chlor-Methylphenidat	3-Cl	N- Benzyl	—	—
(±) - N - Bn-3,4-dichlor-Methylphenidat	3,4-diCl	N- Benzyl	—	—
(±)— p- Chlor- N- Bn-methylphenidat	h	para -Cl- N -Benzyl	—	—
(±)— p- Methoxy- N- Bn-methylphenidat	h	para -OMe- N -Benzyl	—	—
(±)— m -Chlor- N- Bn-Methylphenidat	h	meta -Cl- N -Benzyl	—	—
(±)— p- Nitro- N- Bn-methylphenidat	h	para -NO ₂ - N -Benzyl	—	—

^ɑp <0,05 gegenüber K _i von (±) - threo - Methylphenidat.
^bp <0,05 im Vergleich zu IC ₅₀ (±) - threo - Methylphenidat.
^cp < 0,05 gegenüber seinem entsprechenden K _i .

Zusätzliche Aren/Stickstoff-gebundene MPH-Analoga

ChEMBL1254008

ChEMBL1255099

Alkylsubstituierte-Carbomethoxy-Analoga

Alkyl- *RR/SS-* Diastereomer-Analoga von Methylphenidat
( *RS/SR-* Diastereomer-Werte ansonsten gleicher Verbindungen in kleiner grauer Schrift angegeben )
Struktur	R ¹	R ²	R ³	Dopamintransporter K _i (nM) (Hemmung der [I ¹²⁵ H]RTI-55-Bindung)	DA-Aufnahme IC ₅₀ (nM)	Serotonin-Transporter K _i (nM) (Hemmung der [I ¹²⁵ H]RTI-55-Bindung)	5HT-Aufnahme IC ₅₀ (nM)	Noradrenalin-Transporter K _i (nM) (Hemmung der [I ¹²⁵ H]RTI-55-Bindung)	NE-Aufnahme IC ₅₀ (nM)	NE/DA-Selektivität (Bindungsverschiebung)	NE/DA-Selektivität (Aufnahmeblockierung)
Kokain	— ^ɑ	— ^b	— ^c	500 ± 65	240 ± 15	340 ± 40	250 ± 40	500 ± 90	210 ± 30	1.0	0,88

	h	COOCH ₃	h	110 ± 9	79 ± 16	65.000 ± 4.000	5.100 ± 7.000	660 ± 50	61 ± 14	6.0	0,77
	4-Chlor	COOCH ₃	h	25 ± 8 2.000 ± 600	11 ± 28 2.700 ± 1.000	6.000 ± 100 5.900 ± 200	>9.800 >10 mM	110 ± 40 >6.100	11 ± 3 1.400 ± 400	4.4	1.0
	4-Chlor	Methyl	h	180 ± 70 >3.900	22 ± 7 1500 ± 700	4.900 ± 500 >9.100	1.900 ± 300 4.700 ± 800	360 ± 140 >6.300	35 ± 13 3.200 ± 800	2.0	1,6
	4-Chlor	ethyl	h	37 ± 10 1800 ± 300	23 ± 5 2.800 ± 700	7.800 ± 800 4.200 ± 400	2.400 ± 400 4.100 ± 1.000	360 ± 60 >9.200	210 ± 30 1.300 ± 400	9.7	9.1
	4-Chlor	Propylen	h	11 ± 3 380 ± 40	7,4 ± 0,4 450 ± 60	2.700 ± 600 3.200 ± 1.100	2.900 ± 1.100 1.300 ± 7	200 ± 80 1.400 ± 400	50 ± 15 200 ± 50	18.0	6.8
	4-Chlor	Isopropyl	h	46 ± 16 900 ± 320	32 ± 6 990 ± 280	5.300 ± 1.300 >10 mM	3.300 ± 400 —	810 ± 170 >10 mM	51 ± 20 —	18.0	1,6
	4-Chlor	Butyl	h	7,8 ± 1,1 290 ± 70	8,2 ± 2,1 170 ± 40	4.300 ± 400 4.800 ± 700	4.000 ± 400 3.300 ± 600	230 ± 30 1.600 ± 300	26 ± 7 180 ± 60	29,0	3.2
	4-Chlor	Isobutyl	h	16 ± 4 170 ± 50	8,6 ± 2,9 380 ± 130	5.900 ± 900 4.300 ± 500	490 ± 80 540 ± 150	840 ± 130 4.500 ± 1.500	120 ± 40 750 ± 170	53,0	14,0
	4-Chlor	Penty	h	23 ± 7870 ± 140	45 ± 14 650 ± 20	2.200 ± 100 3.600 ± 1.000	1.500 ± 300 1.700 ± 700	160 ± 40 1.500 ± 300	49 ± 16 860 ± 330	7,0	1.1
	4-Chlor	Isopentyl	h	3,6 ± 1,2 510 ± 170	14 ± 2 680 ± 120	5.000 ± 470 6.700 ± 500	7.300 ± 1.400 > 8.300	830 ± 110 12.000 ± 1.400	210 ± 40 3.000 ± 540	230,0	15.0
	4-Chlor	Neopentyl	h	120 ± 40 600 ± 40	60 ± 2 670 ± 260	3.900 ± 500 3.500 ± 1.000	>8.300 1.800 ± 600	1.400 ± 400 > 5.500	520 ± 110 730 ± 250	12.0	8,7
	4-Chlor	Cyclopentylmethyl	h	9,4 ± 1,5 310 ± 80	21 ± 1 180 ± 20	2.900 ± 80 3.200 ± 700	2.100 ± 900 5.600 ± 1.400	1.700 ± 600 2.600 ± 800	310 ± 40 730 ± 230	180,0	15.0
	4-Chlor	Cyclohexylmethyl	h	130 ± 40 260 ± 30	230 ± 70 410 ± 60	900 ± 400 3.700 ± 500	1.000 ± 200 6.400 ± 1.300	4.200 ± 200 4.300 ± 200	940 ± 140 1.700 ± 600	32,0	4.1
	4-Chlor	Benzyl	h	440 ± 110 550 ± 60	370 ± 90 390 ± 60	1.100 ± 200 4.300 ± 800	1.100 ± 200 4.700 ± 500	2.900 ± 800 4.000 ± 800	2.900 ± 600 >8.800	6.6	7.8
	4-Chlor	Phenethyl	h	24 ± 9 700 ± 90	160 ± 20 420 ± 140	640 ± 60 1800 ± 70	650 ± 210 210 ± 900 ^d	1.800 ± 600 2.400 ± 700	680 ± 240 610 ± 150	75,0	4.3
	4-Chlor	phenpropyl	h	440 ± 150 2.900 ± 900	290 ± 90 1.400 ± 400	700 ± 200 1.500 ± 200	1.600 ± 300 1.200 ± 400	490 ± 100 1.500 ± 200	600 ± 140 1.700 ± 200	1.1	2.1
	4-Chlor	3-Pentyl	h	400 ± 80 >5.700	240 ± 60 1.200 ± 90	3.900 ± 300 4.800 ± 1.100	>9.400 >9.600	970 ± 290 4.300 ± 200	330 ± 80 3.800 ± 30	2.4	1,4
	4-Chlor	Cyclopentyl	h	36 ± 10 690 ± 140	27 ± 8,3 240 ± 30	5.700 ± 1.100 4.600 ± 700	4.600 ± 800 4.200 ± 900	380 ± 120 3.300 ± 800	44 ± 18 1.000 ± 300	11,0	1,6
	3-Chlor	Isobutyl	h	3,7 ± 1,1 140 ± 30	2,8 ± 0,4 88 ± 12	3.200 ± 400 3.200 ± 400	2.100 ± 100 870 ± 230	23 ± 6 340 ± 50	14 ± 1 73 ± 5	6.2	5.0
	3,4-Dichlor	COOCH ₃	h	1,4 ± 0,1 90 ± 14	23 ± 3 800 ± 110	1.600 ± 150 2.500 ± 420	540 ± 110 1.100 ± 90	14 ± 6 4.200 ± 1.900	10 ± 1 190 ± 50	10,0	0,43
	3,4-Dichlor	Propylen	h	0,97 ± 0,31 43 ± 9	4,5 ± 0,4 88 ± 32	1.800 ± 500 450 ± 80	560 ± 120 180 ± 60	3,9 ± 1,4 30 ± 8	8,1 ± 3,8 47 ± 22	4.0	1,8
	3,4-Dichlor	Butyl	h	2,3 ± 0,2 29 ± 5	5,7 ± 0,5 67 ± 13	1.300 ± 300 1.100 ± 200	1.400 ± 300 550 ± 80	12 ± 3 31 ± 11	27 ± 10 63 ± 27	5.2	4.7
	3,4-Dichlor	Isobutyl	h	1,0 ± 0,5 31 ± 11	5,5 ± 1,3 13 ± 3	1.600 ± 100 450 ± 40	1.100 ± 300 290 ± 60	25 ± 9 120 ± 30	9,0 ± 1,2 19 ± 3	25,0	1,6
	3,4-Dichlor	Isobutyl	CH ₃	6,6 ± 0,9 44 ± 12	13 ± 4 45 ± 4	1.300 ± 200 1.500 ± 300	1.400 ± 500 2.400 ± 700	190 ± 60 660 ± 130	28 ± 3 100 ± 19	29,0	2.2
	4-Methoxy	Isobutyl	h	52 ± 16 770 ± 220	25 ± 9 400 ± 120	2.800 ± 600 950 ± 190	3.500 ± 500 1.200 ± 300	3.100 ± 200 16.000 ± 2.000	410 ± 90 1.600 ± 400	60,0	16.0
	3-Methoxy	Isobutyl	h	22 ± 5 950 ± 190	35 ± 12 140 ± 20	4.200 ± 400 3.800 ± 600	2.700 ± 800 2.600 ± 300	3.800 ± 500 12.000 ± 2.300	330 ± 40 1.400 ± 90	170,0	9,4
	4-Isopropyl	Isobutyl	h	3.300 ± 600 >6.500	4.000 ± 400 >9.100	3.300 ± 600 1.700 ± 500	4.700 ± 700 1.700 ± 100	2.500 ± 600 3.200 ± 600	7.100 ± 1.800 >8.700	0,76	1,8
	h	KOCH ₃	h	370 ± 70	190 ± 50	7.800 ± 1.200	>9.700	2.700 ± 400	220 ± 30	7.3	1,2

^ɑ H = Äquivalente Überlagerung der strukturteilenden funktionellen Gruppe
^b CO ₂ CH ₃ ( dh COOCH ₃ ) = Äquivalente Überlagerung der Struktur mit gemeinsamer funktioneller Gruppe
^c CH ₃ = Äquivalente Überlagerung der funktionellen Gruppe mit gemeinsamer Struktur
^d möglicher Tippfehler in der Originalquelle; zB 2.100 ± 900 oder 900 ± 210

Eingeschränkte Rotationsanaloga von Methylphenidat (Chinolizidine)

Zwei der getesteten Verbindungen, die schwächsten beiden @ DAT und die zweitletzten der letzten beiden in der folgenden Tabelle, wurden entwickelt, um die Notwendigkeit beider eingeschränkter Ringe für die Wirksamkeit der folgenden Reihe von Verbindungen bei der Bindung durch Entfernen des einen oder anderen zu verdeutlichen die beiden Ringe in ihrer Gesamtheit. Die erste der beiden behält den ursprünglichen Piperidinring mit Methylphenidat bei, hat jedoch den eingeschränkten B-Ring, der den eingeschränkten Rotationsanaloga davon gemeinsam ist, entfernt. Dem unteren fehlt der für Methylphenidat native Piperidinring, behält aber den Ring bei, der die Flexibilität der ursprünglichen MPH-Konformation behinderte. Obwohl ihre Potenz beim Binden im Vergleich zur Serie schwach ist, wobei die Potenz zwischen den beiden ungefähr gleich ist; die letztere Verbindung (diejenige, die der Substratklasse von dopaminergen Freisetzungsmitteln ähnlich wie Phenmetrazin mehr ähnelt ) ist 8,3-mal stärker bei der Aufnahme von DA.

Bindungsassays ^g von starren Methylphenidat-Analoga
Verbindung ^ɑ	R- und X-Substitution(en)	K _i (nM) @ DAT mit [ ³ 3]WIN 35.065-2	n _H @ DAT mit [ ³ 3]WIN 35.065-2	K _i (nM) oder % Hemmung @ NET mit [ ³ 3]Nisoxetin	n _H @ NET mit [ ³ 3]Nisoxetin	K _i (nM) oder % Hemmung @ 5-HTT mit [ ³ 3]Citalopram	n _H @ 5-HTT mit [ ³ 3]Citalopram	[ ³ 3]DA-Aufnahme IC ₅₀ (nM)	Selektivität [ ³ 3]Citalopram / [ ³ 3]WIN 35.065-2	Selektivität [ ³ 3]Nisoxetin / [ ³ 3]WIN 35.065-2	Selektivität [ ³ 3]Citalopram / [ ³ 3]Nisoxetin
Kokain	—	156 ± 11	1,03 ± 0,01	1.930 ± 360	0,82 ± 0,05	306 ± 13	1,12 ± 0,15	404 ± 26	2.0	12	0,16
Methylphenidat	—	74,6 ± 7,4	0,96 ± 0,08	270 ± 23	0,76 ± 0,06	14 ± 8% ^f	—	230 ± 16	>130	3.6	>47
3′,4′-Dichlor-MPH	—	4,76 ± 0,62	2,07 ± 0,05	ND ^h	—	667 ± 83	1,07 ± 0,04	7,00 ± 140	140	—	—

	—	6.610 ± 440	0,91 ± 0,01	11% ^b	—	3.550 ± 70	1,79 ± 0,55	8.490 ± 1.800	0,54	>0,76	<0,7

	h	76,2 ± 3,4	1,05 ± 0,05	138 ± 9,0	1,12 ± 0,20	5.140 ± 670	1,29 ± 0,40	244 ± 2,5	67	1,8	37
	3′,4′-diCl	3,39 ± 0,77	1,25 ± 0,29	28,4 ± 2,5	1,56 ± 0,80	121 ± 17	1,16 ± 0,31	11,0 ± 0,00	36	8,4	4.3
	2′-Cl	480 ± 46	1,00 ± 0,09	2.750; 58% ^b	0,96	1.840 ± 70	1,18 ± 0,06	1.260 ± 290	3.8	5,7	0,67

	—	34,6 ± 7,6	0,95 ± 0,18	160 ± 18	1,28 ± 0,12	102 ± 8,2	1,01 ± 0,02	87,6 ± 0,35	3.0	4.6	0,64

	CH ₂ OH	2.100 ± 697	0,87 ± 0,09	ND ^h	—	16,2 ± 0,05% ^f	—	10.400 ± 530	>4.8	—	—
	CH ₃	7.610 ± 800	1,02 ± 0,03	8,3% ^b	—	11 ± 5 % ^f	—	7.960 ± 290	>1.3	0,66	—

	^d R=OCH₃ , X=H	570 ± 49	0,94 ± 0,10	2.040; 64 ± 1,7% ^f	0,73	14 ± 3% ^f	—	1.850 ± 160	>18	3.6	>4.9
	R=OH, X=H	6.250 ± 280	0,86 ± 0,03	23,7 ± 4,1% ^b	—	1 ± 1% ^f	—	10.700 ± 750	1.6	>0,80	—
	R=OH, X=3′,4′-diCl	35,7 ± 3,2	1,00 ± 0,09	367 ± 42	1,74 ± 0,87	2.050 ± 110	1,15 ± 0,12	ND ^h	57	10	5,6

	h	908 ± 160	0,88 ± 0,05	4030; 52% ^b	1,04	5 ± 1% ^f	—	12.400 ± 1.500	11	4.4	2,5
	3′,4′-diCl	14,0 ± 1,2	1,27 ± 0,20	280 ± 76	0,68 ± 0,09	54 ± 2% ^f	—	ND ^h	~710	20	~36

	R=OH, X=H	108 ± 7,0	0,89 ± 0,10	351 ± 85	0,94 ± 0,27	12 ± 2% ^f	—	680 ± 52	>93	3.3	>28
	R=OH, X=3′,4′-diCl	2,46 ± 0,52	1,39 ± 0,20	27,9 ± 3,5	0,70 ± 0,01	168	1.02	ND ^h	68	11	6.0
	R=OCH ₃ , X=H	10,8 ± 0,8	0,97 ± 0,07	63,7 ± 2,8	0,84 ± 0,04	2.070; 73 ± 5 % ^f	0,90	61,0 ± 9,3	190	5.9	32

	R ₁ =CH ₃ , R ₂ =H	178 ± 28	1,23 ± 0,09	694 ± 65	0,88 ± 0,13	427	1,39	368	2.4	3.9	0,62
	R ₁ =H, R ₂ =CH ₃	119 ± 20	1,17 ± 0,12	76,0 ± 12	0,88 ± 0,06	243	1,17	248	2.0	0,64	3.2

	—	175 ± 8,0	1,00 ± 0,04	1.520 ± 120	0,97 ± 0,06	19 ± 4% ^f	—	ND ^h	>57	8,69	>6,6

	R=CH ₂ CH ₃ , X=H	27,6 ± 1,7	1,29 ± 0,05	441 ± 49	1,16 ± 0,19	2.390; 80% ^f	1,12	ND ^h	87	fünfzehn	5,8
	R=CH ₂ CH ₃ , X=3′,4′-diCl	3,44 ± 0,02	1,90 ± 0,05	102 ± 19	1,27 ± 0,10	286 ± 47	1,30 ± 0,10	ND ^h	83	30	2,8

	R=CH ₂ CH ₃ , X=H	5,51 ± 0,93	1,15 ± 0,03	60,8 ± 9,6	0,75 ± 0,07	3.550; 86% ^f	0,95	ND ^h	640	11	58
	R=CH ₂ CH ₃ , X=3′,4′-diCl	4,12 ± 0,95	1,57 ± 0,00	98,8 ± 8,7	1,07 ± 0,07	199 ± 17	1,24 ± 0,00	ND ^h	48	24	2.0

	—	6.360 ± 1.300	1,00 ± 0,04	36 ± 10 % ^c	—	22 ± 7% ^f	—	8.800 ± 870	>1.6	—	—

	^ich —	4.560 ± 1.100	1,10 ± 0,09	534 ± 210 ^c	0,96 ± 0,08	53 ± 6% ^f	—	1.060 ± 115	~2,2	0,12	~19

	R ₁ =CH ₂ OH, R ₂ = H, X = H	406 ± 4	1,07 ± 0,08	ND ^h	—	31,0 ± 1,5 % ^f	—	1.520 ± 15	>25	—	—
	R ₁ =CH ₂ OCH ₃ , R ₂ =H, X=H	89,9 ± 9,4	0,97 ± 0,04	ND ^h	—	47,8 ± 0,7% ^f	—	281 ± 19	~110	—	—
	R ₁ =CH ₂ OH, R ₂ =H, X=3′,4′-diCl	3,91 ± 0,49	1,21 ± 0,06	ND ^h	—	276; 94,6% ^f	0,89	22,5 ± 1,4	71	—	—
	R ₁ =H, R ₂ =CO ₂ CH ₃ , X=3′,4′-diCl	363 ± 20	1,17 ± 0,41	ND ^h	—	2.570 ± 580	1,00 ± 00,1	317 ± 46	7.1	—	—
	R ₁ =CO ₂ CH ₃ , R ₂ =H, X=2′-Cl	1.740 ± 200	0,98 ± 0,02	ND ^h	—	22,2 ± 2,5% ^f	—	2.660 ± 140	>5,7	—	—

^ɑ Als Hydrochlorid (HCl)-Salze getestete Verbindungen, sofern nicht anders angegeben.
^b % Hemmung durch 5 μ M
^c % Hemmung verursacht durch 10 μ M, bestimmt durch SRI
^d Als freie Base getestet
^e Getestet durch SRI (geeigneter Korrekturfaktor angewendet.)
^f % Hemmung von 10 μM Verbindung.
^g Werte ausgedrückt als x ± SEM von 2–5 Wiederholungstests. (Wenn kein SEM angezeigt wird, gilt der Wert für ein n von 1.)
^h nicht bestimmt
^ichvgl. Phenmetrazin & Derivate

Verschiedene Affinitätswerte für MPH- Kongenere , einschließlich Noradrenalin und Serotonin

Die Werte für dl - threo - Methylphenidat - Derivate sind die mittlere ( sd ) von 3-6 Bestimmungen, oder sind die Mittelwerte von Doppelbestimmungen. Werte anderer Verbindungen sind der Mittelwert von 3–4 Bestimmungen, wo angegeben, oder sind Ergebnisse einzelner Experimente, die mit der Literatur übereinstimmen. Alle Bindungsexperimente wurden dreifach durchgeführt.

Bindungs- und Aufnahme-IC ₅₀ (nM)-Werte für MAT.
Verbindung	DA	DA-Aufnahme	NE	5HT
Methylphenidat	84 ± 33	153 ± 92	514 ± 74	>50.000
o -Brommethylphenidat	880 ± 316	—	20.000	—
m -Brommethylphenidat	4 ± 1	18 ± 11	20 ± 6	3.800
p- Brommethylphenidat	21 ± 3	45 ± 19	31 ± 7	2.600
p- Hydroxymethylphenidat	125	263 ± 74	270 ± 69	17.000
p- Methyloxymethylphenidat	42 ± 24	490 ± 270	410	11.000
p- Nitromethylphenidat	180	—	360	5.900
p- Iodmethylphenidat	26 ± 14	—	32	1.800 ^Euro
m -Iodo- p -hydroxymethylphenidate	42 ± 21	195 ± 197	370 ± 64	5.900
N- Methylmethylphenidat	1.400	—	2.800	40.000
d - threo -Methylphenidat	33	—	244 ± 142	>50.000
l - threo -Methylphenidat	540	—	5.100	>50.000
dl - erythro - o -Brommethylphenidat	10.000	—	50.000	—
Kokain	120	313 ± 160	2.100	190
WIN 35.428	13	—	530	72
Nomifensin	29 ± 16	—	15 ± 2	1.300 ^Euro
Mazindol	9 ± 5	—	3 ± 2	92
Desipramin	1.400	—	3.5	200
Fluoxetin	3.300	—	3.400	2.4

^ɑ Bezeichnet, dass die Präparation der Membran und daraus extrapolierte Ergebnisse aus gefrorenem Gewebe stammten, von dem bekannt ist, dass es die Ergebnisse bei der Interpretation gegenüber Experimenten mit frischem Gewebe verändert.

p- Hydroxymethylphenidat weist eine geringe Durchdringbarkeit des Gehirns auf, was auf seine phenolische Hydroxylgruppe zurückzuführen ist, die bei physiologischem pH ionisiert wird .

Siehe auch

HDMP-28-Molekülmodell überlagert über β- CFT . vgl. Kokain und die Phenyltropan- Klasse von Drogen, einschließlich aller Untergruppen von verwandten Derivaten für beide in Bezug auf die Ähnlichkeit mit Methylphenidat-Analoga.

Methylphenidat in 3D (blau) überlagert mit 1-(2-Phenylethyl)-Piperazin-Skelett (türkis), das das grundlegende 3-Punkt-Pharmakophor zeigt, das zwischen ihnen und anderen Dopamin-Wiederaufnahmehemmern wie 3C-PEP (die wiederum strukturell verwandt ist) die GBR-stimulierenden Verbindungen .)

Verweise

Anmerkungen

Weiterlesen

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