Methylphenidat - Methylphenidate

Methylphenidat

Klinische Daten
Aussprache	/ ˌ m ɛ & thgr; əl f ɛ n ɪ d eɪ t , - f í - /
Namen austauschen	Ritalin, Concerta, andere
AHFS / Drugs.com	Monographie
MedlinePlus	a682188
Lizenzdaten
Schwangerschaft Kategorie
Dependence Haftung	Hoch
Sucht Haftung	Hoch
Wege Verwaltung	Durch den Mund , transdermale
Drogenklasse	ZNS- Stimulans
ATC-Code
Rechtsstellung
Rechtsstellung
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit	Ca. 30% (Bereich: 11–52%)
Proteinbindung	10–33%
Stoffwechsel	Leber (80%) meist CES1A1- vermittelt
Beseitigung Halbwertszeit	2-3 Stunden
Ausscheidung	Urin (90%)
Kennungen
IUPAC-Name Methylphenyl (piperidin-2-yl) acetat
CAS-Nummer
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.003.662
Chemische und physikalische Daten
Formel	C 14 H 19 N O 2
Molmasse	233,31 g / mol
3D-Modell ( JSmol )
Schmelzpunkt	74 ° C (165 ° F)
Siedepunkt	136 ° C (277 ° F)
LÄCHELN O = C (OC) C (C1CCCCN1) C2 = CC = CC = C2
InChI InChI = 1S / C14H19NO2 / c1-17-14 (16) 13 (11-7-3-2-4-8-11) 12-9-5-6-10-15-12 / h2-4,7- 8,12-13,15H, 5-6,9-10H2,1H3 Y. Schlüssel: DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Y.
(überprüfen)

Methylphenidat ( MP ), das unter anderem unter dem Handelsnamen Ritalin vertrieben wird , ist ein Stimulans zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Narkolepsie . Es ist ein First-Line-Medikament gegen ADHS. Es kann oral eingenommen oder auf die Haut aufgetragen werden, und verschiedene Formulierungen haben unterschiedliche Wirkungsdauern.

Häufige Nebenwirkungen von Methylphenidat sind Schlafstörungen, verminderter Appetit, Angstzustände und Gewichtsverlust. Schwerwiegendere Nebenwirkungen können Psychosen , allergische Reaktionen, anhaltende Erektionen , Drogenmissbrauch und Herzprobleme sein. Es wird angenommen, dass Methylphenidat wirkt, indem es die Wiederaufnahme von Dopamin und Noradrenalin durch Neuronen blockiert . Methylphenidat ist ein Stimulans des Zentralnervensystems (ZNS) der Phenethylamin- und Piperidin- Klassen .

Methylphenidat wurde erstmals 1944 hergestellt und 1955 in den USA für medizinische Zwecke zugelassen. Es wurde ursprünglich von der Schweizer Firma CIBA , jetzt Novartis Corporation, verkauft . Schätzungen zufolge wurden 2013 weltweit 2,4 Milliarden Dosen Methylphenidat eingenommen. Im Jahr 2017 war es mit mehr als 16 Millionen verschriebenen Medikamenten das 47. am häufigsten verschriebene Medikament in den USA. Es ist als Generikum erhältlich .

Verwendet

Methylphenidat wird am häufigsten zur Behandlung von ADHS und Narkolepsie eingesetzt.

Aufmerksamkeits-Defizit-Hyperaktivitäts-Störung

Methylphenidat wird zur Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen verwendet . Die Hinzufügung einer Therapie zur Verhaltensänderung kann zusätzliche Vorteile für das Behandlungsergebnis haben. Die Dosierung kann variieren und wird zur Wirkung titriert .

Der kurzfristige Nutzen und die Kosteneffizienz von Methylphenidat sind gut bekannt. Eine Reihe von Überprüfungen hat die Sicherheit und Wirksamkeit der Stimulanzien für Personen mit ADHS über mehrere Jahre hinweg nachgewiesen. Eine Überprüfung von 2018 ergab vorläufige Beweise dafür, dass es bei Kindern sowohl schwerwiegende als auch nicht schwerwiegende nachteilige Auswirkungen haben kann. Das genaue Ausmaß der Verbesserungen der ADHS-Symptome und der Lebensqualität, die durch die Behandlung mit Methylphenidat hervorgerufen werden, ist ab November 2015 noch ungewiss. Die Weltgesundheitsorganisation hat jedoch Methylphenidat nicht in die Liste der wesentlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen, da sie die Beweise dafür gefunden hat Nutzen versus Schaden bei ADHS unklar sein.

Ungefähr 70% derjenigen, die Methylphenidat verwenden, sehen Verbesserungen bei den ADHS-Symptomen. Kinder mit ADHS, die Stimulanzien einnehmen, haben im Allgemeinen bessere Beziehungen zu Gleichaltrigen und Familienmitgliedern, schneiden in der Schule besser ab, sind weniger ablenkbar und impulsiv und haben längere Aufmerksamkeitsspannen . Menschen mit ADHS haben ein erhöhtes Risiko für Substanzstörungen ohne Behandlung, und Stimulanzien verringern dieses Risiko. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Verwendung des Arzneimittels in einigen Populationen, in denen Methylphenidat als "Studienmedikament" verwendet wird, mehr Schaden als Nutzen verursachen kann, da die ADHS-Diagnose weltweit erheblich zunimmt. Dies gilt für Personen, bei denen möglicherweise ein anderes Problem auftritt und bei denen ADHS falsch diagnostiziert wird. Menschen in dieser Kategorie können dann negative Nebenwirkungen des Arzneimittels erleben, die ihren Zustand verschlechtern und es ihnen erschweren, eine angemessene Versorgung zu erhalten, da die Anbieter in ihrer Umgebung möglicherweise glauben, dass die Arzneimittel ausreichend sind und das Problem beim Benutzer liegt. Methylphenidat ist nicht für Kinder unter sechs Jahren zugelassen. Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung wird täglich zusammen mit der länger wirkenden Form verwendet, um eine ganztägige Kontrolle der Symptome zu erreichen.

Narkolepsie

Narkolepsie , eine chronische Schlafstörung, die durch überwältigende Schläfrigkeit am Tag und unkontrollierbaren Schlaf gekennzeichnet ist, wird hauptsächlich mit Stimulanzien behandelt. Methylphenidat wird als wirksam bei der Steigerung von Wachheit , Wachsamkeit und Leistung angesehen. Methylphenidat verbessert die Somnolenzmessungen bei standardisierten Tests wie dem Multiple Sleep Latency Test (MSLT), aber die Leistung verbessert sich nicht auf Werte, die mit gesunden Menschen vergleichbar sind.

Andere medizinische Anwendungen

Methylphenidat kann auch zur Off-Label-Anwendung in behandlungsresistenten Fällen von bipolarer Störung und Major Depression verschrieben werden . Es kann auch Depressionen in mehreren Gruppen verbessern, einschließlich Schlaganfall , Krebs und HIV-positiven Patienten. Die Verwendung von Stimulanzien wie Methylphenidat bei behandlungsresistenten Depressionen ist jedoch umstritten. Stimulanzien können bei älteren und medizinisch kranken Menschen weniger Nebenwirkungen haben als trizyklische Antidepressiva . Bei Personen mit Krebs im Endstadium kann Methylphenidat verwendet werden, um einer durch Opioide induzierten Schläfrigkeit entgegenzuwirken , die analgetischen Wirkungen von Opioiden zu verstärken, Depressionen zu behandeln und die kognitiven Funktionen zu verbessern. Eine Überprüfung aus dem Jahr 2018 ergab, dass die Verwendung von Apathie zur Behandlung von Apathie bei Alzheimer-Krankheit von geringer Qualität ist, zusätzlich zu geringfügigen Vorteilen für die Kognition und die kognitive Leistung.

Leistungssteigerung

Eine Überprüfung von 2015 ergab, dass therapeutische Dosen von Amphetamin und Methylphenidat bei normalen gesunden Erwachsenen zu bescheidenen Verbesserungen der Wahrnehmung führen , einschließlich des Arbeitsgedächtnisses , des episodischen Gedächtnisses und der Hemmkontrolle . Es ist bekannt, dass die kognitionsfördernden Wirkungen dieser Arzneimittel durch die indirekte Aktivierung sowohl des Dopaminrezeptors D ₁ als auch des Adrenozeptors α ₂ im präfrontalen Kortex auftreten . Methylphenidat und andere ADHS Stimulanzien auch Aufgabe verbessern saliency und erhöhen Erregung. Stimulanzien wie Amphetamin und Methylphenidat können die Leistung bei schwierigen und langweiligen Aufgaben verbessern und werden von einigen Studenten als Lern- und Testhilfe verwendet. Basierend auf Studien zum selbstberichteten illegalen Gebrauch von Stimulanzien ist der leistungssteigernde Gebrauch anstelle von Freizeitdrogen der Hauptgrund, warum Schüler Stimulanzien verwenden.

Übermäßige Dosen von Methylphenidat über dem therapeutischen Bereich können das Arbeitsgedächtnis und die kognitive Kontrolle beeinträchtigen . Wie Amphetamin und Bupropion erhöht Methylphenidat die Ausdauer und Ausdauer beim Menschen hauptsächlich durch die Wiederaufnahme der Hemmung von Dopamin im Zentralnervensystem. Ähnlich wie beim Verlust der kognitiven Verbesserung bei Verwendung großer Mengen können große Dosen von Methylphenidat Nebenwirkungen hervorrufen , die die sportliche Leistung beeinträchtigen, wie Rhabdomyolyse und Hyperthermie . Während die Literatur darauf hinweist, dass es die Kognition verbessern könnte, stimmen die meisten Autoren darin überein, dass die Verwendung des Arzneimittels in der Freizeit als Studienhilfe, wenn keine ADHS-Diagnose vorliegt, die GPA nicht tatsächlich verbessert . Darüber hinaus wurde vermutet, dass Studenten, die das Medikament zum Lernen verwenden, sich möglicherweise selbst behandeln, um potenziell tiefere zugrunde liegende Probleme zu lösen.

Kontraindikationen

Methylphenidat ist kontraindiziert für Personen, die Monoaminoxidasehemmer (z. B. Phenelzin und Tranylcypromin ) verwenden, oder für Personen mit Erregung, Tics , Glaukom oder Überempfindlichkeit gegen Inhaltsstoffe, die in Methylphenidat-Arzneimitteln enthalten sind.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) gibt Methylphenidat eine Schwangerschaftskategorie von C, und Frauen wird empfohlen, das Medikament nur zu verwenden, wenn der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Es wurden nicht genügend Studien am Menschen durchgeführt, um eine Wirkung von Methylphenidat auf die Entwicklung des Fötus eindeutig nachzuweisen . Im Jahr 2018 kam eine Überprüfung zu dem Schluss, dass es bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen war und dass es "kein wichtiges menschliches Teratogen ist".

Nebenwirkungen

Suchtexperten in den Bereichen Psychiatrie, Chemie, Pharmakologie, Forensik , Epidemiologie sowie Polizei und Rechtsabteilung befassen sich mit delphischen Analysen in Bezug auf 20 beliebte Freizeitdrogen. Methylphenidat wurde in Abhängigkeit auf Platz 13, in Bezug auf körperlichen Schaden auf Platz 12 und in Bezug auf sozialen Schaden auf Platz 18 eingestuft.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitverlust , Mundtrockenheit , Angstzustände / Nervosität , Übelkeit und Schlaflosigkeit . Gastrointestinale Nebenwirkungen können Bauchschmerzen und Gewichtsverlust umfassen . Zu den Nebenwirkungen des Nervensystems können Akathisie (Unruhe / Unruhe), Reizbarkeit , Dyskinesie (Tics), Lethargie (Schläfrigkeit / Müdigkeit) und Schwindel gehören . Zu den kardialen Nebenwirkungen zählen Herzklopfen , Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz (typischerweise mild) sowie Tachykardie (schnelle Herzfrequenz). Ophthalmologische Nebenwirkungen können verschwommenes Sehen und trockene Augen sein, wobei weniger häufig über Diplopie und Mydriasis berichtet wird .

Es gibt einige Hinweise auf leichte Größenverringerungen bei längerer Behandlung bei Kindern. Dies wurde in den ersten drei Jahren auf 1 Zentimeter (0,4 Zoll) oder weniger pro Jahr geschätzt, mit einem Gesamtabfall von 3 Zentimetern (1,2 Zoll) über 10 Jahre.

Bei Verwendung von transdermalem Methylphenidat wird manchmal über Überempfindlichkeit (einschließlich Hautausschlag , Urtikaria und Fieber ) berichtet. Das Daytrana- Pflaster hat eine viel höhere Rate an Hautreaktionen als orales Methylphenidat.

Methylphenidat kann die Psychose bei psychotischen Menschen verschlimmern , und in sehr seltenen Fällen wurde es mit dem Auftreten neuer psychotischer Symptome in Verbindung gebracht. Es sollte bei Menschen mit bipolarer Störung aufgrund der möglichen Induktion von Manie oder Hypomanie mit äußerster Vorsicht angewendet werden . Es gab sehr seltene Berichte über Suizidgedanken , aber einige Autoren behaupten, dass Beweise keinen Zusammenhang stützen. Gelegentlich wird über Logorrhoe berichtet. Libidostörungen , Orientierungslosigkeit und Halluzinationen werden sehr selten berichtet. Priapismus ist ein sehr seltenes unerwünschtes Ereignis, das möglicherweise schwerwiegend sein kann.

Von der USFDA in Auftrag gegebene Studien aus dem Jahr 2011 zeigen, dass bei Kindern, jungen Erwachsenen und Erwachsenen kein Zusammenhang zwischen schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen ( plötzlicher Tod , Herzinfarkt und Schlaganfall ) und der medizinischen Verwendung von Methylphenidat oder anderen ADHS-Stimulanzien besteht.

Da einige Nebenwirkungen nur bei chronischer Anwendung von Methylphenidat auftreten können, wird eine ständige Überwachung auf Nebenwirkungen empfohlen.

Eine Cochrane-Studie aus dem Jahr 2018 ergab, dass Methylphenidat mit schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Herzproblemen, Psychosen und Todesfällen verbunden sein kann. Die Sicherheit der Beweise wurde als sehr gering eingestuft und das tatsächliche Risiko könnte höher sein.

Überdosis

Die Symptome einer moderaten akuten Überdosierung von Methylphenidat resultieren hauptsächlich aus einer Überstimulation des Zentralnervensystems ; Diese Symptome umfassen: Erbrechen , Übelkeit , Unruhe , Zittern , Hyperreflexie , Muskelzuckungen, Euphorie , Verwirrtheit, Halluzinationen, Delirium , Hyperthermie , Schwitzen, Erröten , Kopfschmerzen, Tachykardie , Herzklopfen , Herzrhythmusstörungen , Bluthochdruck , Mydriasis und Trockenheit der Schleimhäute . Eine schwere Überdosierung kann Symptome wie Hyperpyrexie , sympathomimetisches Toxidrom , Krämpfe , Paranoia , Stereotypie (eine sich wiederholende Bewegungsstörung), schnellen Muskelabbau , Koma und Kreislaufkollaps beinhalten . Eine Überdosierung mit Methylphenidat ist bei entsprechender Sorgfalt selten tödlich. Nach Injektion von Methylphenidat-Tabletten in eine Arterie wurden schwere toxische Reaktionen mit Abszessbildung und Nekrose berichtet.

Die Behandlung einer Methylphenidat-Überdosierung beinhaltet typischerweise die Verabreichung von Benzodiazepinen , wobei Antipsychotika , α-Adrenozeptoragonisten und Propofol als Zweitlinientherapien dienen.

Sucht und Abhängigkeit

ΔFosB-Akkumulation durch übermäßigen Drogenkonsum Oben: Dies zeigt die anfänglichen Auswirkungen einer Exposition in hoher Dosis gegenüber einem Suchtmittel auf die Genexpression im Nucleus accumbens für verschiedene Proteine ​​der Fos-Familie (dh c-Fos , FosB , ΔFosB , Fra1 und Fra2 ). Unten: Dies zeigt den fortschreitenden Anstieg der ΔFosB-Expression im Nucleus accumbens nach wiederholten zweimal täglichen Arzneimittelanfällen, bei denen diese phosphorylierten (35–37  Kilodalton ) ΔFosB- Isoformen in den mittelstacheligen Neuronen des Nucleus accumbens vom Typ D1 bis zu 2 Monate bestehen bleiben .

Methylphenidat ist ein Stimulans mit einer Sucht- und Abhängigkeitshaftung ähnlich wie Amphetamin . Es hat eine moderate Haftung unter Suchtmitteln ; Dementsprechend sind Sucht und psychische Abhängigkeit möglich und wahrscheinlich, wenn Methylphenidat in hohen Dosen als Freizeitdroge verwendet wird. Bei Verwendung über dem medizinischen Dosisbereich sind Stimulanzien mit der Entwicklung einer Stimulanzienpsychose verbunden . Wie bei allen Suchtmitteln ist die Überexpression von ΔFosB in mittelstacheligen Neuronen vom D1-Typ im Nucleus accumbens mit der Methylphenidat-Abhängigkeit verbunden.

Methylphenidat hat einige Vorteile als Ersatztherapie für Personen gezeigt, die von Methamphetamin abhängig und abhängig sind . Methylphenidat und Amphetamin wurden als chemischer Ersatz für die Behandlung der Kokainsucht untersucht, genauso wie Methadon als Ersatzmedikament für die körperliche Abhängigkeit von Heroin verwendet wird . Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Kokain- oder Psychostimulanzienabhängigkeit oder psychischer Abhängigkeit wurde nicht nachgewiesen, und weitere Untersuchungen sind erforderlich.

Biomolekulare Mechanismen

Methylphenidat kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Wirkung (dh Hemmung der Dopamin-Wiederaufnahme ) im Belohnungssystem des Gehirns Euphorie auslösen . Bei therapeutischen Dosen aktivieren ADHS-Stimulanzien das Belohnungssystem oder insbesondere den Belohnungsweg nicht ausreichend in dem Ausmaß, das erforderlich ist, um eine anhaltende Erhöhung der ΔFosB- Genexpression in den mittelstacheligen Neuronen des D1-Typs des Nucleus accumbens zu bewirken ; Folglich ist die Verwendung von Methylphenidat bei bestimmungsgemäßer Einnahme in Dosen, die üblicherweise zur Behandlung von ADHS verschrieben werden, nicht in der Lage, eine Sucht zu verursachen . Wenn jedoch Methylphenidat in ausreichend hohen Erholungsdosen über einen bioverfügbaren Verabreichungsweg (z. B. Insufflation oder intravenöse Verabreichung ) verwendet wird, insbesondere zur Verwendung des Arzneimittels als Euphorisiermittel , reichert sich ΔFosB im Nucleus accumbens an. Wie bei jedem anderen Suchtmittel führt die regelmäßige Verwendung von Methylphenidat in hohen Dosen in der Freizeit schließlich zu einer Überexpression von ΔFosB in Neuronen vom D1-Typ, die anschließend eine Reihe von durch Gentranskription vermittelten Signalkaskaden auslöst , die eine Sucht auslösen.

Interaktionen

Methylphenidat kann den Metabolismus von Vitamin-K-Antikoagulanzien , bestimmten Antikonvulsiva und einigen Antidepressiva ( trizyklische Antidepressiva und selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer ) hemmen . Die gleichzeitige Anwendung kann Dosisanpassungen erfordern, die möglicherweise durch die Überwachung der Plasmadrogenkonzentrationen unterstützt werden . Es gibt mehrere Fallberichte über Methylphenidat-induzierendes Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Verabreichung von Antidepressiva.

Wenn Methylphenidat mit coingested ist Ethanol , genannt ein Metabolit Ethylphenidat über gebildet hepatische Umesterung , nicht anders als die Bildung von Lebercocaethylen aus Kokain und Ethanol. Die verringerte Wirksamkeit von Ethylphenidat und seine geringe Bildung bedeutet, dass es bei therapeutischen Dosen nicht zum pharmakologischen Profil beiträgt und selbst in Fällen von Überdosierung die Ethylphenidatkonzentrationen vernachlässigbar bleiben.

Die gleichzeitige Einnahme von Alkohol (Ethanol) erhöht auch die Blutplasmaspiegel von d-Methylphenidat um bis zu 40%.

Lebertoxizität durch Methylphenidat ist äußerst selten, aber begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Einnahme von β-adrenergen Agonisten mit Methylphenidat das Risiko einer Lebertoxizität erhöhen kann.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Methylphenidat wirkt hauptsächlich als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer (NDRI). Es ist ein Benzylpiperidin und Phenethylamin - Derivat , das auch einen Teil seiner Grundstruktur mit teilt Katecholamine .

Methylphenidat ist ein Psychostimulans und erhöht die Aktivität des Zentralnervensystems durch Hemmung der Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Dopamin . Wie Modelle von ADHS nahe legen, ist es mit Funktionsstörungen in einigen Neurotransmittersystemen des Gehirns verbunden , insbesondere in solchen, die Dopamin in den mesokortikalen und mesolimbischen Bahnen und Noradrenalin im präfrontalen Kortex und im Locus coeruleus betreffen . Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amphetamin können bei der Behandlung von ADHS wirksam sein, da sie die Neurotransmitteraktivität in diesen Systemen erhöhen. Wenn die Wiederaufnahme dieser Neurotransmitter gestoppt wird, nehmen ihre Konzentration und ihre Auswirkungen auf die Synapse zu und halten länger an. Daher wird Methylphenidat als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer bezeichnet. Durch die Erhöhung der Wirkung von Noradrenalin und Dopamin erhöhte Methylphenidat die Aktivität des Zentralnervensystems und führte zu Wirkungen wie erhöhter Wachsamkeit, Bekämpfung von Müdigkeit und verbesserter Aufmerksamkeit.

Methylphenidat ist am aktivsten bei der Modulation von Dopamin (DA) und in geringerem Maße von Noradrenalin . Methylphenidat bindet an Dopamintransporter (DAT) und Noradrenalintransporter und blockiert diese . Es besteht eine Variabilität zwischen DAT-Blockade und extrazellulärem Dopamin, was zu der Hypothese führt, dass Methylphenidat die basale Dopaminaktivität verstärkt , was bei Patienten mit niedriger basaler DA-Aktivität zu einer Nichtreaktion führt. Im Durchschnitt führt Methylphenidat zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg von Dopamin und Noradrenalin im Striatum und im präfrontalen Kortex . Magnetresonanztomographie (MRT) -Studien legen nahe, dass eine Langzeitbehandlung mit ADHS-Stimulanzien (insbesondere Amphetamin und Methylphenidat) Abnormalitäten in der Gehirnstruktur und -funktion verringert, die bei Patienten mit ADHS auftreten.

Sowohl Amphetamin als auch Methylphenidat sind überwiegend dopaminerge Arzneimittel, ihre Wirkmechanismen sind jedoch unterschiedlich. Methylphenidat wirkt als Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, während Amphetamin sowohl ein Trennmittel als auch ein Wiederaufnahmehemmer von Dopamin und Noradrenalin ist. Der Wirkungsmechanismus von Methylphenidat bei der Freisetzung von Dopamin und Noradrenalin unterscheidet sich grundlegend von den meisten anderen Phenethylaminderivaten , da angenommen wird, dass Methylphenidat die neuronale Feuerrate erhöht , während Amphetamin die Feuerrate verringert, aber die Monoaminfreisetzung verursacht , indem es den Fluss der Monoamine durch Monoamintransporter umkehrt über eine Vielzahl von Mechanismen, einschließlich TAAR1- Aktivierung und Modulation der VMAT2- Funktion, unter anderen Mechanismen. Der Unterschied im Wirkungsmechanismus zwischen Methylphenidat und Amphetamin führt dazu, dass Methylphenidat die Wirkung von Amphetamin auf Monoamintransporter hemmt, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden.

Methylphenidat hat sowohl eine Dopamintransporter- als auch eine Noradrenalintransporter- Bindungsaffinität , wobei die Dextromethylphenidat- Enantiomere eine herausragende Affinität für den Noradrenalintransporter aufweisen . Sowohl die rechtsdrehende und linksdrehende Enantiomere angezeigt Rezeptoraffinität für den serotonergen 5 - HT _1A und 5 - HT _2B Subtypen, obwohl direkt an der Bindung Serotonin - Transporter wurde nicht beobachtet. Eine spätere Studie bestätigte die Bindung von d- Threomethylphenidat ( Dexmethylphenidat ) an den 5HT _1A- Rezeptor, es wurde jedoch keine signifikante Aktivität am 5HT _2B- Rezeptor gefunden.

Methylphenidat kann Neuronen vor den neurotoxischen Wirkungen der Parkinson-Krankheit und des Methamphetamin- Missbrauchs schützen . Der hypothetische Mechanismus der Neuroprotektion besteht in der Hemmung von Methamphetamin-DAT-Wechselwirkungen und in der Reduktion von cytosolischem Dopamin, was zu einer verringerten Produktion von Dopamin-verwandten reaktiven Sauerstoffspezies führt .

Die dextrorotären Enantiomere sind signifikant wirksamer als die levorotären Enantiomere, und einige Medikamente enthalten daher nur Dexmethylphenidat. Die untersuchte maximale Tagesdosis von Methyphenidat scheint 144 mg / Tag zu betragen.

Pharmakokinetik

Oral eingenommenes Methylphenidat hat eine Bioverfügbarkeit von 11–52% mit einer Dauer der Spitzenwirkung von 2–4 Stunden für die sofortige Freisetzung (dh Ritalin), 3–8 Stunden für die verzögerte Freisetzung (dh Ritalin SR) und 8–12 Stunden für die verlängerte Freisetzung Veröffentlichung (dh Concerta). Die Halbwertszeit von Methylphenidat beträgt je nach Person 2–3 Stunden. Die maximale Plasmazeit wird bei etwa 2 Stunden erreicht. Methylphenidat hat eine niedrige Plasmaproteinbindung von 10-33% und ein Verteilungsvolumen von 2,65 l / kg.

Dextromethylphenidat ist bei oraler Verabreichung viel bioverfügbarer als Levomethylphenidat und ist hauptsächlich für die Psychoaktivität von racemischem Methylphenidat verantwortlich.

Entgegen der Erwartung beschleunigt die Einnahme von Methylphenidat zu einer Mahlzeit die Absorption . Die Auswirkungen einer fettreichen Mahlzeit auf das beobachtete C _max unterscheiden sich zwischen einigen Formulierungen mit verlängerter Freisetzung , wobei kombinierte IR / ER- und OROS- Formulierungen verringerte C _max -Niveaus zeigten , während Formulierungen mit verlängerter Freisetzung auf Flüssigkeitsbasis erhöhte C _max -Niveaus zeigten , wenn sie mit einem hohen Fettgehalt verabreicht wurden Mahlzeit.

Methylphenidat wird metabolisiert in Ritalinsäure durch CES1A1 , Enzyme in der Leber. Dextromethylphenidat wird selektiv langsamer metabolisiert als Levomethylphenidat. 97% des metabolisierten Arzneimittels werden im Urin und zwischen 1 und 3% im Kot ausgeschieden. Eine kleine Menge, weniger als 1%, des Arzneimittels wird in unveränderter Form im Urin ausgeschieden.

Chemie

Es sind vier Isomere von Methylphenidat möglich, da das Molekül zwei chirale Zentren aufweist . Man unterscheidet ein Paar Threoisomere und ein Paar Erythro , von denen hauptsächlich d-Threomethylphenidat die pharmakologisch gewünschten Wirkungen zeigt. Die Erythro- Diastereomeren sind Pressoramine , eine Eigenschaft, die nicht mit den Threo-Diastereomeren geteilt wird. Als das Medikament zum ersten Mal eingeführt wurde, wurde es als 4: 1-Mischung von Erythro: Threo-Diastereomeren verkauft, aber es wurde später neu formuliert, um nur die Threo-Diastereomeren zu enthalten. "TMP" bezieht sich auf ein Threoprodukt, das keine Erythrodiastereomere enthält, dh (±) -Thromethylphenidat. Da die Threo-Isomere energetisch bevorzugt sind, ist es leicht, eines der unerwünschten Erythro-Isomere zu epimerisieren . Das Medikament, das nur rechtsdrehendes Methylphenidat enthält, wird manchmal als d-TMP bezeichnet, obwohl dieser Name nur selten verwendet wird und viel häufiger als Dexmethylphenidat , d-MPH oder d-Threomethylphenidat bezeichnet wird. Eine Übersicht über die Synthese von enantiomer reiner (2 R , 2' R ) - (+) - threo - Methylphenidat - Hydrochlorid wird veröffentlicht.

Methylphenidatsynthese

Methode 1: Methylphenidat-Präparation, aufgeklärt von Axten et al. (1998) über die Bamford-Stevens-Reaktion.

Methode 2: Klassische Methylphenidatsynthese

Methode 3: Ein weiterer Syntheseweg von Methylphenidat, bei dem die Darzens-Reaktion angewendet wird , um Aldehyd als Zwischenprodukt zu erhalten. Diese Route ist für ihre Selektivität von Bedeutung.

Nachweis in biologischen Flüssigkeiten

Die Konzentration von Methylphenidat oder Ritalinsäure , seinem Hauptmetaboliten , kann in Plasma, Serum oder Vollblut quantifiziert werden, um die Compliance bei denjenigen zu überwachen, die das Arzneimittel therapeutisch erhalten, um die Diagnose bei potenziellen Vergiftungsopfern zu bestätigen oder um die forensische Untersuchung in zu unterstützen ein Fall von tödlicher Überdosierung.

Geschichte

Methylphenidat wurde erstmals 1944 hergestellt und 1954 als Stimulans identifiziert.

Methylphenidat wurde vom Ciba- Chemiker Leandro Panizzon (jetzt Novartis ) synthetisiert. Er benannte die Droge nach seiner Frau mit dem Spitznamen Rita, die Ritalin verwendete, um den niedrigen Blutdruck auszugleichen.

Ursprünglich wurde es als Mischung aus zwei Racematen vermarktet , 80% (±) -erythro und 20% (±) -threo. Nachfolgende Studien der Racemate zeigten, dass die zentrale stimulierende Aktivität mit dem Threo-Racemat assoziiert ist und sich auf die Trennung und Umwandlung des Erythro-Isomers in das aktivere Threo-Isomer konzentrierte.

Methylphenidat wurde zuerst verwendet, um Barbiturat- induziertes Koma, Narkolepsie und Depression zu lindern . Es wurde später verwendet, um Gedächtnisdefizite bei älteren Menschen zu behandeln. Ab den 1960er Jahren wurde es zur Behandlung von Kindern mit ADHS eingesetzt, basierend auf früheren Arbeiten, beginnend mit den Studien des amerikanischen Psychiaters Charles Bradley über den Gebrauch von Psychostimulanzien wie Benzedrin , die damals als "schlecht angepasste Kinder" bezeichnet wurden. Die Produktion und Verschreibung von Methylphenidat stieg in den neunziger Jahren, insbesondere in den USA, erheblich an, da die ADHS-Diagnose in der medizinischen und psychischen Gesundheit besser verstanden und allgemein anerkannt wurde.

Im Jahr 2000 erhielt die ALZA Corporation die US-amerikanische FDA-Zulassung für die Vermarktung von "Concerta", einer Form von Methylphenidat mit verlängerter Freisetzung.

Gesellschaft und Kultur

Namen

Deutsches Methylphenidat der Marke "Ritalin"

Methylphenidat wird in den USA , der Schweiz , Kanada , Mexiko , Spanien , Schweden , Pakistan und Indien hergestellt . Es wird auch in den meisten Ländern der Welt verkauft (allerdings in viel geringeren Mengen als in den USA). Markennamen für Methylphenidat umfassen Ritalin, Concerta, Medikinet, Adaphen, Addwize, Artige, Attenta, Cognil, Equasym, Inspiral, Methylin, Penid, Phenida, Prohiper und Tradea. Generische Formen werden von zahlreichen Pharmaunternehmen auf der ganzen Welt hergestellt.

Verfügbare Formulare

Im Uhrzeigersinn von oben: Concerta 18 mg, Medikinet 30 mg, Methylphenidat TAD 10 mg, Ritalin 10 mg, Medikinet XL 30 mg.

Methylphenidat ist in zahlreichen Formen erhältlich, und ein Arzt bestimmt die geeignete Formulierung des zu verschreibenden Arzneimittels auf der Grundlage der Anamnese des Patienten, der Erfahrungen des Arztes bei der Behandlung anderer Patienten mit Methylphenidat-Produkten sowie der Produktpreise oder -verfügbarkeit. Derzeit verfügbare Formen umfassen eine Vielzahl von Tabletten und Kapseln, ein Matrix-Transdermalsystem auf Klebstoffbasis ( transdermales Pflaster ) und eine Suspension zum Einnehmen (flüssiger Sirup).

Das als Dexmethylphenidat bekannte dextrorotäre Enantiomer von Methylphenidat wird als Generikum und unter den Markennamen Focalin und Attenade sowohl in Form einer sofortigen als auch einer verlängerten Freisetzung verkauft. Unter bestimmten Umständen kann es anstelle von Methylphenidat verschrieben werden, es hat jedoch keine signifikanten Vorteile gegenüber Methylphenidat bei äquipotenten Dosierungen und wird daher manchmal als Beispiel für ein immergrünes Arzneimittel angesehen.

Sofortige Freigabe

Strukturformel für die Substanz unter den Ritalin-Tablettenreihen. (Ritalin, Ritalin LA, Ritalin SR.) Das Verteilungsvolumen betrug 2,65 ± 1,11 l / kg für d-Methylphenidat und 1,80 ± 0,91 l / kg für l-Methylphenidat nach dem Schlucken der Ritalin-Tablette.

Methylphenidat war ursprünglich als racemische Mischformulierung mit sofortiger Freisetzung unter dem Novartis-Markennamen Ritalin erhältlich, obwohl jetzt eine Vielzahl von Generika erhältlich sind, einige unter anderen Markennamen. Zu den generischen Markennamen gehören Ritalina, Rilatine, Attenta, Medikinet, Metadate, Methylin, Penid, Tranquilyn und Rubifen.

Erweiterte Veröffentlichung

Strukturformel für die Substanz in der Concerta-Tablette. Nach der Verabreichung von CONCERTA® betrugen die Plasmakonzentrationen des l-Isomers ungefähr 1/40 der Plasmakonzentrationen des d-Isomers.

Methylphenidatprodukte mit verlängerter Freisetzung umfassen:

Concerta-Tabletten sind mit den Buchstaben "ALZA" gekennzeichnet, gefolgt von "18", "27", "36" oder "54", bezogen auf die mg-Dosierungsstärke. Ungefähr 22% der Dosis werden sofort freigesetzt, und die restlichen 78% der Dosis werden 10 bis 12 Stunden nach der Einnahme freigesetzt, mit einem anfänglichen Anstieg in den ersten 6 bis 7 Stunden und einem anschließenden Rückgang des freigesetzten Arzneimittels.

Ritalin LA-Kapseln sind mit den Buchstaben "NVR" (Abkürzung: Novartis) gekennzeichnet, gefolgt von "R20", "R30" oder "R40", abhängig von der (mg) Dosierungsstärke. Ritalin LA liefert zwei Standarddosen - die Hälfte der Gesamtdosis wird sofort und die andere Hälfte vier Stunden später freigesetzt. Insgesamt ist jede Kapsel etwa acht Stunden lang wirksam.

Metadat-CD-Kapseln enthalten zwei Arten von Perlen; 30% sind sofortige Freisetzung und die anderen 70% sind gleichmäßig anhaltende Freisetzung.

Quillivant XR ist eine Suspension zum Einnehmen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (nach Rekonstitution mit Wasser): 25 mg pro 5 ml (5 mg pro ml). Es wurde von Pfizer entworfen und patentiert und hergestellt . Das Medikament ist in verschiedenen Größen von 60 ml bis 180 ml (nach Rekonstitution) erhältlich. Jede Flasche wird mit dem Medikament in Pulverform geliefert, das ungefähr 20% Methylphenidat mit sofortiger Freisetzung und 80% Methylphenidat mit verlängerter Freisetzung enthält, zu dem der Apotheker Wasser in einer Menge hinzufügen muss, die dem beabsichtigten Gesamtvolumen der Flasche entspricht. Die Flasche muss vor der Verabreichung über die mitgelieferte orale Spritze zehn Sekunden lang kräftig geschüttelt werden, um ein angemessenes Verhältnis sicherzustellen.

Hautpflaster

Ein Methylphenidat Hautpflaster wird unter dem Markennamen Daytrana in den Vereinigten Staaten verkauft. Es wurde von Noven Pharmaceuticals entwickelt und vermarktet und 2006 in den USA zugelassen. Es wird auch als Methylphenidat- Transdermalsystem (MTS) bezeichnet. Es ist als einmal tägliche Behandlung bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren mit ADHS zugelassen. Es wird hauptsächlich als Zweitlinienbehandlung verschrieben, wenn orale Formen nicht gut vertragen werden oder wenn Menschen Schwierigkeiten mit der Compliance haben. In der ursprünglichen FDA-Einreichung von Noven wurde angegeben, dass es 12 Stunden lang verwendet werden sollte. Als die FDA die Einreichung ablehnte, forderte sie Beweise dafür an, dass ein kürzerer Zeitraum sicher und wirksam sei. Noven legte solche Beweise vor und sie wurden für einen Zeitraum von 9 Stunden genehmigt.

Oral verabreichte Methylphenidat unterliegt First-Pass - Metabolismus , durch die der levo- Isomer extensiv verstoffwechselt wird. Durch Umgehen dieses First-Pass-Metabolismus sind die relativen Konzentrationen von 1-Threomethylphenidat bei transdermaler Verabreichung viel höher (50-60% derjenigen von Dexmethylphenidat anstelle von etwa 14-27%).

Es wurde gefunden, dass eine maximale Serumkonzentration von Methylphenidat von 39 Nanogramm / ml zwischen 7,5 und 10,5 Stunden nach der Verabreichung auftritt. Der Beginn des Spitzeneffekts beträgt jedoch 2 Stunden und die klinischen Effekte bleiben bis zu 2 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters bestehen. Die Absorption wird erhöht, wenn das transdermale Pflaster auf entzündete Haut oder Haut, die Hitze ausgesetzt war, aufgetragen wird. Die Absorption dauert nach der Anwendung ca. 9 Stunden (auf normaler, nicht hitzeexponierter und nicht entzündeter Haut). 90% der Medikamente werden als Metaboliten und unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden.

Kosten

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Die teuersten Markentabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung können für bis zu 12,40 USD pro definierter Tagesdosis pro Quelle für 2016 im Einzelhandel erhältlich sein.

Es gibt zwei Hauptgründe für diesen Preisunterschied:

• Generische Formulierungen sind kostengünstiger als Markenformulierungen.
• Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sind billiger als Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von 8 Stunden, die viel billiger sind als Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von 12 Stunden.

Rechtsstellung

Rechtliche Hinweise auf der Ritalin-Verpackung

• International ist Methylphenidat ein Medikament der Liste II gemäß dem Übereinkommen über psychotrope Substanzen .
• In den Vereinigten Staaten wird Methylphenidat als kontrollierte Substanz gemäß Anhang II eingestuft. Diese Bezeichnung wird für Substanzen verwendet, die einen anerkannten medizinischen Wert haben, aber ein hohes Missbrauchspotenzial aufweisen.
• Im Vereinigten Königreich ist Methylphenidat eine kontrollierte Substanz der Klasse B. Der Besitz ohne Rezept ist mit einer Strafe von bis zu 5 Jahren oder einer unbegrenzten Geldstrafe oder beidem verbunden. Die Lieferung von Methylphenidat beträgt 14 Jahre oder eine unbegrenzte Geldstrafe oder beides.
• In Kanada ist Methylphenidat in Anhang III des Gesetzes über kontrollierte Drogen und Substanzen aufgeführt und es ist illegal, es ohne Rezept zu besitzen. Der rechtswidrige Besitz wird mit einer Freiheitsstrafe von bis zu drei Jahren oder (durch summarische Verurteilung ) mit einer Freiheitsstrafe von bis zu einem Jahr und / oder bestraft oder Geldstrafen von bis zu zweitausend Dollar. Rechtswidriger Besitz zum Zwecke des Menschenhandels wird mit Freiheitsstrafe von bis zu zehn Jahren oder (durch summarische Verurteilung) mit Freiheitsstrafe von bis zu achtzehn Monaten bestraft.
• In Neuseeland ist Methylphenidat eine „kontrollierte Substanz der Klasse B2“. Der rechtswidrige Besitz wird mit einer sechsmonatigen Haftstrafe und die Verteilung mit einer 14-jährigen Haftstrafe bestraft.
• In Australien ist Methylphenidat eine von Schedule 8 kontrollierte Substanz. Solche Medikamente müssen bis zur Abgabe in einem abschließbaren Safe aufbewahrt werden und der Besitz ohne Rezept kann mit Geldstrafen und Freiheitsstrafe geahndet werden.
• In Russland ist Methylphenidat eine von Liste I kontrollierte psychotrope Substanz ohne anerkannten medizinischen Wert. Das Ständige Komitee für Drogenkontrolle des russischen Gesundheitsministeriums hat Methylphenidat und seine Derivate auf die nationale Liste der Betäubungsmittel, psychotropen Substanzen und ihrer Vorläufer gesetzt, und die Regierung hat Methylphenidat am 25. Oktober 2014 für jede Verwendung verboten.
• In Schweden ist Methylphenidat eine von der Liste II kontrollierte Substanz mit anerkanntem medizinischen Wert. Der Besitz ohne Rezept kann mit bis zu drei Jahren Gefängnis bestraft werden.
• In Frankreich fällt Methylphenidat unter den "Betäubungsmittel" -Plan. Die Verschreibungs- und Vertriebsbedingungen sind für die Erstbehandlung und die jährlichen Konsultationen auf die Verschreibung nur im Krankenhaus beschränkt.
• In Indien ist Methylphenidat ein Medikament der Liste X und wird durch die Arzneimittel- und Kosmetikregel von 1945 kontrolliert. Es wird nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben. Rechtlich gesehen werden 2 g Methylphenidat als kleine Menge und 50 g als große oder kommerzielle Menge eingestuft.
• In Hongkong wird Methylphenidat gemäß Anhang 1 der Dangerous Drugs Ordinance (Kap. 134) kontrolliert.

Kontroverse

Methylphenidat war Gegenstand von Kontroversen in Bezug auf seine Verwendung bei der Behandlung von ADHS. Die Verschreibung von Psychostimulanzien an Kinder zur Verringerung der ADHS-Symptome war ein Hauptkritikpunkt. Die Behauptung , dass Methylphenidat wirkt als ein Gateway - Medikament wird von mehreren Quellen in Verruf geraten, nach dem Missbrauch ist statistisch sehr gering und „stimulierende Therapie im Kindesalter nicht das Risiko für nachfolgende Drogen- und Alkoholmissbrauch Erkrankungen im späteren Leben erhöhen“. Eine Studie ergab, dass ADHS-Medikamente nicht mit einem erhöhten Risiko für den Zigarettenkonsum verbunden waren, und tatsächlich schienen stimulierende Behandlungen wie Ritalin dieses Risiko zu senken.

Unter den Ländern mit den höchsten Verwendungsraten von Methylphenidat-Medikamenten befindet sich Island, wo Untersuchungen zeigen, dass das Medikament die am häufigsten missbrauchte Substanz unter intravenösen Drogenabhängigen war . An der Studie nahmen 108 intravenöse Drogenabhängige teil, von denen 88% innerhalb der letzten 30 Tage Methylphenidat injiziert hatten. Bei 63% von ihnen war Methylphenidat die am meisten bevorzugte Substanz.

Die Behandlung von ADHS durch Methylphenidat hat rechtliche Schritte geführt, einschließlich Fehlverhalten Klagen in Bezug auf informierte Zustimmung , unzureichende Informationen über Nebenwirkungen, Fehldiagnose und Zwang Einsatz von Medikamenten durch die Schulsysteme .

Forschung

Methylphenidat kann zur Behandlung von Apathie bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit von Nutzen sein . Es kann beim Abnehmen nützlich sein .

Methylphenidat kann einen möglichen Schutz vor Methamphetamin-induzierten Schäden an Dopamin-Neuronen und einen möglichen Schutz vor der Parkinson-Krankheit bieten .

Verweise

Externe Links

• "Methylphenidat" . Arzneimittelinformationsportal . US National Library of Medicine.