Serin-Dehydratase - Serine dehydratase

Serin-Dehydratase
SDHEnzyme.jpg
Bezeichner
Symbol SDB
NCBI-Gen 10993
HGNC 10691
OMIM 182128
RefSeq NM_006843
UniProt P20132
Andere Daten
EG-Nummer 4.3.1.17
Ort Chr. 12 q24.21

Serin-Dehydratase oder L- Serin- Ammoniak-Lyase (SDH) gehört zur β-Familie der Pyridoxalphosphat-abhängigen (PLP) Enzyme. SDH ist in der Natur weit verbreitet, aber seine Struktur und Eigenschaften variieren je nach Art. SDH ist gefunden in Hefe , Bakterien und das Zytoplasma von Säuger Hepatozyten . SDH katalysiert die Desaminierung von L- Serin zu Pyruvat unter Freisetzung von Ammoniak .

Dieses Enzym hat ein Substrat , L- Serin , und zwei Produkte , Pyruvat und NH 3 , und verwendet einen Cofaktor , Pyridoxalphosphat (PLP). Die Hauptrolle des Enzyms liegt in der Gluconeogenese im Zytoplasma der Leber .

Nomenklatur

Serin-Dehydratase ist auch bekannt als:

  • L-Serin-Ammoniak-Lyase
  • Serin-Desaminase
  • L-Hydroxyaminosäure-Dehydratase
  • L-Serin-Desaminase
  • L-Serin-Dehydratase
  • L-Serin-Hydro-Lyase

Struktur

Das Holoenzym SDH enthält 319 Reste , ein PLP- Cofaktor- Molekül. Die Gesamtfaltung des Monomers ist der anderer PLP-abhängiger Enzyme der Beta-Familie sehr ähnlich . Das Enzym enthält eine große katalytische Domäne , die PLP bindet, und eine kleine Domäne. Die Domänen sind durch zwei Reste 32-35 und 138-146 verbunden, wobei die innere Lücke der Raum für das aktive Zentrum ist

Cofaktor-Bindung

Der PLP- Cofaktor ist zwischen den Beta-Strängen 7 und 10 der großen Domäne positioniert und liegt auf der großen internen Lücke zwischen der kleinen und der großen Domäne. Der Cofaktor ist über eine Schiff'sche Basenbindung kovalent an Lys41 gebunden . Der Cofaktor ist zwischen der Seitenkette von Phe 40 und der Hauptkette von Ala222 eingebettet . Jeder der polaren Substituenten von PLP wird durch funktionelle Gruppen koordiniert: der Pyridiniumstickstoff von PLP ist über Wasserstoffbrücken an die Seitenkette von Cys 303 gebunden , die C3-Hydroxylgruppe von PLP ist über Wasserstoffbrücken an die Seitenkette von Asn 67 gebunden und die Phosphatgruppe von PLP wird von Hauptkettenamiden aus der Tetraglycinschleife koordiniert. (Abbildung 3 und Abbildung 4).

Mechanismus

Die durch Serin-Dehydratase katalysierte Reaktion folgt dem Muster anderer PLP-abhängiger Reaktionen. Es wird eine Schiff'sche Base-Bindung hergestellt und die Aminoacrylatgruppe wird freigesetzt, die einer nicht-enzymatischen hydrolytischen Desaminierung zu Pyruvat unterliegt .

Inhibitoren

Nach der Serie von Tests durchgeführt , von Cleland (1967), die linearen Geschwindigkeit von Pyruvat - Bildung bei verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren gezeigt , dass L - Cystein und D - Serin kompetitiv hemmt das Enzym SDH. Der Grund dafür, dass die SDH-Aktivität durch L-Cystein gehemmt wird, liegt darin, dass ein anorganischer Schwefel aus L- Cystein über Cystin-Desulfrase gebildet wird und schwefelhaltige Gruppen bekanntermaßen die Hemmung fördern. L-Threonin hemmt auch kompetitiv die Serin-Dehydratase.

Darüber hinaus ist bekannt, dass Insulin die Glykolyse beschleunigt und die Induktion der Leber-Serin-Dehydratase bei erwachsenen diabetischen Ratten unterdrückt . Studien wurden durchgeführt, um zu zeigen, dass Insulin eine 40-50%ige Hemmung der Induktions-Serin-Dehydratase durch Glucagon in Hepatozyten von Ratten bewirkt . Studien haben auch gezeigt, dass Insulin und Adrenalin die Aktivität der Serin-Dehydratase hemmen, indem sie die Transkription des SDH-Gens in den Hepatozyten hemmen . In ähnlicher Weise erhöht eine Erhöhung des Glucagonspiegels die Aktivität von SDH, da dieses Hormon das SDH-Enzym hochreguliert. Dies ist im Kontext der Gluconeogenese sinnvoll . Die Hauptaufgabe von SDH besteht darin, Pyruvat zu erzeugen , das in freie Glukose umgewandelt werden kann. Und Glucagon gibt das Signal, die Gluconeogenese zu unterdrücken und die Menge an freier Glukose im Blut zu erhöhen, indem es Glykogenspeicher aus der Leber freisetzt.

Homocystein , eine Verbindung, die SDH mit Serin kombiniert, um Cystathionin zu bilden , hemmt ebenfalls nicht kompetitiv die Wirkung von SDH. Studien haben gezeigt, dass Homocystein mit dem PLP-Coenzym von SDH reagiert, um einen Komplex zu bilden. Dieser Komplex ist frei von Coenzym-Aktivität und SDH ist nicht in der Lage zu funktionieren (siehe Abschnitt Enzymmechanismus). Im Allgemeinen ist Homocystein eine Aminosäure und ein Metabolit von Methionin ; erhöhte Homocysteinspiegel können zu Homocystinurie führen (siehe Abschnitt Krankheitsrelevanz).

Biologische Funktion

Im Allgemeinen nehmen die SDH-Spiegel mit zunehmender Säugetiergröße ab.

Das SDH-Enzym spielt eine wichtige Rolle bei der Gluconeogenese. Die Aktivität wird durch proteinreiche Ernährung und Hunger gesteigert. In kohlenhydratarmen Zeiten wird Serin über SDH in Pyruvat umgewandelt. Dieses Pyruvat gelangt in die Mitochondrien, wo es in Oxalacetat und damit in Glukose umgewandelt werden kann.

Über die Eigenschaften und die Funktion von humanem SDH ist wenig bekannt, da die humane Leber eine geringe SDH-Aktivität aufweist. In einer Studie von Yoshida und Kikuchi wurden Wege des Glycinabbaus gemessen. Glycin kann in Serin umgewandelt werden und entweder über Serin-Dehydratase zu Pyruvat werden oder einer oxidativen Spaltung in Methylen-THF , Ammoniak und Kohlendioxid unterzogen werden. Die Ergebnisse zeigten die sekundäre Bedeutung des SDH-Wegs.

Krankheitsrelevanz

SDH kann bei der Entwicklung von Hyperglykämie und Tumoren von Bedeutung sein.

Die nichtketotische Hyperglykämie ist auf den Mangel an Threonin-Dehydratase zurückzuführen , einem nahen Verwandten der Serin-Dehydratase. Serindehydratase wurde auch gefunden, in der menschlichen abwesend sein Kolonkarzinom und Ratten - Sarkom . Das beobachtete Enzym-Ungleichgewicht in diesen Tumoren zeigt, dass eine erhöhte Kapazität für die Synthese von Serin mit seiner Nutzung für die Nukleotidbiosynthese als Teil des Engagements für die zelluläre Replikation in Krebszellen gekoppelt ist. Dieses Muster findet sich bei Sarkomen und Karzinomen sowie bei Tumoren menschlichen Ursprungs und von Nagetieren.

Evolution

Menschliche und Ratten-Serin-Dehydratase- cDNA sind mit Ausnahme eines Abschnitts von 36 Aminosäureresten identisch. Ähnlichkeiten wurden auch zwischen Hefe und E. coli- Threonin-Dehydratase und menschlicher Serin-Dehydratase gezeigt. Humane SDH zeigt eine Sequenzhomologie von 27% mit dem Hefeenzym und 27% mit dem E. coli Enzym. Insgesamt zeigen PLP-Enzyme eine hohe Konservierung der Reste des aktiven Zentrums.

Externe Links

Verweise