Auswirkungen einer langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen - Effects of long-term benzodiazepine use
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Zu den Auswirkungen einer langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen gehören Drogenabhängigkeit und Neurotoxizität sowie die Möglichkeit negativer Auswirkungen auf die kognitive Funktion, die körperliche Gesundheit und die psychische Gesundheit. Die Langzeitanwendung wird manchmal als eine Anwendung von nicht weniger als drei Monaten beschrieben. Benzodiazepine sind bei kurzfristiger therapeutischer Anwendung in der Regel wirksam, aber auch dann kann das Abhängigkeitsrisiko erheblich hoch sein. Die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen ist mit erheblichen körperlichen, geistigen und sozialen Risiken verbunden . Obwohl Angst als Entzugssymptom vorübergehend zunehmen kann, gibt es Hinweise darauf, dass eine Reduzierung oder ein Entzug von Benzodiazepinen langfristig zu einer Verringerung der Angstsymptome führen kann. Aufgrund dieser zunehmenden körperlichen und psychischen Symptome durch die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen wird bei Langzeitkonsumenten ein langsamer Entzug empfohlen. Nicht jeder hat jedoch Probleme mit der Langzeitanwendung.
Einige der Symptome, die möglicherweise als Folge eines Absetzens von Benzodiazepinen nach längerer Einnahme auftreten können, sind emotionale Trübung, grippeähnliche Symptome, Selbstmord , Übelkeit , Kopfschmerzen , Schwindel , Reizbarkeit , Lethargie , Schlafstörungen, Gedächtnisstörungen , Persönlichkeitsveränderungen , Aggression , Depressionen , sozialer Verfall sowie Beschäftigungsschwierigkeiten, während andere bei einer langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen nie Nebenwirkungen haben. Ein abruptes oder schnelles Absetzen von Benzodiazepinen kann gefährlich sein; beim Absetzen wird eine schrittweise Reduzierung der Dosis unter professioneller Aufsicht empfohlen.
Während Benzodiazepine kurzfristig sehr wirksam sind, können Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Langzeitanwendung, einschließlich beeinträchtigter kognitiver Fähigkeiten, Gedächtnisstörungen, Stimmungsschwankungen und Überdosierungen in Kombination mit anderen Arzneimitteln, das Nutzen-Risiko-Verhältnis ungünstig machen. Darüber hinaus haben Benzodiazepine bei einigen Personen verstärkende Eigenschaften und werden daher als Suchtmittel angesehen, insbesondere bei Personen, die ein "Drogensucht"-Verhalten haben; außerdem kann sich nach einigen Wochen oder Monaten der Anwendung eine körperliche Abhängigkeit entwickeln. Viele dieser Nebenwirkungen, die mit der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen verbunden sind, beginnen drei bis sechs Monate nach dem Absetzen, Verbesserungen zu zeigen.
Andere Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen, die mit der langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen verbunden sind, umfassen in einigen Fällen eine Dosissteigerung, Benzodiazepin-Konsumstörungen , Toleranz und Benzodiazepin-Abhängigkeit sowie Benzodiazepin-Entzugsprobleme. Sowohl die physiologische Toleranz als auch die Abhängigkeit können mit einer Verschlechterung der mit Benzodiazepinen verbundenen Nebenwirkungen verbunden sein. In mehreren Studien wurde ein erhöhtes Sterberisiko mit der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen in Verbindung gebracht; andere Studien haben jedoch keine erhöhte Sterblichkeit festgestellt . Aufgrund widersprüchlicher Studienergebnisse zu Benzodiazepinen und einem erhöhten Sterberisiko, einschließlich durch Krebs, wurden weitere Untersuchungen zur Langzeitanwendung von Benzodiazepinen und zum Mortalitätsrisiko empfohlen; Die meisten verfügbaren Untersuchungen wurden bei verschreibungspflichtigen Benutzern durchgeführt, noch weniger ist über illegale Missbraucher bekannt. Die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen ist umstritten und hat in der Ärzteschaft erhebliche Debatten ausgelöst. Die Ansichten über Art und Schwere der Probleme bei der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen sind von Experte zu Experte und sogar von Land zu Land unterschiedlich; einige Experten bezweifeln sogar, ob es bei der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen Probleme gibt.
Symptome
Die Auswirkungen einer langfristigen Einnahme von Benzodiazepin können Enthemmung , Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Depressionen sowie sexuelle Dysfunktion umfassen . Die Langzeitwirkungen von Benzodiazepinen können sich von den Nebenwirkungen nach akuter Gabe von Benzodiazepinen unterscheiden. Eine Analyse von Krebspatienten ergab, dass diejenigen, die Beruhigungsmittel oder Schlaftabletten einnahmen, bei allen durchgeführten Messungen eine deutlich schlechtere Lebensqualität sowie ein schlechteres klinisches Symptombild aufwiesen. Im Vergleich zu denen, die keine Beruhigungsmittel oder Schlaftabletten einnahmen, wurde eine Verschlechterung von Symptomen wie Müdigkeit , Schlaflosigkeit , Schmerzen , Dyspnoe und Verstopfung festgestellt. Die meisten Personen, die die Hypnosetherapie nach einem allmählichen Ausschleichen erfolgreich abbrechen und 6 Monate lang keine Benzodiazepine einnehmen, haben weniger schwere Schlaf- und Angstprobleme, sind weniger gestresst und haben nach 6 Monaten ein allgemeines Gefühl verbesserter Gesundheit. Es wurde festgestellt, dass die Verwendung von Benzodiazepinen zur Behandlung von Angstzuständen aufgrund von Unfällen und anderen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen zu einem signifikanten Anstieg der Gesundheitskosten führt.
Kognitiver Status
Die langfristige Einnahme von Benzodiazepin kann zu einer generalisierten Beeinträchtigung der Kognition führen , einschließlich anhaltender Aufmerksamkeit, verbalem Lernen und Gedächtnis sowie psychomotorischen , visuell-motorischen und visuell-konzeptionellen Fähigkeiten. Bei bildgebenden Untersuchungen wurden vorübergehende Veränderungen im Gehirn festgestellt , aber bei Patienten, die langfristig mit Benzodiazepinen behandelt wurden, wurden keine Anomalien des Gehirns festgestellt. Wenn Benzodiazepin-Anwender die Benzodiazepin-Langzeittherapie abbrechen, verbessert sich ihre kognitive Funktion in den ersten sechs Monaten, obwohl die Defizite dauerhaft sein können oder länger als sechs Monate dauern können, bis sie wieder den Ausgangswert erreichen. Bei älteren Menschen ist eine Benzodiazepin-Langzeittherapie ein Risikofaktor für die Verstärkung des kognitiven Verfalls, obwohl ein allmählicher Entzug mit einem verbesserten kognitiven Status einhergeht. Eine Studie mit Alprazolam ergab, dass eine 8-wöchige Einnahme von Alprazolam zu Defiziten führte, die nach mehreren Wochen, aber nicht nach 3,5 Jahren nachweisbar waren.
Wirkung auf den Schlaf
Die Schlafarchitektur kann durch eine Benzodiazepin-Abhängigkeit beeinträchtigt werden. Mögliche nachteilige Auswirkungen auf den Schlaf sind die Induktion oder Verschlechterung einer schlafbezogenen Atmungsstörung. Wie Alkohol werden Benzodiazepine häufig zur kurzfristigen Behandlung von Schlaflosigkeit (sowohl verschrieben als auch selbstmediziert) eingesetzt, verschlechtern jedoch langfristig den Schlaf. Obwohl Benzodiazepine Menschen zum Einschlafen bringen können, stören die Medikamente im Schlaf die Schlafarchitektur, verkürzen die Schlafzeit, verspäteten und verringerten REM-Schlaf, erhöhte Alpha- und Beta-Aktivität, verringerte K-Komplexe und Delta-Aktivität und verringerten tiefen Slow-Wave-Schlaf (d. NREM-Stadien 3 und 4, der erholsamste Teil des Schlafs für Energie und Stimmung).
Geistige und körperliche Gesundheit
Die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen kann eine ähnliche Wirkung auf das Gehirn haben wie Alkohol und wird auch mit Depressionen , Angstzuständen , posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD), Manie, Psychose, Schlafstörungen , sexueller Dysfunktion, Delir und neurokognitiven Störungen in Verbindung gebracht Störungen. Eine Studie aus dem Jahr 2016 fand jedoch keinen Zusammenhang zwischen Langzeitkonsum und Demenz. Wie bei Alkohol wird angenommen, dass die Auswirkungen von Benzodiazepin auf die Neurochemie, wie ein verringerter Serotonin- und Noradrenalinspiegel , für ihre Auswirkungen auf Stimmung und Angst verantwortlich sind. Darüber hinaus können Benzodiazepine indirekt andere psychiatrische Symptome (z. B. Stimmung, Angst, Psychose, Reizbarkeit) verursachen oder verschlimmern, indem sie den Schlaf verschlechtern (z. B. Benzodiazepin-induzierte Schlafstörung).
Die langfristige Einnahme von Benzodiazepin kann zur Entstehung oder Verschlimmerung von körperlichen und psychischen Gesundheitszuständen führen, die sich nach sechs oder mehr Monaten Abstinenz bessern. Nach einer Abstinenzzeit von etwa 3 bis 6 Monaten nach Abschluss einer schrittweisen Reduktionskur zeigen sich deutliche Verbesserungen des psychischen und körperlichen Wohlbefindens. Zum Beispiel berichtete eine Studie mit Hypnotika-Benutzern, die nach sechs Monaten Abstinenz nach und nach von ihren Hypnosemedikamenten abgesetzt wurden, dass sie weniger schwere Schlaf- und Angstprobleme hatten, weniger gestresst waren und ein allgemeines Gefühl verbesserter Gesundheit hatten. Diejenigen, die weiterhin hypnotische Medikamente erhielten, hatten keine Verbesserung ihrer Schlaflosigkeit, Angst oder allgemeinen Gesundheitsbewertung. Eine Studie ergab, dass Personen, die von Benzodiazepinen abgesetzt wurden, eine deutliche Verringerung der Inanspruchnahme medizinischer und psychiatrischer Dienste aufwiesen.
Etwa die Hälfte der Patienten , die aufgrund von Erkrankungen wie Angststörungen wie Panikstörung oder sozialer Phobie psychiatrische Dienste in Anspruch nehmen, kann das Ergebnis einer Alkohol- oder Benzodiazepinabhängigkeit sein. Manchmal gehen Angststörungen einer Alkohol- oder Benzodiazepin-Abhängigkeit voraus, aber die Alkohol- oder Benzodiazepin-Abhängigkeit wirkt oft, um die Angststörungen am Laufen zu halten und sie oft fortschreitend zu verschlimmern. Viele Menschen, die alkoholabhängig sind oder Benzodiazepine verschrieben haben, entscheiden sich dafür, aufzuhören, wenn ihnen erklärt wird, dass sie die Wahl haben zwischen einer anhaltenden psychischen Erkrankung oder dem Aufhören und der Genesung von ihren Symptomen. Es wurde festgestellt, dass, da jeder Mensch eine individuelle Empfindlichkeit gegenüber Alkohol oder beruhigenden Hypnotika hat, das, was eine Person ohne Krankheit tolerieren kann, dazu führt, dass eine andere sehr krank wird, und dass selbst mäßiger Alkoholkonsum bei empfindlichen Personen Rebound-Angstsyndrome verursachen kann und Schlafstörungen. Eine Person, die unter den toxischen Wirkungen von Alkohol oder Benzodiazepinen leidet, wird nicht von anderen Therapien oder Medikamenten profitieren, da sie nicht die Ursache der Symptome behandeln. Die Genesung von einer Benzodiazepin-Abhängigkeit dauert in der Regel viel länger als die Genesung von Alkohol, aber die Menschen können ihre frühere gute Gesundheit wiedererlangen. Eine Durchsicht der Literatur zu Benzodiazepin- Hypnotika kam zu dem Schluss, dass diese Medikamente ein nicht zu rechtfertigendes Risiko für den Einzelnen und die öffentliche Gesundheit darstellen. Zu den Risiken gehören Abhängigkeit , Unfälle und andere nachteilige Auswirkungen. Das allmähliche Absetzen von Hypnotika führt zu einer verbesserten Gesundheit, ohne den Schlaf zu verschlechtern.
Tägliche Konsumenten von Benzodiazepinen haben auch ein höheres Risiko für psychotische Symptome wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen . Eine Studie ergab, dass von 42 mit Alprazolam behandelten Patienten bis zu einem Drittel der Langzeitkonsumenten des Benzodiazepin-Medikaments Alprazolam ( Xanax ) eine Depression entwickeln . Studien haben gezeigt, dass die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen und dem Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten Non- Benzodiazepine- Z mit Depressionen sowie einem deutlich erhöhten Suizidrisiko und einem insgesamt erhöhten Mortalitätsrisiko verbunden ist .
Eine Studie mit 50 Patienten, die eine Benzodiazepin-Entzugsklinik aufsuchten, ergab, dass ein großer Teil der Patienten nach mehreren Jahren chronischer Benzodiazepin-Anwendung gesundheitliche Probleme wie Agoraphobie , Reizdarmsyndrom , Parästhesien , zunehmende Angstzustände und Panikattacken entwickelte , die nicht vorbestehend waren . Die durch die langfristige Einnahme von Benzodiazepinen induzierten psychischen und physischen Gesundheitssymptome verbesserten sich über einen Zeitraum von einem Jahr nach Abschluss eines langsamen Entzugs allmählich signifikant. Drei der 50 Patienten hatten fälschlicherweise die Vordiagnose Multiple Sklerose erhalten, obwohl die Symptome tatsächlich auf chronische Benzodiazepin-Einnahme zurückzuführen waren. Zehn der Patienten hatten während der Behandlung mit Benzodiazepinen Überdosierungen eingenommen , obwohl nur zwei der Patienten in der Vorgeschichte depressive Symptome hatten. Nach dem Absetzen nahm kein Patient nach einem Jahr nach Absetzen weitere Überdosierungen ein. Als Ursache für die Verschlechterung der psychischen und physischen Gesundheit eines signifikanten Anteils der Patienten wurde die zunehmende Toleranz vermutet, wenn trotz der Verabreichung stabiler verordneter Dosen Entzugssymptome auftraten. Eine andere Theorie besagt, dass die chronische Einnahme von Benzodiazepinen eine subtil zunehmende Toxizität verursacht, was wiederum zu einer zunehmenden Psychopathologie bei Langzeitkonsumenten von Benzodiazepinen führt.
Die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen kann bei manchen Menschen zu Wahrnehmungsstörungen und Depersonalisation führen , selbst bei stabiler Tagesdosis, und kann auch zu einem langwierigen Entzugsmerkmal des Benzodiazepin-Entzugssyndroms werden .
Darüber hinaus ist die chronische Einnahme von Benzodiazepinen ein Risikofaktor für Blepharospasmus . Entzugserscheinungen ähnelnde arzneimittelbedingte Symptome können bei einer festgelegten Dosierung bei längerer Einnahme auftreten, auch dokumentiert bei barbituratähnlichen Substanzen, sowie Alkohol und Benzodiazepine . Dies zeigt, dass die Wirkungen der chronischen Einnahme von Benzodiazepin-Medikamenten nicht einzigartig sind, sondern bei anderen GABAergen sedierenden Hypnotika, dh Alkohol und Barbituraten, auftreten.
Immunsystem
Die chronische Einnahme von Benzodiazepinen schien in einer Studie an ausgewählten ambulanten Patienten einer psychopharmakologischen Abteilung signifikante immunologische Störungen zu verursachen. Diazepam und Clonazepam haben bei Rattenföten lang anhaltende, aber nicht dauerhafte immuntoxische Wirkungen. Es wurde jedoch festgestellt, dass einzelne sehr hohe Dosen von Diazepam bei neugeborenen Ratten eine lebenslange Immunsuppression verursachen. Es wurden keine Studien zur Bewertung der immuntoxischen Wirkung von Diazepam beim Menschen durchgeführt; Es wurde jedoch festgestellt, dass hohe verschriebene Dosen von Diazepam beim Menschen ein Hauptrisiko für eine Lungenentzündung darstellen, basierend auf einer Studie an Menschen mit Tetanus. Es wurde vermutet, dass Diazepam lang anhaltende Veränderungen der GABA A -Rezeptoren mit daraus resultierenden lang anhaltenden Störungen des Verhaltens, der endokrinen Funktion und der Immunfunktion verursachen kann.
Selbstmord und Selbstverletzung
Die Einnahme von verschriebenen Benzodiazepinen ist mit einer erhöhten Rate an versuchten und vollendeten Suiziden verbunden . Die prosuizidale Wirkung von Benzodiazepinen wird auf eine psychiatrische Störung durch Nebenwirkungen oder Entzugserscheinungen zurückgeführt. Da Benzodiazepine im Allgemeinen mit einem erhöhten Suizidrisiko verbunden sein können, ist bei der Verschreibung insbesondere bei Risikopatienten Vorsicht geboten. Es wurde festgestellt, dass depressive Jugendliche, die Benzodiazepine einnahmen, ein stark erhöhtes Risiko für Selbstverletzung oder Selbstmord hatten , obwohl die Stichprobengröße klein war. Die Wirkung von Benzodiazepinen bei Personen unter 18 Jahren bedarf weiterer Forschung. Bei der Anwendung von Benzodiazepinen bei depressiven Jugendlichen ist zusätzliche Vorsicht geboten. Eine Benzodiazepin-Abhängigkeit führt häufig zu einem sich zunehmend verschlechternden klinischen Bild, das eine soziale Verschlechterung einschließt, die zu einer komorbiden Alkohol- und Substanzmissbrauchsstörung führt . Der Missbrauch von Benzodiazepin oder der Missbrauch anderer ZNS-Depressiva erhöht das Suizidrisiko bei Drogenmissbrauch. Benzodiazepin birgt aufgrund seiner biochemischen Funktion mehrere Risiken und Symptome, die mit diesem Medikament verbunden sind, wie Verschlimmerung der Schlafapnoe, Sedierung, Unterdrückung der Selbstversorgungsfunktionen, Amnesie und Enthemmung werden als mögliche Erklärung für den Anstieg der Sterblichkeit vorgeschlagen. Studien zeigen auch, dass eine erhöhte Sterblichkeit im Zusammenhang mit der Einnahme von Benzodiazepinen bei „Drogenmissbrauchern“ eindeutig dokumentiert wurde.
Karzinogenität
Es gab einige Kontroversen über den möglichen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Benzodiazepinen und der Entwicklung von Krebs; frühe Kohortenstudien in den 1980er Jahren legten einen möglichen Zusammenhang nahe, aber Follow-up-Fall-Kontroll-Studien haben keinen Zusammenhang zwischen Benzodiazepinen und Krebs gefunden. In der zweiten nationalen Krebsstudie der USA im Jahr 1982 führte die American Cancer Society eine Umfrage unter über 1,1 Millionen Teilnehmern durch. Ein deutlich erhöhtes Krebsrisiko wurde bei Konsumenten von Schlaftabletten, hauptsächlich Benzodiazepine, festgestellt. Fünfzehn epidemiologische Studien haben vorgeschlagen , dass Benzodiazepine oder nonbenzodiazepine hypnotischen Drogenkonsum mit einem erhöhten assoziierten Sterblichkeit , vor allem aufgrund der erhöhten Krebs Tod. Zu den Krebsarten gehörten Krebs des Gehirns , der Lunge , des Darms , der Brust und der Blase sowie anderer Neoplasmen . Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Benzodiazepine die Immunfunktion schwächen und virale Infektionen erhöhen und die Ursache oder der Auslöser der erhöhten Krebsrate sein könnten. Während die Rezensenten der US-amerikanischen Food and Drug Administration zunächst Bedenken hinsichtlich der Zulassung der Nichtbenzodiazepin- Z-Medikamente aufgrund von Krebsbedenken äußerten , änderten sie schließlich ihre Meinung und genehmigten die Medikamente. Eine Metaanalyse mehrerer Beobachtungsstudien aus dem Jahr 2017 ergab, dass die Einnahme von Benzodiazepinen mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden ist.
Beweise für Hirnschäden
In einer Studie aus dem Jahr 1980 an einer Gruppe von 55 konsekutiv aufgenommenen Patienten, die ausschließlich Sedativa oder Hypnotika eingenommen hatten, war die neuropsychologische Leistung signifikant geringer und es wurden signifikant häufiger Anzeichen einer intellektuellen Beeinträchtigung diagnostiziert als in einer entsprechenden Kontrollgruppe aus dem allgemeinen Population. Diese Ergebnisse legten einen Zusammenhang zwischen der nicht-medizinischen Anwendung von Sedativa oder Hypnotika und zerebralen Störungen nahe.
1981 wurde in einer Veröffentlichung gefragt, ob Lorazepam giftiger ist als Diazepam .
In einer Studie aus dem Jahr 1984 wurden 20 Patienten, die Langzeit-Benzodiazepine eingenommen hatten, einer CT-Untersuchung des Gehirns unterzogen. Einige Scans erschienen anormal. Das durch Planimetrie gemessene mittlere Ventrikel-Hirn-Verhältnis war gegenüber den Mittelwerten in einer alters- und geschlechtsangepassten Kontrollgruppe erhöht, war jedoch geringer als in einer Gruppe von Alkoholikern. Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Auftreten von CT-Scans und der Dauer der Benzodiazepin-Therapie. Die klinische Bedeutung der Befunde war unklar.
1986 wurde vermutet, dass durch die chronische Einnahme von Benzodiazepinen, ähnlich wie bei alkoholbedingten Hirnschäden , dauerhafte Hirnschäden auftreten können .
1987 zeigten 17 stationäre Patienten, die hohe Dosen von Benzodiazepinen nicht-medizinisch verwendeten, anekdotisch vergrößerte Liquorräume mit assoziierter Hirnatrophie . Berichten zufolge scheint die Hirnatrophie dosisabhängig zu sein, wobei Benutzer mit niedriger Dosis weniger Atrophie aufweisen als Benutzer mit höherer Dosis.
Eine CT-Studie aus dem Jahr 1987 fand jedoch keine Hinweise auf eine Hirnatrophie bei verschriebenen Benzodiazepin-Anwendern.
Im Jahr 1989 wurde in einer 4- bis 6-Jahres-Follow-up-Studie an 30 stationären Patienten, die Benzodiazepine nicht-medizinisch einnahmen , festgestellt, dass die neuropsychologische Funktion bei einigen Menschen dauerhaft beeinträchtigt war, wenn sie hochdosierte, nicht-medizinische Benzodiazepine über einen längeren Zeitraum eingenommen hatten. Es wurde eine Hirnschädigung ähnlich der alkoholischen Hirnschädigung beobachtet. Die Anomalien des CT - Scans zeigten eine Dilatation des Ventrikelsystems . Im Gegensatz zu Menschen, die übermäßig viel Alkohol konsumieren, zeigten Menschen, die sedierende Hypnotika nicht medizinisch anwenden, jedoch keine Anzeichen von erweiterten kortikalen Sulci . Die Studie kam zu dem Schluss, dass die Diagnose einer zerebralen Störung bei Menschen, die hohe Dosen sedativer hypnotischer Benzodiazepine einnehmen, oft dauerhaft ist.
Eine CT-Studie aus dem Jahr 1993 untersuchte Hirnschäden bei Benzodiazepin-Anwendern und fand insgesamt keine Unterschiede zu einer gesunden Kontrollgruppe.
Eine Studie aus dem Jahr 2000 ergab, dass eine langfristige Benzodiazepin-Therapie nicht zu Hirnanomalien führt.
Anekdotisch wurde behauptet, dass der Entzug der hochdosierten Nitrazepam -Anwendung im Jahr 2001 bei einem Patienten nach 25-jähriger Anwendung zu einem schweren Schock des gesamten Gehirns mit diffuser langsamer Aktivität im EEG geführt habe . Nach dem Entzug bestanden Anomalien in den hypofrontalen Gehirnwellenmustern über das Entzugssyndrom hinaus, was den Autoren nahelegte, dass organische Hirnschäden durch die chronische hochdosierte Anwendung von Nitrazepam auftraten.
Professor Heather Ashton , eine führende Expertin für Benzodiazepine vom Newcastle University Institute of Neuroscience, hat erklärt, dass es keine strukturellen Schäden durch Benzodiazepine gibt, und plädiert für weitere Forschungen zu lang anhaltenden oder möglicherweise dauerhaften Symptomen der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen ab 1996 Sie hat erklärt, dass sie glaubt, dass die wahrscheinlichste Erklärung für anhaltende Symptome anhaltende, aber langsam auflösende funktionelle Veränderungen auf der Ebene des GABA A -Benzodiazepine-Rezeptors sind . Neuere und detailliertere Gehirnscanning-Technologien wie PET-Scans und MRT-Scans wurden nach ihrem Wissen bis 2002 nie verwendet, um die Frage zu untersuchen, ob Benzodiazepine funktionelle oder strukturelle Hirnschäden verursachen.
Eine Überprüfung der Forschung aus dem Jahr 2018 ergab eine wahrscheinliche ursächliche Rolle zwischen der Verwendung von Benzodiazepinen und einem erhöhten Demenzrisiko, aber die genaue Art der Beziehung ist noch umstritten.
Geschichte
Benzodiazepine wurden bei ihrer Einführung im Jahr 1961 allgemein als sichere Medikamente angesehen, aber im Laufe der Jahrzehnte wurde ein zunehmendes Bewusstsein für die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ihrer langfristigen Anwendung bekannt. Empfehlungen für restriktivere medizinische Leitlinien folgten. Bedenken hinsichtlich der Langzeitwirkung von Benzodiazepinen wurden seit 1980 geäußert. Diese Bedenken sind noch immer nicht vollständig beantwortet. Eine Überprüfung der Literatur zur Anwendung von Benzodiazepin- und Nichtbenzodiazepin-Hypnotika im Jahr 2006 kam zu dem Schluss, dass mehr Forschung erforderlich ist, um die Langzeitwirkungen von Hypnotika zu bewerten. Die meisten Probleme von Benzodiazepinen hängen eher mit ihrer Langzeitanwendung als mit ihrer Kurzzeitanwendung zusammen. Es gibt zunehmend Hinweise auf den Schaden einer Langzeitanwendung von Benzodiazepinen, insbesondere in höheren Dosen. Im Jahr 2007 empfahl das Gesundheitsministerium , Personen, die eine Langzeit-Benzodiazepine einnehmen, mindestens alle 3 Monate zu überwachen, und empfahl auch eine Langzeit-Substitutionstherapie bei Benzodiazepin-Missbrauchern aufgrund fehlender Evidenz für die Wirksamkeit und aufgrund der Risiken von langfristige Nutzung. Die Langzeitwirkungen von Benzodiazepinen sind den Langzeitwirkungen von Alkoholkonsum (abgesehen von Organtoxizität) und anderen Sedativa-Hypnotika sehr ähnlich . Entzugswirkung und Abhängigkeit sind nicht identisch. Die Abhängigkeit kann natürlich mit einem Arzt behandelt werden, aber ein Entzug kann tödlich sein. Körperliche Abhängigkeit und Entzug hängen eng zusammen, sind aber nicht dasselbe. Ein Bericht des Royal College of Psychiatrists in Großbritannien aus dem Jahr 1987 berichtete, dass alle Vorteile einer Langzeitanwendung von Benzodiazepinen wahrscheinlich von den Risiken einer Langzeitanwendung bei weitem aufgewogen werden. Trotzdem werden Benzodiazepine immer noch häufig verschrieben. Die sozioökonomischen Kosten der weiterhin weit verbreiteten Verschreibung von Benzodiazepinen sind hoch.
Politische Kontroverse
1980 empfahl der Medical Research Council (Vereinigtes Königreich) , die Auswirkungen der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen zu erforschen. Eine parlamentarische Untersuchung der britischen Regierung aus dem Jahr 2009 empfahl, die Langzeitwirkung von Benzodiazepinen zu erforschen. Das Gesundheitsministerium ist der Ansicht, dass es alle Anstrengungen unternommen hat, um Ärzte auf die Probleme im Zusammenhang mit der langfristigen Einnahme von Benzodiazepinen sowie die Gefahren einer Benzodiazepin-Drogensucht aufmerksam zu machen.
Im Jahr 1980, das Arzneimittel - und Healthcare - Produkte Regulatory Agency ‚s Ausschuss für die Sicherheit von Arzneimitteln hat Leitlinien die Verwendung von Benzodiazepinen zu dem kurzfristigen Einsatz und aktualisiert und verstärkt diese Warnungen im Jahr 1988 zu beschränken , wenn durch fragt Phil Woolas 1999 , ob die Abteilung für Health habe Pläne zur Erforschung der Langzeitwirkungen von Benzodiazepinen, antwortete die Abteilung und sagte, sie hätten keine Pläne, dies zu tun, da Benzodiazepine bereits auf die kurzfristige Anwendung beschränkt seien und von Aufsichtsbehörden überwacht würden. In einer Debatte im House of Commons behauptete Phil Woolas, dass Probleme im Zusammenhang mit Benzodiazepinen vertuscht wurden, weil sie für Regierungen, Aufsichtsbehörden und die pharmazeutische Industrie zu groß sind. John Hutton erklärte als Antwort, dass das Gesundheitsministerium die Probleme der Benzodiazepine sehr ernst nehme und das Problem nicht unter den Teppich kehre. Im Jahr 2010 reichte die All-Party Parliamentary Group on Involuntary Tranquillizer Addiction bei der Equality and Human Rights Commission gemäß dem Disability Discrimination Act 1995 eine Beschwerde gegen das Department of Health und das Department for Work and Pensions ein, in der es um die Diskriminierung von Menschen mit einem verschreibungspflichtigen Benzodiazepin-Medikament ging Abhängigkeit durch Verweigerung spezialisierter Behandlungsleistungen, Ausschluss von ärztlicher Behandlung, Nichtanerkennung des protrahierten Benzodiazepin-Entzugssyndroms sowie Verweigerung von Rehabilitations- und Wiedereingliederungsplänen. Darüber hinaus behauptete die APPGITA-Beschwerde, dass es ein „virtuelles Verbot“ der Sammlung statistischer Informationen über Benzodiazepine in allen Regierungsabteilungen gebe, während es bei anderen kontrollierten Arzneimitteln enorme Mengen an statistischen Daten gebe. In der Beschwerde wurde behauptet, dass die Diskriminierung vorsätzlich und groß angelegt sei und dass die Regierungsstellen sich ihrer Handlungen bewusst seien.
Sitzung des Rates für freigegebene medizinische Forschung
Das Medical Research Council (UK) hielt eine geschlossene Sitzung unter dem Top UK Mediziner und Vertretern der Pharmaindustrie zwischen den Terminen vom 30. Oktober 1980 und 3. April 1981. Das Treffen unter dem eingestuft wurde Public Records Act 1958 bis 2014, wurde aber in 2005 aufgrund des Informationsfreiheitsgesetzes . Das Treffen wurde wegen Bedenken einberufen, dass 10-100.000 Menschen abhängig sein könnten; Der Vorsitzende des Treffens, Professor Malcolm Lader, revidierte später diese Schätzung, um ungefähr eine halbe Million Mitglieder der britischen Öffentlichkeit einzubeziehen, die im Verdacht stehen, von therapeutischen Dosen von Benzodiazepinen abhängig zu sein, wobei etwa die Hälfte von denen auf Langzeit-Benzodiazepine angewiesen ist. Es wurde berichtet, dass Benzodiazepine das dritt- oder viertgrößte Drogenproblem im Vereinigten Königreich sein könnten (das größte sind Alkohol und Tabak). Der Vorsitzende des Treffens folgte dem Treffen mit zusätzlichen Informationen, die an den Neurowissenschaftlichen Ausschuss des Medical Research Council weitergeleitet wurden, und äußerte Bedenken hinsichtlich Tests, die bei 2 von 14 getesteten Personen eine eindeutige kortikale Atrophie und bei fünf weiteren grenzwertige Abnormalitäten zeigten. Er war der Meinung, dass die Anomalien aufgrund der bei der Bewertung der Scans verwendeten Methodik wahrscheinlich unterschätzt wurden und verfeinerte Techniken genauer wären. Diskutiert wurden auch Erkenntnisse, dass eine Toleranz gegenüber Benzodiazepinen durch die Injektion von Diazepam bei Langzeitkonsumenten nachgewiesen werden kann; bei gesunden Personen kommt es zu einem Anstieg des Wachstumshormons , wohingegen bei Benzodiazepin-toleranten Personen dieser Effekt abgeschwächt ist. Ebenfalls erhoben wurden Befunde in Tierversuchen, die eine Toleranzentwicklung in Form einer 15-prozentigen Reduktion der Bindungskapazität von Benzodiazepinen nach siebentägiger Gabe hoher Dosen des partiellen Agonisten Benzodiazepin-Wirkstoff Flurazepam und einer 50-prozentigen Reduktion der Bindungskapazität nach 30 . zeigten Tage eine niedrige Diazepam-Dosis. Der Vorsitzende befürchtete, dass bald erscheinende Papiere "die ganze Sache aufrütteln" würden und wollte sagen können, der Medizinische Forschungsrat habe "Angelegenheiten zu prüfen, wenn im Parlament Fragen gestellt werden". Der Vorsitzende hielt es für "politisch sehr wichtig, dass das MRC 'einen Schritt voraus' sein sollte" und empfahl die Finanzierung und Durchführung epidemiologischer Studien durch Roche Pharmaceuticals und die vom MRC gesponserte Forschung zu den biochemischen Auswirkungen der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen . Das Treffen zielte darauf ab, Probleme zu identifizieren, die wahrscheinlich auftreten könnten, das Gesundheitsministerium auf das Ausmaß des Problems aufmerksam zu machen und die Pharmakologie und Natur der Benzodiazepin-Abhängigkeit sowie die Menge der verschriebenen Benzodiazepine zu ermitteln. Auch die Weltgesundheitsorganisation war an dem Problem interessiert, und man war der Meinung, dass das Treffen der WHO zeigen würde, dass die MRC das Thema ernst nimmt. Unter den diskutierten psychologischen Auswirkungen der Langzeitanwendung von Benzodiazepinen war eine verminderte Stressbewältigung. Der Vorsitzende stellte fest, dass die "Entzugssymptome von Valium viel schlimmer waren als bei vielen anderen Drogen, einschließlich zB Heroin". Es wurde angegeben, dass die Wahrscheinlichkeit eines Absetzens von Benzodiazepinen „enorm reduziert“ werde, wenn Benzodiazepine länger als vier Monate verordnet würden. Es wurde der Schluss gezogen, dass Benzodiazepine bei einer Vielzahl von Erkrankungen und Situationen oft unangemessen verschrieben werden. Dr. Mason ( DHSS ) und Dr. Moir ( SHHD ) waren der Ansicht, dass es aufgrund der großen Anzahl von Menschen, die Benzodiazepine über einen langen Zeitraum einnehmen, wichtig sei, die Wirksamkeit und Toxizität von Benzodiazepinen zu bestimmen, bevor entschieden wird, welche regulatorischen Maßnahmen zu ergreifen sind.
Eine Kontroverse führte im Jahr 2010 zu einer Kontroverse, als die zuvor geheimen Akten über die Tatsache ans Licht kamen, dass der Medical Research Council gewarnt wurde, dass Benzodiazepine, die Millionen von Patienten verschrieben wurden, bei einigen Patienten eine Hirnatrophie ähnlich dem gefährlichen Alkoholkonsum zu verursachen schienen und keine größeren und größeren Wirkungen erzielten rigoroses Studium. The Independent am Sonntag berichtete von Vorwürfen, dass "scores" der 1,5 Millionen britischen Bürger, die Benzodiazepine langfristig einnehmen, Symptome haben, die mit einer Hirnschädigung vereinbar sind. Es wurde von Jim Dobbin als "riesigen Skandal" beschrieben , und Rechtsexperten und Abgeordnete haben eine Sammelklage vorausgesagt. Eine Anwältin sagte, sie sei sich der gescheiterten Rechtsstreitigkeiten gegen die Pharmaunternehmen und der Relevanz der Dokumente für diesen Gerichtsfall bewusst und sagte, es sei seltsam, dass die Dokumente vom MRC „versteckt“ wurden.
Professor Lader, der die MRC-Sitzung leitete, lehnte es ab, darüber zu spekulieren, warum der MRC seinen Antrag auf Einrichtung einer Einheit zur weiteren Erforschung von Benzodiazepinen ablehnte und warum sie keinen speziellen Sicherheitsausschuss eingerichtet hatte, um diese Bedenken zu untersuchen. Professor Lader erklärte, dass er es bedauere, das Thema nicht proaktiver zu verfolgen, und erklärte, dass er nicht als der Typ bezeichnet werden wolle, der nur Probleme mit Benzos vorantreibt. Professor Ashton unterbreitete auch Vorschläge für durch Zuschüsse finanzierte Forschung mit MRT, EEG und kognitiven Tests in einer randomisierten kontrollierten Studie, um zu beurteilen, ob Benzodiazepine das Gehirn dauerhaft schädigen, wurde jedoch ähnlich wie Professor Lader vom MRC abgelehnt.
Die MRC-Sprecherin sagte, sie akzeptiere die Schlussfolgerungen der Forschung von Professor Lader und sagte, dass sie nur Forschungen fördere, die den erforderlichen Qualitätsstandards der wissenschaftlichen Forschung entsprechen, und erklärte, dass sie für Forschungsanträge in diesem Bereich offen seien und bleiben. Es wurde keine Erklärung dafür gemeldet, warum die Dokumente nach dem Public Records Act versiegelt wurden.
Jim Dobbin , Vorsitzender der parteiübergreifenden parlamentarischen Gruppe für unfreiwillige Beruhigungsmittelsucht, sagte:
Viele Opfer haben auch nach dem Entzug bleibende körperliche, kognitive und psychische Probleme. Wir suchen rechtlichen Rat, weil wir glauben, dass diese Dokumente die Bombe sind, auf die sie gewartet haben. Das MRC muss begründen, warum es keine ordnungsgemäße Weiterverfolgung der Forschung von Professor Lader, keinen Sicherheitsausschuss, keine Studie, nichts zur weiteren Untersuchung der Ergebnisse gab. Wir sprechen hier von einem riesigen Skandal.
Der rechtliche Direktor von Action Against Medical Accidents sagte, dass dringende Forschungen durchgeführt werden müssen und dass, wenn die Ergebnisse größerer Studien die Forschung von Professor Lader bestätigen, die Regierung und MRC mit einer der größten Gruppenklagen auf Schadensersatz konfrontiert werden könnten, die die Gerichte jemals hatten angesichts der großen Zahl potenziell betroffener Menschen gesehen. Menschen, die nach dem Entzug anhaltende Symptome wie neurologische Schmerzen, Kopfschmerzen, kognitive Beeinträchtigung und Gedächtnisverlust melden, wurden aufgrund der Untätigkeit des MRC im Dunkeln gelassen, ob es sich bei diesen Symptomen um einen arzneimittelinduzierten Schaden handelt oder nicht. Professor Lader berichtete, dass die Ergebnisse seiner Forschung seine Forschungsgruppe nicht überraschten, da bereits bekannt war, dass Alkohol dauerhafte Veränderungen des Gehirns verursachen kann.
Sammelklage
Benzodiazepine lösten in den 1980er und frühen 1990er Jahren die größte Sammelklage gegen Arzneimittelhersteller im Vereinigten Königreich aus, an der 14.000 Patienten und 1.800 Anwaltskanzleien beteiligt waren . Gleichzeitig wurden 117 Hausärzte und 50 Gesundheitsbehörden von Patienten auf Schadensersatz wegen der schädlichen Folgen von Abhängigkeit und Entzug verklagt . Dies führte dazu, dass einige Ärzte von ihren Patienten eine unterschriebene Einwilligungserklärung verlangen und empfehlen, dass alle Patienten vor Beginn der Behandlung mit Benzodiazepinen angemessen über die Risiken einer Abhängigkeit und eines Entzugs gewarnt werden. Das Gerichtsverfahren gegen die Arzneimittelhersteller kam nie zu einem Urteil; Prozesskostenhilfe wurde entzogen, was zum Scheitern des Prozesses führte, und es gab Vorwürfe, dass die beratenden Psychiater, die Sachverständigen, einen Interessenkonflikt hatten. Dieser Rechtsstreit führte zu Änderungen im britischen Recht , was Sammelklagen erschwerte.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Auswirkungen auf das Neugeborene
Es wurde festgestellt, dass Benzodiazepine teratogene Fehlbildungen verursachen. Die Literatur zur Sicherheit von Benzodiazepinen in der Schwangerschaft ist unklar und umstritten. Anfängliche Bedenken hinsichtlich Benzodiazepine in der Schwangerschaft begannen mit alarmierenden Befunden bei Tieren, die jedoch nicht unbedingt auf den Menschen übergehen. Bei Babys, die Benzodiazepinen ausgesetzt waren, wurden widersprüchliche Ergebnisse gefunden. Eine aktuelle Analyse des schwedischen medizinischen Geburtsregisters ergab einen Zusammenhang mit Frühgeburten, niedrigem Geburtsgewicht und einem moderat erhöhten Risiko für angeborene Fehlbildungen. Es wurde eine Zunahme der Pylorostenose oder der Atresie des Verdauungstraktes beobachtet. Eine Zunahme von orofazialen Spalten wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es wurde der Schluss gezogen, dass Benzodiazepine keine Hauptteratogene sind.
Neurologische Entwicklungsstörungen und klinische Symptome werden häufig bei Säuglingen gefunden, die in utero Benzodiazepinen ausgesetzt waren . Benzodiazepin-exponierte Babys haben ein niedriges Geburtsgewicht , holen aber in jungen Jahren normale Babys ein, aber der bei Benzo-Babys gefundene kleinere Kopfumfang bleibt bestehen. Andere Nebenwirkungen von Benzodiazepinen, die während der Schwangerschaft eingenommen werden, sind abweichende neurologische und klinische Symptome, einschließlich kraniofazialer Anomalien, verzögerter Entwicklung des Zangengriffs, Abweichungen des Muskeltonus und des Bewegungsmusters. Motorische Beeinträchtigungen der Babys werden bis zu 1 Jahr nach der Geburt gehemmt. Grobmotorische Entwicklungsstörungen brauchen 18 Monate, um wieder normal zu werden, aber Feinmotorikstörungen bleiben bestehen. Zusätzlich zu dem kleineren Kopfumfang, der bei Benzodiazepin-exponierten Babys gefunden wird , treten geistige Retardierung , funktionelle Defizite, lang anhaltende Verhaltensanomalien und eine geringere Intelligenz auf.
Benzodiazepine verursachen wie viele andere sedierende Hypnotika den apoptotischen neuronalen Zelltod. Benzodiazepine verursachen jedoch keine so schwere Apoptose im sich entwickelnden Gehirn wie Alkohol. Die pränatale Toxizität von Benzodiazepinen ist höchstwahrscheinlich auf ihre Wirkung auf Neurotransmittersysteme , Zellmembranen und Proteinsynthese zurückzuführen . Dies ist jedoch insofern kompliziert, als neuropsychologische oder neuropsychiatrische Wirkungen von Benzodiazepinen, falls sie auftreten, möglicherweise erst in der späteren Kindheit oder sogar im Jugendalter sichtbar werden . Eine Durchsicht der Literatur ergab, dass Daten zur Langzeitnachbeobachtung bezüglich neuroverhaltensbezogener Endpunkte sehr begrenzt sind. Es wurde jedoch eine Studie durchgeführt, die 550 Benzodiazepin-exponierte Kinder nachbeobachtete, die ergab, dass sich die meisten Kinder insgesamt normal entwickelten. Es gab eine kleinere Untergruppe von Benzodiazepin-exponierten Kindern, die sich langsamer entwickelten, aber im Alter von vier Jahren hatten sich die meisten dieser Untergruppe von Kindern normalisiert. Es gab eine kleine Anzahl von Benzodiazepin-exponierten Kindern, die nach 4 Jahren anhaltende Entwicklungsstörungen aufwiesen, aber es konnte nicht geschlossen werden, ob diese Defizite auf Benzodiazepine zurückzuführen waren oder ob soziale und ökologische Faktoren die anhaltenden Defizite erklärten.
Bedenken, ob Benzodiazepine während der Schwangerschaft schwere Fehlbildungen, insbesondere Gaumenspalten, verursachen, wurden in der Literatur heiß diskutiert. Eine Metaanalyse der Daten aus Kohortenstudien fand keinen Zusammenhang, aber eine Metaanalyse von Fall-Kontroll-Studien fand eine signifikante Zunahme von Major Malformationen. (Allerdings waren die Kohortenstudien homogen und die Fall-Kontroll-Studien heterogen, was die Aussagekraft der Fall-Kontroll-Ergebnisse verringerte). Es gab auch mehrere Berichte, die darauf hindeuten, dass Benzodiazepine das Potenzial haben, ein dem fetalen Alkoholsyndrom ähnliches Syndrom zu verursachen , aber dies wurde von einer Reihe von Studien bestritten. Aufgrund widersprüchlicher Befunde ist die Anwendung von Benzodiazepinen während der Schwangerschaft umstritten. Die beste verfügbare Evidenz legt nahe, dass Benzodiazepine keine Hauptursache für Geburtsfehler , dh schwere Fehlbildungen oder Lippen- oder Gaumenspalten sind .
Alten
Bei älteren Menschen kann es bei Langzeitanwendung zu einer signifikanten Toxizität von Benzodiazepinen kommen. Benzodiazepine sind zusammen mit Antihypertensiva und Medikamenten, die das cholinerge System beeinflussen, die häufigste Ursache für medikamenteninduzierte Demenz , von der über 10 Prozent der Patienten betroffen sind, die Gedächtniskliniken besuchen. Die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen bei älteren Menschen kann zu einem pharmakologischen Syndrom mit Symptomen wie Schläfrigkeit , Ataxie , Müdigkeit, Verwirrtheit , Schwäche , Schwindel , Schwindel , Synkope , reversible Demenz , Depression , Beeinträchtigung des Intellekts, psychomotorische und sexuelle Dysfunktion , Erregung , auditive und visuelle Halluzinationen , paranoide Vorstellungen , Panik , Delirium , Depersonalisation , Schlafwandeln , Aggressivität , orthostatische Hypotonie und Schlaflosigkeit . Auch eine Erschöpfung bestimmter Neurotransmitter und Cortisolspiegel sowie Veränderungen der Immunfunktion und biologischer Marker können auftreten. Bei älteren Personen, die seit langem Benzodiazepine konsumieren, wurde eine höhere Inzidenz postoperativer Verwirrtheit festgestellt. Benzodiazepine wurden bei älteren Menschen mit einer erhöhten Körperbewegung in Verbindung gebracht, die möglicherweise zu tödlichen Unfällen einschließlich Stürzen führen kann. Das Absetzen von Benzodiazepinen führt zu einer Verbesserung des Gleichgewichts des Körpers und führt auch zu einer Verbesserung der kognitiven Funktionen bei älteren Benzodiazepin- Hypnotika- Benutzern, ohne die Schlaflosigkeit zu verschlimmern.
Eine Überprüfung der Evidenz hat ergeben, dass die Langzeitanwendung von Benzodiazepinen zwar das Gedächtnis beeinträchtigt, ihr Zusammenhang mit der Entstehung von Demenz jedoch nicht klar ist und weitere Forschungen erforderlich sind. Eine neuere Studie ergab, dass Benzodiazepine mit einem erhöhten Demenzrisiko verbunden sind und es wird empfohlen, Benzodiazepine bei älteren Menschen zu vermeiden. Eine spätere Studie fand jedoch keine Zunahme der Demenz im Zusammenhang mit der Langzeitanwendung von Benzodiazepin.