Ahornsirupkrankheit - Maple syrup urine disease

Ahornsirupkrankheit
Andere Namen Verzweigtkettige Ketoazidurie
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Leucin (oben abgebildet), Isoleucin und Valin sind die verzweigtkettigen Aminosäuren, die sich in MSUD aufbauen.
Spezialität Medizinische Genetik

Die Ahornsirup- Urinkrankheit ( MSUD ) ist eine autosomal- rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung, die verzweigtkettige Aminosäuren betrifft . Es ist eine Art von organischer Azidämie . Die Krankheit hat ihren Namen von dem charakteristischen süßen Geruch des Urins betroffener Säuglinge, insbesondere vor der Diagnose und während akuter Erkrankungen.

Anzeichen und Symptome

Die Krankheit ist nach dem Vorhandensein von süß riechendem Urin, ähnlich dem Ahornsirup , benannt, wenn die Person in eine Stoffwechselkrise gerät. Zusammen mit dem Geruch, der im Ohrenschmalz einer betroffenen Person während einer Stoffwechselkrise vorhanden ist. In Populationen, denen Ahornsirup nicht bekannt ist, kann das Aroma mit Bockshornklee verglichen werden , und die Einnahme von Bockshornklee kann das Aroma dem Urin verleihen. Die Symptome von MSUD variieren von Patient zu Patient und hängen stark von der Menge der restlichen Enzymaktivität ab.

Klassisches MSUD

Säuglinge mit klassischer MSUD zeigen innerhalb der ersten 24–48 Stunden subtile Symptome. Subtile Symptome sind schlechte Ernährung, entweder Flasche oder Brust, Lethargie und Reizbarkeit. Der Säugling wird dann verstärkt fokale neurologische Symptome erfahren. Zu diesen neurologischen Symptomen gehören Athetoide , Hypertonie , Spastik und Opisthotonus , die zu Krämpfen und Koma führen. Wenn MSUD unbehandelt bleibt, treten zentrale neurologische Funktionen und Atemversagen auf und führen zum Tod. Obwohl MSUD stabilisiert werden kann, besteht immer noch die Gefahr einer metabolischen Dekompensation und des Verlusts von Knochenmasse, die zu Osteoporose , Pankreatitis und intrakranieller Hypertonie führen können . Zusätzliche Anzeichen und Symptome, die mit klassischer MSUD in Verbindung gebracht werden können, sind intellektuelle Einschränkungen und Verhaltensprobleme.

Mittelstufe MSUD

Die mittlere MSUD weist eine höhere Restenzymaktivität auf als die klassische MSUD. Die Mehrheit der Kinder mit intermediärer MSUD wird im Alter zwischen 5 Monaten und 7 Jahren diagnostiziert. Symptome im Zusammenhang mit klassischem MSUD treten auch bei mittlerem MSUD auf.

Intermittierende MSUD

Im Gegensatz zu klassischem und intermediärem MSUD haben Menschen mit intermittierender MSUD ein normales Wachstum und eine normale intellektuelle Entwicklung. Symptome von Lethargie und charakteristischem Geruch von Ahornsirup treten auf, wenn die Person Stress hat, nicht isst oder eine Infektion entwickelt. Eine Stoffwechselkrise, die zu Krampfanfällen, Koma und Hirnschäden führt, ist immer noch möglich.

Thiamin-Antwort MSUD

Die Symptome, die mit einer MSUD mit Thiaminreaktion verbunden sind, ähneln denen einer intermediären MSUD. Neugeborene zeigen selten Symptome.

Später Beginn

Die Symptome von MSUD können je nach Schwere der Erkrankung auch später auftreten. Unbehandelt bei älteren Personen und in Zeiten einer Stoffwechselkrise umfassen die Symptome der Erkrankung uncharakteristisch unangemessenes, extremes oder unberechenbares Verhalten und Stimmungen, Halluzinationen, Appetitlosigkeit , Gewichtsverlust , Anämie , Durchfall , Erbrechen , Dehydration , Lethargie , oszillierende Hypertonie und Hypotonie , Ataxie , Krampfanfälle , Hypoglykämie , Ketoazidose , Opisthotonus , Pankreatitis , schneller neurologischer Verfall und Koma . Der Tod durch ein Hirnödem wird wahrscheinlich eintreten, wenn keine Behandlung erfolgt. Darüber hinaus erleben MSUD-Patienten bei einfachen Infektionen einen abnormalen Krankheitsverlauf, der zu bleibenden Schäden führen kann.

Ursachen

Die Ahornsirup-Urinkrankheit hat einen autosomal-rezessiven Erbgang .

Mutationen in den folgenden Genen verursachen die Ahornsirup-Urinkrankheit:

Diese vier Gene produzieren Proteine, die als verzweigtkettiger Alpha-Keto-Säure-Dehydrogenase-Komplex zusammenarbeiten . Der Komplex ist essentiell für den Abbau der Aminosäuren Leucin , Isoleucin und Valin . Diese sind in gewisser Menge in fast allen Nahrungsmitteln enthalten, insbesondere aber in eiweißreichen Lebensmitteln wie Milchprodukten , Fleisch , Fisch , Soja , Gluten , Eiern , Nüssen , Vollkornprodukten , Samen , Avocados , Algen , essbaren Algen , Bohnen und Hülsenfrüchte . Mutationen in einem dieser Gene reduzieren oder eliminieren die Funktion des Enzymkomplexes, wodurch der normale Abbau von Isoleucin , Leucin und Valin verhindert wird . Dadurch bauen sich diese Aminosäuren und ihre Nebenprodukte im Körper auf. Da hohe Konzentrationen dieser Substanzen für das Gehirn und andere Organe toxisch sind , führt diese Ansammlung zu den schwerwiegenden medizinischen Problemen, die mit der Ahornsirup-Urinkrankheit verbunden sind.

Diese Erkrankung hat ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster , was bedeutet, dass sich das defekte Gen auf einem Autosom befindet und zwei Kopien des Gens – eine von jedem Elternteil – vererbt werden müssen, um von der Erkrankung betroffen zu sein. Die Eltern eines Kindes mit einer autosomal-rezessiven Erkrankung sind Träger einer Kopie des defekten Gens, sind aber in der Regel nicht von der Erkrankung betroffen.

Pathophysiologie

MSUD ist eine Stoffwechselstörung, die durch einen Mangel des verzweigtkettigen Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplexes (BCKAD) verursacht wird und zu einer Anhäufung der verzweigtkettigen Aminosäuren ( Leucin , Isoleucin und Valin ) und ihrer toxischen Nebenprodukte ( Ketosäuren) im Blut und Urin. Die Ansammlung dieser BCAAS führt zu dem Ahornsirup-Geruch, der mit MSUD verbunden ist. Der BCKAD-Komplex beginnt mit dem Abbau von Leucin, Isoleucin und Valin durch die Verwendung von verzweigtkettiger Aminotransferase in ihre relevanten α-Ketosäuren. Der zweite Schritt beinhaltet die Umwandlung von α-Ketosäuren in Acetoacetat, Acetyl-CoA und Succinyl-CoA durch oxidative Decarboxylierung von α-Ketosäuren. Der BCKAD-Komplex besteht aus vier Untereinheiten, die als E 1 α, E 1 β, E 2 und E 3 bezeichnet werden . Die E 3 -Untereinheit ist auch Bestandteil des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes und des Oxoglutarat-Dehydrogenase-Komplexes . MSUD kann aus Mutationen in jedem der Gene resultieren, die für diese Enzymuntereinheiten E 1 α, E 1 β, E 2 und E 3 kodieren . Mutationen dieser Enzymuntereinheiten führen dazu, dass der BCKAD-Komplex Leucin, Isoleucin und Valin nicht abbauen kann. Die Spiegel dieser verzweigtkettigen Aminosäuren werden erhöht und führen zu den mit MSUD verbundenen Symptomen. Der Glutamatspiegel wird im Gehirn durch die BCAA-Stoffwechselfunktionen aufrechterhalten und kann, wenn er nicht richtig aufrechterhalten wird, zu neurologischen Problemen führen, die bei MSUD-Patienten auftreten. Es wurde auch gezeigt, dass ein hoher Leucinspiegel die Wasserhomöostase in der subkortikalen grauen Substanz beeinflusst, was zu einem Hirnödem führt, das bei MSUD-Patienten unbehandelt auftritt.

Diagnose

Vor der leichten Verfügbarkeit von Plasma - Aminosäure- Messung wurde Diagnose auf suggestive Symptome häufig basiert und Geruch. Betroffene Personen werden heute oft mit charakteristischen Erhöhungen der Plasmaaminosäuren identifiziert, die nicht den charakteristischen Geruch aufweisen. Die für den Geruch verantwortliche Verbindung ist Sotolon (manchmal auch Sotolon geschrieben).

Am 9. Mai 2014 gab das UK National Screening Committee (UK NSC) seine Empfehlung bekannt, jedes Neugeborene im Vereinigten Königreich im Rahmen seines NHS-Neugeborenen-Blutflecken-Screening-Programms auf vier weitere genetische Störungen zu untersuchen, einschließlich der Ahornsirup-Urinkrankheit. Schätzungen zufolge betrifft die Krankheit 1 von 185.000 Säuglingen weltweit und ihre Häufigkeit nimmt mit bestimmten Erbanlagen zu.

Beim Neugeborenen-Screening auf Ahornsirup-Urinkrankheit wird das Blut von 1–2 Tage alten Neugeborenen durch Tandem-Massenspektrometrie analysiert . Die Blutkonzentration von Leucin und Isoleucin wird im Verhältnis zu anderen Aminosäuren gemessen, um festzustellen, ob das Neugeborene einen hohen Gehalt an verzweigtkettigen Aminosäuren hat . Sobald das Neugeborene 2–3 Tage alt ist, beträgt die Blutkonzentration von verzweigtkettigen Aminosäuren wie Leucin mehr als 1000 μmol/L und es werden alternative Screening-Methoden verwendet. Stattdessen wird der Urin des Neugeborenen auf den Gehalt an verzweigtkettigen Alpha-Hydroxysäuren und Alpha-Ketosäuren analysiert .

Die Menge und Art der Enzymaktivität bei einer betroffenen Person mit MSUD bestimmt, mit welcher Klassifizierung sich die betroffene Person identifiziert:

  • Klassisches MSUD: Weniger als 2% der normalen Enzymaktivität
  • Mittleres MSUD: 3-8% normale Enzymaktivität
  • Intermittierender MSUD: 8-15% der normalen Enzymaktivität


Thiamin-responsive MSUD: Große Thiamin-Dosen erhöhen die Enzymaktivität.

Einstufung

Die Ahornsirup-Urinkrankheit kann nach ihrem Muster der Anzeichen und Symptome oder nach ihrer genetischen Ursache klassifiziert werden. Die häufigste und schwerste Form dieser Krankheit ist die klassische Form, die kurz nach der Geburt auftritt und, solange sie unbehandelt bleibt, zu fortschreitenden und unaufhörlichen Symptomen führt. Erst später im Säuglings- oder Kindesalter können verschiedene Formen der Störung auftreten, mit typischerweise weniger schweren Symptomen, die nur in Zeiten von Fasten, Stress oder Krankheit auftreten können, aber unbehandelt immer noch psychische und körperliche Probleme mit sich bringen.

Unterabteilungen von MSUD:

  1. Klassisches MSUD
  2. Mittelstufe MSUD
  3. Intermittierende MSUD
  4. Thiamin-responsives MSUD

Im Allgemeinen wird die Mehrheit der Patienten in eine dieser vier Kategorien eingeordnet, aber einige Patienten, die von MSUD betroffen sind, erfüllen nicht die Kriterien für die aufgeführten Unterabteilungen und werden als nicht klassifizierte MSUD eingestuft.

Verhütung

Es gibt keine Methoden, um die Manifestation der Pathologie von MSUD bei Säuglingen mit zwei defekten Kopien des BCKD-Gens zu verhindern. Genetische Berater können jedoch Paare konsultieren, um mittels DNA-Tests auf die Krankheit zu untersuchen. DNA-Tests sind auch verfügbar, um die Krankheit bei einem ungeborenen Kind im Mutterleib zu identifizieren.

Behandlung

Überwachung

Um die MSUD unter Kontrolle zu halten, ist eine sorgfältige Überwachung der Blutchemie sowohl zu Hause als auch im Krankenhaus erforderlich . DNPH oder spezialisierte dipsticks kann der Patient getestet werden Urin auf Ketonkörper (ein Zeichen des metabolischen Dekompensation ), wenn metabolischen Stress wahrscheinlich sind oder vermutet werden. Fingerbeertests werden regelmäßig durchgeführt und an ein Labor geschickt , um die Blutspiegel von Leucin, Isoleucin und Valin zu bestimmen. Regelmäßige Stoffwechselkonsultationen, einschließlich Blutentnahmen zur vollständigen Ernährungsanalyse, werden empfohlen; besonders in der Pubertät und in Phasen des schnellen Wachstums. Das MSUD-Management beinhaltet auch eine speziell abgestimmte Stoffwechselformel, eine angepasste Ernährung und Lebensführungsvorkehrungen wie die Vermeidung von Müdigkeit und Infektionen sowie eine regelmäßige, ausreichende Kalorienzufuhr im Verhältnis zu körperlicher Belastung und Anstrengung. Ohne ausreichende Kalorien führt der Abbau von Muskelprotein zu einer Stoffwechselkrise. Patienten mit MSUD müssen im Falle einer Stoffwechseldekompensation, Appetitlosigkeit , Durchfall oder Erbrechen zur intravenösen Infusion von Zucker und zur nasogastrischen Tropffütterung von Säuglingsnahrung ins Krankenhaus eingeliefert werden . Nahrungsmittelvermeidung, Ablehnung von Formeln und wählerisches Essen sind häufige Probleme mit MSUD. Einige Patienten müssen möglicherweise ihre tägliche Nahrung ganz oder teilweise über eine Ernährungssonde erhalten .

Toxinentfernung

Nach der Diagnose reduziert die schnelle Entfernung von überschüssigem Leucin aus dem Körper die Auswirkungen der Krankheit auf die Entwicklung. Austauschtransfusion , Hämodialyse oder Hämofiltration können verwendet werden.

Diätkontrolle

Eine Diät mit sorgfältig kontrollierten Mengen der Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin muss jederzeit eingehalten werden, um neurologische Schäden zu vermeiden. Da diese drei Aminosäuren in allen natürlichen Proteinen vorkommen und die meisten natürlichen Lebensmittel etwas Protein enthalten, muss jede Nahrungsaufnahme genau überwacht und die tägliche Proteinaufnahme auf kumulativer Basis berechnet werden, um sicherzustellen, dass die individuellen Toleranzwerte bei . nicht überschritten werden Jederzeit. Da die MSUD-Diät so proteinarm ist und ausreichend Protein für alle Menschen erforderlich ist, ist eine maßgeschneiderte Stoffwechselformel mit allen anderen essentiellen Aminosäuren sowie allen Vitaminen , Mineralstoffen , Omega-3-Fettsäuren und Spurenelementen (die aufgrund des begrenzten Angebots an zulässigen Lebensmitteln fehlen), sind ein wesentlicher Aspekt des MSUD-Managements. Diese ergänzen die natürliche Nahrungsaufnahme des MSUD-Patienten, um den normalen Nährstoffbedarf zu decken, ohne Schaden zuzufügen. Wenn eine ausreichende Kalorienzufuhr aus natürlichen Lebensmitteln ohne Überschreitung der Proteintoleranz nicht möglich ist, können spezialisierte eiweißarme Produkte wie Backmischungen auf Stärkebasis, Reis- und Teigwarenimitationen verschrieben werden, oft zusammen mit einem proteinfreien Kohlenhydratpulver, das Lebensmitteln und/oder Getränken zugesetzt wird. und in Zeiten von metabolischem Stress erhöht. MSUD-Patienten mit Thiamin-responsivem MSUD können eine höhere Proteinaufnahme durch die Verabreichung von hohen Dosen von Thiamin , einem Cofaktor des Enzyms, das die Erkrankung verursacht, einnehmen . Die typische Dosierungsmenge von Thiamin-responsivem MSUD hängt von der vorhandenen Enzymaktivität ab und kann von 10 mg bis 100 mg täglich reichen.

Lebertransplantation

Normalerweise werden MSUD-Patienten von einem Ernährungsberater überwacht . Die Lebertransplantation ist eine Behandlungsoption, die die Stoffwechselfunktion vollständig und dauerhaft normalisieren kann, indem sie das Absetzen von Nahrungsergänzungsmitteln und eine strenge Überwachung der Biochemie und der Kalorienaufnahme, eine Lockerung der MSUD-bedingten Lebensstilvorkehrungen und eine uneingeschränkte Diät ermöglicht. Dieses Verfahren ist am erfolgreichsten, wenn es in jungen Jahren durchgeführt wird, und auf lange Sicht kann sogar eine Entwöhnung von Immunsuppressiva möglich sein. Die Operation ist jedoch ein großes Unterfangen, das einen ausgedehnten Krankenhausaufenthalt und die strikte Einhaltung eines sich verjüngenden Medikationsschemas erfordert. Nach der Transplantation besteht immer das Risiko einer periodischen Abstoßung sowie die Notwendigkeit einer gewissen lebenslangen Überwachung in dieser Hinsicht. Trotz der Normalisierung des klinischen Bildes wird eine Lebertransplantation nicht als Heilung für MSUD angesehen. Der Patient trägt immer noch zwei Kopien des mutierten BKAD-Gens in jeder seiner eigenen Zellen, die folglich das fehlende Enzym immer noch nicht produzieren können. Sie werden auch weiterhin eine mutierte Kopie des Gens an jedes ihrer leiblichen Kinder weitergeben. Als große Operation birgt auch die Transplantation selbst Standardrisiken, allerdings sind die Erfolgsaussichten stark erhöht, wenn die einzige Indikation dafür ein angeborener Stoffwechselfehler ist. Ohne Lebertransplantation muss die MSUD-Diät strikt und dauerhaft eingehalten werden. In beiden Behandlungsszenarien können die Betroffenen jedoch bei richtiger Behandlung ein gesundes, normales Leben führen, ohne die mit der Krankheit verbundenen schweren neurologischen Schäden zu erleiden.

Schwangerschaft

Die Kontrolle des Stoffwechsels ist während der Schwangerschaft von Frauen mit MSUD von entscheidender Bedeutung. Um schädliche Anomalien in der Entwicklung des Embryos oder Fötus zu vermeiden, sollten Ernährungsumstellungen vorgenommen und die Plasma-Aminosäurekonzentrationen der Mutter sorgfältig und häufig beobachtet werden. Aminosäuremangel kann durch das Wachstum des Fötus erkannt werden, was eine genaue Überwachung der Entwicklung unerlässlich macht.

Prognose

Unbehandelt führt MSUD aufgrund eines zentralen neurologischen Funktionsversagens und eines Atemversagens zum Tod. Eine frühzeitige Erkennung, eine Ernährung mit wenig verzweigtkettigen Aminosäuren und eine engmaschige Überwachung der Blutchemie können zu einer guten Prognose mit geringen oder keinen auffälligen Entwicklungen führen. Die durchschnittliche intellektuelle Entwicklung liegt unter der der Allgemeinbevölkerung und der Schweregrad des Defizits hängt von der Zeit ab, in der die Erkrankung nicht diagnostiziert wurde, und der Wirksamkeit der Diätkontrolle, auch während metabolischer Krisen.

Epidemiologie

Die Ahornsirup-Urinkrankheit (MSUD) ist eine seltene, erbliche Stoffwechselerkrankung. Seine Prävalenz in der Bevölkerung der Vereinigten Staaten beträgt etwa 1 Neugeborenes von 180.000 Lebendgeburten. In Populationen, in denen Blutsverwandtschaft häufiger vorkommt , wie den Mennoniten in Pennsylvania oder den Amish , ist die Häufigkeit von MSUD jedoch bei 1 Neugeborenen von 176 Lebendgeburten signifikant höher. In Österreich erbt 1 Neugeborenes von 250.000 Lebendgeburten MSUD. Es wird auch angenommen, dass es in bestimmten Bevölkerungsgruppen eine höhere Prävalenz aufweist, teilweise aufgrund des Gründereffekts, da MSUD eine viel höhere Prävalenz bei Kindern mit amischen, mennonitischen und jüdischer Abstammung hat.

Forschungsrichtungen

Gentherapie

Die Gentherapie zur Überwindung der genetischen Mutationen, die MSUD verursachen, hat sich bereits in Tierstudien mit MSUD als sicher erwiesen. Bei der Gentherapie wird eine gesunde Kopie des MSUD verursachenden Gens hergestellt und in einen viralen Vektor eingefügt . Der Adeno-assoziierte Virusvektor wird dem Patienten einmalig intravenös verabreicht . Hepatozyten nehmen den Vektor auf und funktionelle Kopien des betroffenen Gens werden bei MSUD-Patienten exprimiert. Dadurch können BCAA richtig abgebaut und giftige Ansammlungen verhindert werden.

Phenylbutyrattherapie

In einer klinischen Studie im Februar 2011 wurde gezeigt, dass Natriumphenylacetat/Benzoat oder Natriumphenylbutyrat BCAA reduzieren. Die Behandlung mit Phenylbutyrat reduzierte die Blutkonzentration von BCAA und der entsprechenden BCKA bei bestimmten Gruppen von MSUD-Patienten und kann eine mögliche Zusatzbehandlung sein.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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