Acetylcholinesterase-Hemmer - Acetylcholinesterase inhibitor
Acetylcholinesterase - Hemmer ( AChEIs ) auch oft als Cholinesterase - Inhibitoren hemmen das Enzym Acetylcholinesterase vom Abbau des Neurotransmitters Acetylcholin in Cholin und Acetat , wodurch sowohl die Höhe und die Dauer der Wirkung von Acetylcholin in zunehmenden Zentralnervensystem , autonome Ganglien und neuromuskulären Verbindungen , die sind reich an Acetylcholinrezeptoren . Acetylcholinesterase-Hemmer sind eine von zwei Arten von Cholinesterase-Hemmern ; der andere sind Butyrylcholinesterase-Inhibitoren . Acetylcholinesterase ist das primäre Mitglied der Cholinesterase-Enzymfamilie .
Acetylcholinesterase-Hemmer werden als reversibel, irreversibel oder quasi-irreversibel (auch pseudo-irreversibel genannt) klassifiziert.
Wirkmechanismus
Organophosphate
Organophosphate wie TEPP und Sarin hemmen Cholinesterasen , Enzyme, die den Neurotransmitter Acetylcholin hydrolysieren .
Das aktive Zentrum von Cholinesterasen weist zwei wichtige Zentren auf, nämlich das anionische Zentrum und das esteratische Zentrum. Nach der Bindung von Acetylcholin an die anionische Stelle der Cholinesterase kann die Acetylgruppe von Acetylcholin an die esterische Stelle binden. Wichtige Aminosäurereste an der Esterstelle sind ein Glutamat, ein Histidin und ein Serin. Diese Reste vermitteln die Hydrolyse des Acetylcholins.
An der Esterstelle wird das Acetylcholin gespalten, was zu einer freien Cholineinheit und einer acetylierten Cholinesterase führt. Dieser acetylierte Zustand erfordert eine Hydrolyse, um sich selbst zu regenerieren.
Inhibitoren wie TEPP modifizieren den Serinrest an der Esterstelle der Cholinesterase.
Diese Phosphorylierung hemmt die Bindung der Acetylgruppe des Acetylcholins an die Esterstelle der Cholinesterase. Da die Acetylgruppe die Cholinesterase nicht binden kann, kann das Acetylcholin nicht gespalten werden. Daher bleibt das Acetylcholin intakt und reichert sich in den Synapsen an. Dies führt zu einer kontinuierlichen Aktivierung von Acetylcholinrezeptoren , die zu den akuten Symptomen einer TEPP-Vergiftung führt. Die Phosphorylierung von Cholinesterase durch TEPP (oder jedes andere Organophosphat) ist irreversibel. Dadurch wird die Hemmung der Cholinesterase dauerhaft.
Die Cholinesterase wird nach folgendem Reaktionsschema irreversibel phosphoryliert
In diesem Reaktionsschema bezeichnet E die Cholinesterase, PX das TEPP-Molekül, E–PX die reversible phosphorylierte Cholinesterase, k 3 die Reaktionsgeschwindigkeit des zweiten Schritts, EP die phosphorylierte Cholinesterase und X die Abgangsgruppe des TEPP.
Die irreversible Phosphorylierung der Cholinesterase erfolgt in zwei Schritten. Im ersten Schritt wird die Cholinesterase reversibel phosphoryliert. Diese Reaktion ist sehr schnell. Dann erfolgt der zweite Schritt. Die Cholinesterase bildet mit TEPP einen sehr stabilen Komplex, in dem TEPP kovalent an die Cholinesterase gebunden ist. Dies ist eine langsame Reaktion. Aber nach diesem Schritt wird die Cholinesterase irreversibel gehemmt.
Die zeitabhängige irreversible Hemmung der Cholinesterase kann durch die folgende Gleichung beschrieben werden.
In dieser Formel ist E die verbleibende Enzymaktivität, E 0 ist die anfängliche Enzymaktivität, t ist das Zeitintervall nach dem Mischen der Cholinesterase und des TEPP, K I ist die Dissoziationskonstante für den Cholinesterase-TEPP-Komplex (E-PX) und I ist die TEPP-Konzentration.
Der Reaktionsmechanismus und die obige Formel sind beide auch für andere Organophosphate kompatibel. Der Vorgang erfolgt auf die gleiche Weise.
Darüber hinaus können bestimmte Organophosphate OPIDN, eine Organophosphat-induzierte verzögerte Polyneuropathie, verursachen. Dies ist eine Krankheit, die durch eine Degeneration von Axonen im peripheren und zentralen Nervensystem gekennzeichnet ist. Diese Krankheit zeigt sich einige Wochen nach der Kontamination mit dem Organophosphat. Es wird angenommen, dass die Neuropathie-Ziel-Esterase (NTE) durch das Organophosphat beeinflusst wird, das die Krankheit induziert. Es wurden jedoch keine Referenzen gefunden, die darauf hinweisen, dass TEPP eines der Organophosphate ist, die OPIDN verursachen können.
Verwendet
Acetylcholinesterase-Hemmer:
- Kommen natürlich als Gifte und Gifte vor (zB Onchidal )
- Werden als Waffen ( Nervenkampfstoffe ) verwendet
- Werden als Insektizide verwendet (zB Malathion )
- Werden medizinisch verwendet:
- Zur Behandlung von Myasthenia gravis . Bei Myasthenia gravis werden sie verwendet, um die neuromuskuläre Übertragung zu erhöhen.
- Zur Behandlung von Glaukom
- Zur Behandlung des posturalen Tachykardie-Syndroms
- Als Gegenmittel bei anticholinergen Vergiftungen
- Um die Wirkung von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien umzukehren
- Zur Behandlung neuropsychiatrischer Symptome von Krankheiten wie Alzheimer , insbesondere Apathie
- Um die Wahrscheinlichkeit von Klarträumen zu erhöhen (durch Verlängerung des REM-Schlafs )
- Zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, der Lewy-Körper-Demenz und der Parkinson-Krankheit . Bei diesen neurodegenerativen Erkrankungen werden AChEIs hauptsächlich zur Behandlung der kognitiven (meist Gedächtnis- und Lerndefizite) Symptome der Demenz eingesetzt . Diese Symptome werden aufgrund der Rolle von Acetylcholin bei der Kognition im ZNS abgeschwächt . Es gibt einige Hinweise darauf, dass AChEIs psychotische Symptome (insbesondere visuelle Halluzinationen) bei der Parkinson-Krankheit abschwächen können.
- Zur Behandlung kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit Schizophrenie . Es gibt einige Hinweise auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung von positiven, negativen und affektiven Symptomen.
- Zur Behandlung von Autismus und zur Erhöhung des Prozentsatzes der schnellen Augenbewegungen beim Schlafen bei autistischen Kindern, im Einklang mit dem Mechanismus, durch den sie luzides Träumen fördern.
Leitlinienempfehlungen
Die klinischen Leitlinien für das Medikationsmanagement bei Menschen mit Demenz empfehlen die Erprobung eines AChE-Hemmers für Menschen mit Demenz im Früh- bis Mittelstadium. Diese Richtlinien, bekannt als Medication Appropriateness Tool for Comorbid Health Conditions in Demenz (MATCH-D) , legen nahe, dass diese Medikamente zumindest in Betracht gezogen werden.
Nebenwirkungen
Mögliche Nebenwirkungen von Acetylcholinesterase-Hemmern | |||
---|---|---|---|
mild – geht normalerweise weg | potenziell ernst | ||
|
Einige Hauptwirkungen von Cholinesterasehemmern:
- Wirkungen auf das parasympathische Nervensystem (den parasympathischen Zweig des autonomen Nervensystems ) können Bradykardie , Hypotonie , Hypersekretion , Bronchokonstriktion , Hypermotilität des Gastrointestinaltrakts verursachen und den Augeninnendruck senken , den Tonus des unteren Ösophagussphinkters (LES) erhöhen
- Cholinerge Krise .
- Einwirkungen auf die neuromuskuläre Verbindung können zu einer verlängerten Muskelkontraktion führen .
- Die Wirkungen von Neostigmin auf postoperative Übelkeit und Erbrechen sind umstritten und es gibt keinen klaren Zusammenhang in der klinischen Praxis, jedoch gibt es gute Evidenz für die Risikoreduktion bei der Gabe von Anticholinergika.
Die Gabe von reversiblen Cholinoesterasehemmern ist kontraindiziert bei solchen, die einen Harnverhalt aufgrund einer Harnröhrenobstruktion haben .
Überdosis
- Überstimulation der Nikotin- und Muskarinrezeptoren .
Titrationsphase
- Bei Anwendung im Zentralnervensystem zur Linderung neurologischer Symptome wie Rivastigmin bei der Alzheimer-Krankheit erfordern alle Cholinesterase-Hemmer eine schrittweise Dosissteigerung über mehrere Wochen, die üblicherweise als Titrationsphase bezeichnet wird . Viele andere Arten von medikamentösen Behandlungen erfordern möglicherweise eine Titrations- oder Intensivierungsphase. Diese Strategie wird verwendet, um eine Toleranz gegenüber unerwünschten Ereignissen aufzubauen oder eine gewünschte klinische Wirkung zu erzielen. Dies verhindert auch eine versehentliche Überdosierung und wird daher empfohlen, wenn eine Behandlung mit extrem potenten und/oder toxischen Medikamenten (Medikamenten mit niedriger therapeutischer Breite ) eingeleitet wird .
Beispiele
Reversibler Inhibitor
Verbindungen, die als reversible kompetitive oder nicht-kompetitive Inhibitoren von Cholinesterase wirken, sind diejenigen, die am wahrscheinlichsten therapeutische Verwendungen haben. Diese schließen ein:
- Einige Organophosphate , die unten nicht unter "Irreversibel" aufgeführt sind
- Carbamate
- Phenanthren- Derivate
- Koffein – nicht kompetitiv (auch ein Adenosin- Rezeptor-Antagonist)
- Rosmarinsäure – Ester der Kaffeesäure . Gefunden in Pflanzenarten der Familie Lamiaceae .
- Alpha-Pinen – nicht kompetitiv reversibel
- Piperidine
- Tacrin , auch bekannt als Tetrahydroaminoacridin (THA')
- Edrophonium
- Huperzine A
- Ladostigil
- Ungeremine
- Lactucopikrin
- Acotiamid
- Hybride/bitopische Liganden
Vergleichstabelle
Inhibitor | Dauer | Hauptaktionsort | Klinische Anwendung | Nebenwirkungen |
---|---|---|---|---|
Edrophonium | kurz (10 Min.) | neuromuskulären Synapse | Diagnose von Myasthenia gravis | |
Neostigmin | mittel (1–2 Std.) | neuromuskulären Synapse |
|
viszeral |
Physostigmin | mittel (0,5–5 Std.) | postganglionärer Parasympathikus | Glaukom behandeln ( Augentropfen ) | |
Pyridostigmin | mittel (2–3 Std.) | neuromuskulären Synapse |
|
|
Dyflos | lange | postganglionärer Parasympathikus | historisch zur Behandlung von Glaukom ( Augentropfen ) | giftig |
Echothiophat (irreversibel) | lange | postganglionärer Parasympathikus | Glaukom behandeln ( Augentropfen ) | systemische Effekte |
Parathion (irreversibel) | lange | keiner | giftig |
Quasi-irreversibler Inhibitor
Verbindungen, die als quasi-irreversible Cholinesterase -Inhibitoren wirken, werden am ehesten als chemische Waffen oder Pestizide verwendet .
- Organophosphate
- Carbamate
- Atypische Inhibitoren
Siehe auch
Verweise
Externe Links
- Acetylcholinesterase+Inhibitoren in der US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Acetylcholinesterase: Ein großartiges Enzym QUite Interessanter Artikel zur PDB-Struktur bei PDBe