Holton Taxol Totalsynthese - Holton Taxol total synthesis
Die Holton Taxol-Totalsynthese , die 1994 von Robert A. Holton und seiner Gruppe an der Florida State University veröffentlicht wurde, war die erste Totalsynthese von Taxol (Gattungsname: Paclitaxel).
Die Holton Taxol-Totalsynthese ist ein gutes Beispiel für eine lineare Synthese ausgehend von der im Handel erhältlichen natürlichen Verbindung Patchoulenoxid . Dieses Epoxid kann in zwei Schritten aus dem Terpenpatchoulol und auch aus Borneol erhalten werden . Die Reaktionssequenz ist auch enantioselektiv und synthetisiert (+) - Taxol aus (-) - Patchoulenoxid oder (-) - Taxol aus (-) - Borneol mit einer angegebenen spezifischen Rotation von + - 47 ° (c = 0,19 / MeOH). Die Holton-Sequenz zu Taxol ist im Vergleich zu den anderen Gruppen relativ kurz (46 lineare Schritte von Patchoulenoxid). Einer der Gründe ist, dass Patchoulenoxid bereits 15 der 20 Kohlenstoffatome enthält, die für das Taxol ABCD-Ringgerüst erforderlich sind.
Andere für diese Synthese erforderliche Rohstoffe umfassen 4-Pentenal, m-Chlorperoxybenzoesäure , Methylmagnesiumbromid und Phosgen . Zwei wichtige chemische Umwandlungen in dieser Sequenz sind eine Chan-Umlagerung und eine Sulfonyloxaziridin-Enolat-Oxidation .
Retrosynthese
Es war vorgesehen, dass Taxol ( 51 ) durch Schwanzzugabe des Ojima-Lactams 48 zu Alkohol 47 zugänglich gemacht werden kann . Von den vier Taxolringen wurde zuletzt der D-Ring gebildet, das Ergebnis einer einfachen intramolekularen S N 2 -Reaktion von Hydroxytosylat 38 , die aus Hydroxyketon 27 synthetisiert werden konnte . Die Bildung des sechsgliedrigen C-Rings erfolgte durch eine Dieckmann-Kondensation von Lacton 23 , die durch eine Chan-Umlagerung von Carbonatester 15 erhalten werden konnte . Das Substrat 15 konnte von Keton 6 abgeleitet werden , das nach mehreren Oxidationen und Umlagerungen sein konnte geliefert aus handelsüblichem Patchoulenoxid 1 .
AB-Ringsynthese
Wie in Schema 1 gezeigt, wurde in den ersten Schritten der Synthese das Bicyclo [5.3.1] undecan-AB-Ringsystem von Taxol erstellt. Die Reaktion von Epoxid 1 mit tert-Butyllithium entfernte das saure α-Epoxidproton, was zu einer Eliminierungsreaktion und gleichzeitiger Ringöffnung des Epoxids führte, um Allylalkohol 2 zu ergeben . Der Allylalkohol wurde unter Verwendung von tert-Butylhydroperoxid und Titan (IV) tetraisopropoxid zu Epoxyalkohol 3 epoxidiert . In der anschließenden Reaktion katalysierte das Lewis-Säure- Bortrifluorid die Ringöffnung des Epoxids, gefolgt von einer Skelettumlagerung und einer Eliminierungsreaktion, um ungesättigtes Diol 4 zu ergeben . Die neu erzeugte Hydroxylgruppe wurde als Triethylsilylether ( 5 ) geschützt . Eine Tandem-Epoxidierung mit Meta-Chlorperbenzoesäure und Lewis-Säure-katalysierter Grob-Fragmentierung ergab Keton 6 , das dann in drei Schritten als 94-Ausbeute als tert-Butyldimethylsilylether 7 geschützt wurde .
C Ringvorbereitung
Wie in Schema 2 gezeigt , umfasste die nächste Phase die Addition der Kohlenstoffatome, die für die Bildung des C-Rings erforderlich sind. Keton 7 wurde mit Magnesiumbromiddiisopropylamid behandelt und unterzog sich einer Aldolreaktion mit 4-Pentanal ( 8 ), um β-Hydroxyketon 9 zu ergeben . Die Hydroxylgruppe wurde als asymmetrischer Carbonatester (10) geschützt . Die Oxidation des Enolats von Keton 10 mit (-) - Camphersulfonyloxaziridin ( 11 ) ergab α-Hydroxyketon 12 . Die Reduktion der Ketongruppe mit 20 Äquivalenten Natriumbis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid (Red-Al) ergab Triol 13 , das durch Behandlung mit Phosgen sofort in Carbonat 14 umgewandelt wurde . Die Swern-Oxidation von Alkohol 14 ergab Keton 15 . Im nächsten Schritt wird die endgültige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen den B- und C-Ringen festgelegt. Dies wurde durch eine Chan-Umlagerung von 15 unter Verwendung von Lithiumtetramethylpiperidid erreicht , um α-Hydroxylacton 16 in 90% Ausbeute zu ergeben. Die Hydroxylgruppe wurde unter Verwendung von Samarium (II) -iodid reduktiv entfernt , um ein Enol zu ergeben, und die Chromatographie dieses Enols an Kieselgel ergab die trennbaren Diastereomeren cis 17c (77%) und trans 17t (15%), die durch zu 17c zurückgeführt werden konnten Behandlung mit Kalium-tert.-butoxid . Die Behandlung von reinem 17c mit Lithiumtetramethylpiperidid und (±) - Camphersulfonyloxaziridin ergab trennbare α-Hydroxyketone 18c (88%) und 18t (8%) zusätzlich zu etwas gewonnenem Ausgangsmaterial ( 3% ). Die Reduktion von reinem Keton 18c unter Verwendung von Red-Al, gefolgt von einer grundlegenden Aufarbeitung, führte zu einer Epimerisierung, um das erforderliche transfundierte Diol 19 in 88% Ausbeute zu ergeben.
C-Ringsynthese
Wie in Schema 3 gezeigt , wurde Diol 19 mit Phosgen als Carbonatester geschützt ( 20 ). Die terminale Alkengruppe von 20 wurde neben einem Methyl- Ester unter Verwendung von Ozonolyse , gefolgt von Oxidation mit Kalium - Permanganat und Veresterung mit Diazomethan . Die Ringexpansion zum Cyclohexan-C-Ring 24 wurde unter Verwendung einer Dieckman-Kondensation von Lacton 23 mit Lithiumdiisopropylamid als Base bei -78ºC erreicht. Die Decarboxylierung von 24 erforderte den Schutz der Hydroxylgruppe als 2-Methoxy-2-propyl (MOP) -ether ( 25 ). Mit der Schutzgruppe anstelle wurde Decarboxylierung erfolgt mit Kalium Thiophenolat in Dimethylformamid zu geben geschützten Hydroxyketon 26 . In den nächsten beiden Schritten wurde die MOP-Schutzgruppe unter sauren Bedingungen entfernt und Alkohol 27 als robusterer Benzyloxymethylether 28 erneut geschützt . Das Keton wurde zu dem umgewandelten trimethylsilyl Enolether 29 , die anschließend in einer oxidierten wurde Rubottom Oxidation unter Verwendung von m -chloroperbezoic Säuren der Trimethylsilyl- geschützten geben Acyloin 30 . Zu diesem Zeitpunkt wurde das letzte fehlende Kohlenstoffatom im Taxol-Ringgerüst in eine Grignard-Reaktion von Keton 30 unter Verwendung eines 10-fachen Überschusses an Methylmagnesiumbromid eingeführt, um tertiären Alkohol 31 zu ergeben . Die Behandlung dieses tertiären Alkohols mit dem Burgess-Reagenz ( 32 ) ergab exocyclisches Alken 33 .
D-Ringsynthese und AB-Ring-Ausarbeitung
In diesem Abschnitt der Holton-Taxol-Synthese ( Schema 4 ) wurde der Oxetan-D-Ring vervollständigt und Ring B mit den richtigen Substituenten funktionalisiert. Allylalkohol 34 , erhalten durch Entschützen von Silylenolether 33 mit Flusssäure , wurde mit Osmiumtetroxid in Pyridin oxidiert , um Triol 35 zu ergeben . Nach dem Schutz der primären Hydroxylgruppe wurde die sekundäre Hydroxylgruppe in 36 unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid in eine gute Abgangsgruppe umgewandelt . Die anschließende Entschützung des Trimethylsilylethers 37 ergab das Tosylat 38 , das durch nukleophile Verdrängung des Tosylats, die unter Inversion der Konfiguration auftrat , cyclisiert wurde, um Oxetan 39 zu ergeben . Der verbleibende ungeschützte tertiäre Alkohol wurde acyliert und die Triethylsilylgruppe wurde entfernt, um Allylalkohol 41 zu ergeben . Der Carbonatester wurde durch Reaktion mit Phenyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC gespalten , um Alkohol 42 zu ergeben . Der ungeschützte sekundäre Alkohol wurde unter Verwendung von Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) und N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) zu Keton 43 oxidiert . Dieses Keton wurde mit Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran bei niedriger Temperatur deprotoniert und durch Reaktion mit Benzolseleninsäureanhydrid weiter oxidiert, um α-Hydroxyketon 44 zu ergeben . Die weitere Behandlung von 44 mit Kalium-tert.-butoxid lieferte α-Hydroxyketon 45 durch eine Lobry-de-Bruyn-van-Ekenstein-Umlagerung . Das Substrat 45 wurde anschließend acyliert, um α-Acetoxyketon 46 zu ergeben .
Schwanzzugabe
In den letzten Stufen der Synthese ( Schema 5 ) wurde die Hydroxylgruppe in 46 entschützt, um Alkohol 47 zu ergeben . Die Reaktion des Lithiumalkoxids von 47 mit dem Ojima-Lactam 48 fügt den Schwanz in 49 hinzu . Die Entschützung des Triethylsilylethers mit Flusssäure und die Entfernung der Stücklistengruppe unter reduktiven Bedingungen ergab (-) - Taxol 51 in 46 Schritten.
Vorläufersynthese
Patchoulenoxid ( 1 ) konnte von Terpenpatchoulol ( 52 ) durch eine Reihe von säurekatalysierten Carbokationsumlagerungen zugänglich gemacht werden, die durch eine Eliminierung nach Zaitzevs Regel zu Pathoulen ( 53 ) erfolgen. Die treibende Kraft für die Umlagerung ist die Entlastung der Ringe . Die Epoxidierung von 53 mit Peressigsäure ergab Patchoulenoxid 1 .
Gruppen schützen
Stückliste (Benzyloxymethyl)
Schutzreagenzien: Benzyloxymethylchlorid, N, N-Diisopropylethanamin, Tetrabutylammoniumiodid, unter Rückfluss von Dichlormethan, 32 h.
Entschützungsreagenzien: H 2 , Pd / C.
Alkohol 27 (Schema 3) wurde als Stücklistenether geschützt, eine robustere Schutzgruppe als MOP (siehe unten).
Carbonat (asymmetrisch)
Schutzreagenzien: Phosgen , Pyridin, Ethanol in Dichlormethan, -23 bis -10 ° C.
Entschützungsreagenzien: Natriumbis (2-methoxyethoxy) aluminiumhydrid ( Rot-Al )
Der sekundäre Alkohol im 4-Pentenalprodukt der Aldolreaktion 9 wurde als asymmetrischer Carbonatester geschützt. Diese Gruppe wurde in Verbindung mit der Red-Al-Reduktion von Keton 12 entfernt (Schema 2).
Carbonat (cyclisch) [1]
Schutzreagenz: Phosgen , Pyridin, Dichlormethan, -78 ° C bis Raumtemperatur, 1 h.
Entschützungsreagenzien: Entschützt durch Chan-Umlagerung (Behandlung mit Lithiumtetramethylpiperidid).
Der cyclische Carbonatester wurde infolge der Chan-Umlagerung in 15 entfernt , wodurch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung entstand, die Teil des Taxol-Gerüsts war (Schema 2).
Carbonat (cyclisch) [2]
Schutzreagenz: Phosgen , Pyridin, -78 bis -23 ° C, 0,5 h
Entschützungsreagenzien: Phenyllithium in Tetrahydrofuran bei -78 ° C.
Diol 19 (Schema 3) wurde als cyclischer Carbonatester geschützt. Dieser Carbonatester wurde durch Phenyllithium in Tetrahydrofuran bei -78ºC gespalten, um Hydroxybenzoat 42 zu ergeben (Schema 4).
MOP (2-Methoxy-2-propyl)
Schutzreagenzien: p-Toluolsulfonsäure und 2-Methoxypropen
Entschützungsreagenzien: Tetrabutylammoniumfluorid (1 Mol Äq., THF, -1 ° C, 6 h)
Die Hydroxylgruppe in Hydroxyester 24 (Schema 3) wurde als MOP-Ether geschützt, um die β-Ketoestergruppe zu decarboxylieren.
TBS (tert-Butyldimethylsilyl)
Schutzreagenzien: Butyllithium , Tetrahydrofuran , tert-Butyldimethylsilylchlorid
Entschützungsreagenzien: Tris (dimethylamino) sulfonium difluortrimethylsilicat (TASF)
Nach der Grob-Fragmentierung (Schema 1) wurde der resultierende Alkohol 6 als TBS-Ether 7 geschützt , der bis zur endgültigen Zugabe des Schwanzes an Ort und Stelle gehalten wird (Schema 5).
TES (Triethylsilyl) [1]
Schutzreagenzien: Triethylsilylchlorid, 4- (Dimethylamino) pyridin, Pyridin
Entschützungsreagenzien: Fluorwasserstoff / Pyridin-Komplex in Acetonitril
Die sekundäre Hydroxylgruppe in Diol 4 (Schema 1) wurde als TES-Ether geschützt, um ihre Beteiligung an der Grob-Fragmentierung zu verhindern. Das TES wurde in 37 gespalten (Schema 4) und in den Alkohol zurückgeführt.
TES (Triethylsilyl) [2]
Schutzreagenzien: Siehe Ojima Lactam
Entschützungsreagenzien: Fluorwasserstoff, Pyridin , Acetonitril , 0 ° C, 1 h
Der sekundäre Alkohol von 48 (Schema 5) musste geschützt werden, bis die Addition des Schwanzes an die sekundäre Hydroxylgruppe in Ring A abgeschlossen war.
TMS (Trimethylsilyl) [1]
Schutzreagenzien: Lithiumdiisopropylamid , Trimethylsilylchlorid
Entschützungsreagenzien: Flusssäure , Pyridin , Acetonitril .
Keton 25 (Schema 3) wurde als TMS-Enolether geschützt und anschließend mit M-Chlorperoxybenzoesäure oxidiert. Dabei wanderte die TMS-Gruppe zur 2-Hydroxylgruppe.
TMS (Trimethylsilyl) [2]
Schutzreagenzien: Trimethylsilylchlorid
Entschützungsreagenzien: Flusssäure , Pyridin , Acetonitril
Die primäre Hydroxylgruppe in Triol 35 (Schema 4) wurde als TMS-Ether geschützt, was die Aktivierung der sekundären Hydroxylgruppe als Tosylat-Abgangsgruppe ermöglichte.
Siehe auch
- Paclitaxel-Totalsynthese
- Danishefsky Taxol Totalsynthese
- Kuwajima Taxol Totalsynthese
- Mukaiyama Taxol Totalsynthese
- Nicolaou Taxol Totalsynthese
- Wender Taxol Totalsynthese