Arsenbiochemie - Arsenic biochemistry
Arsenbiochemie bezieht sich auf biochemische Prozesse, die Arsen oder seine Verbindungen wie Arsenat verwenden können . Arsen ist ein mäßig häufiges Element in der Erdkruste , und obwohl viele Arsenverbindungen oft als hochgiftig für das meiste Leben angesehen werden, werden eine Vielzahl von Organoarsenverbindungen biologisch hergestellt und verschiedene organische und anorganische Arsenverbindungen werden von zahlreichen Organismen metabolisiert . Dieses Muster gilt allgemein für andere verwandte Elemente, einschließlich Selen , das sowohl positive als auch schädliche Wirkungen aufweisen kann. Die Biochemie von Arsen ist aktuell geworden, da in einigen Grundwasserleitern viele giftige Arsenverbindungen gefunden werden , von denen möglicherweise viele Millionen Menschen durch biochemische Prozesse betroffen sind.
Quellen von Arsen
Organoarsenverbindungen in der Natur
Die Beweise dafür, dass Arsen in Spurenmengen unterhalb des Hintergrunds, dem lebende Organismen normalerweise ausgesetzt sind, ein nützlicher Nährstoff sein kann, wurden überprüft. Einige in der Natur vorkommende arsenorganische Verbindungen sind Arsenobetain und Arsenocholin, die beide in vielen Meeresorganismen vorkommen. Einige As-haltige Nukleoside (Zuckerderivate) sind ebenfalls bekannt. Mehrere dieser arsenorganischen Verbindungen entstehen durch Methylierungsprozesse . Beispielsweise produziert der Schimmelpilz Scopulariopsis brevicaulis erhebliche Mengen an Trimethylarsin, wenn anorganisches Arsen vorhanden ist. Die organische Verbindung Arsenobetain kommt in einigen marinen Lebensmitteln wie Fischen und Algen vor, aber auch in größeren Konzentrationen in Pilzen. In sauberen Umgebungen hyperakkumuliert die Speisepilzart Cyanoboletus pulverulentus Arsen in Konzentrationen von bis zu 1300 mg/kg Trockengewicht; Cacodylsäure ist die Hauptverbindung von As. Eine sehr ungewöhnliche Zusammensetzung von arsenorganischen Verbindungen wurde in Hirschtrüffeln ( Elaphomyces spp.) gefunden. Die durchschnittliche Aufnahme einer Person beträgt etwa 10–50 µg/Tag. Werte um 1000 µg sind nach Verzehr von Fisch oder Pilzen keine Seltenheit; Der Verzehr von Fisch ist jedoch kaum gefährlich, da diese Arsenverbindung nahezu ungiftig ist.
- Repräsentative Organoarsenverbindungen, die in der Natur vorkommen.
Arsenobetain , eine der am häufigsten vorkommenden Arsenverbindungen in der Natur. Ebenfalls üblich ist Arsenocholin, das anstelle von CO 2 H CH 2 OH enthält .
Trimethylarsin , hergestellt durch mikrobielle Wirkung auf Arsenat- abgeleitete Pigmente
Arsenhaltige Ribose- Derivate (R = mehrere Gruppen)
Eine aktuelle Arsenquelle sind die einst in Tapeten beliebten Grünpigmente, zB Parisgrün . Diese Verbindung wurde für eine Vielzahl von Krankheiten verantwortlich gemacht, obwohl ihre Toxizität übertrieben wurde.
Trimethylarsin , einst als Gosios Gas bekannt, ist eine stark übelriechende Organoarsenverbindung, die üblicherweise durch mikrobielle Einwirkung auf anorganische Arsensubstrate hergestellt wird.
Arsen (V)-Verbindungen werden leicht zu Arsen (III) reduziert und könnten auf der Urerde als Elektronenakzeptor gedient haben. Seen, die eine beträchtliche Menge an gelöstem anorganischem Arsen enthalten, beherbergen arsentolerante Biota .
Falsche Behauptungen über Leben auf Arsenbasis (Phosphorsubstitution)
Obwohl Phosphat und Arsenat strukturell ähnlich sind, gibt es keine Hinweise darauf, dass Arsen Phosphor in DNA oder RNA ersetzt . Ein Experiment aus dem Jahr 2010 mit dem Bakterium GFAJ-1 , das diese Behauptung aufstellte, wurde 2012 widerlegt.
Anthropogene Arsenverbindungen
Anthropogene (von Menschenhand geschaffene) Arsenquellen sind wie die natürlichen Quellen hauptsächlich Arsenoxide und die dazugehörigen Anionen. Zu den künstlichen Arsenquellen gehören Abfälle aus der Mineralverarbeitung, Schweine- und Geflügelfarmen. Viele Erze, insbesondere Sulfidminerale , sind beispielsweise mit Arsen verunreinigt, das beim Rösten (Verbrennen an der Luft) freigesetzt wird . Bei dieser Verarbeitung wird Arsenid in Arsentrioxid umgewandelt , das bei hohen Temperaturen flüchtig ist und in die Atmosphäre freigesetzt wird. Geflügel- und Schweinehaltungsbetriebe verwenden die arsenorganische Verbindung Roxarson als Antibiotikum in Futtermitteln. Einige Hölzer werden als Konservierungsmittel mit Kupferarsenaten behandelt. Die Mechanismen, durch die diese Quellen "stromabwärts gelegene" lebende Organismen beeinflussen, bleiben ungewiss, sind aber wahrscheinlich unterschiedlich. Ein häufig zitierter Weg beinhaltet die Methylierung .
Die monomethylierte Säure Methanarsonsäure (CH 3 AsO(OH) 2 ) ist eine Vorstufe von Fungiziden (Handelsname Neoasozin) im Reis- und Baumwollanbau. Derivate der Phenylarsonsäure (C 6 H 5 AsO(OH) 2 ) werden als Futtermittelzusatzstoffe für Nutztiere verwendet, einschließlich 4-Hydroxy-3-nitrobenzolarsonsäure (3-NHPAA oder Roxarsone), Ureidophenylarsonsäure und p- Arsanilsäure . Diese Anwendungen sind umstritten, da sie lösliche Formen von Arsen in die Umwelt einbringen.
Medikamente auf Arsenbasis
Trotz oder möglicherweise wegen ihrer seit langem bekannten Toxizität haben arsenhaltige Tränke und Medikamente eine Geschichte in Medizin und Quacksalberei , die bis ins 21. Jahrhundert andauert. Beginnend im frühen 19. Jahrhundert und bis ins 20. Jahrhundert hinein wurde Fowlers Lösung , ein giftiges Gebräu aus Natriumarsenit , verkauft. Die arsenorganische Verbindung Salvarsan war das erste synthetische Chemotherapeutikum , das von Paul Ehrlich entdeckt wurde . Die Behandlung führte jedoch zu vielen Problemen, die zu lang anhaltenden gesundheitlichen Komplikationen führten. Um 1943 wurde es endgültig von Penicillin abgelöst . Das verwandte Medikament Melarsoprol wird trotz seiner hohen Toxizität und möglicherweise tödlichen Nebenwirkungen noch immer gegen die späte afrikanische Trypanosomiasis (Schlafkrankheit) eingesetzt.
Arsentrioxid (As 2 O 3 ) hemmt das Zellwachstum und induziert Apoptose (programmierter Zelltod) bei bestimmten Arten von Krebszellen, die normalerweise unsterblich sind und sich unbegrenzt vermehren können. In Kombination mit all-trans-Retinsäure ist es von der FDA als Erstlinientherapie bei Promyelozytärer Leukämie zugelassen .
Methylierung von Arsen
Anorganisches Arsen und seine Verbindungen werden beim Eintritt in die Nahrungskette durch einen Methylierungsprozess nach und nach metabolisiert (entgiftet) . Die Methylierung erfolgt durch abwechselnde reduktive und oxidative Methylierungsreaktionen, d. h. Reduktion von fünfwertigem zu dreiwertigem Arsen, gefolgt von der Addition einer Methylgruppe (CH 3 ).
Bei Säugetieren erfolgt die Methylierung in der Leber durch Methyltransferasen , wobei die Produkte (CH 3 ) 2 AsOH ( Dimethylarsininsäure ) und (CH 3 ) 2 As(O)OH ( Dimethylarsinsäure ) die Oxidationsstufen As(III) aufweisen. bzw. As(V). Obwohl der Mechanismus der Methylierung von Arsen in den Menschen wird nicht aufgeklärt worden ist , die Quelle von Methyl ist Methionin , die eine Rolle von schlägt S-Adenosylmethionin . Die Exposition gegenüber toxischen Dosen beginnt, wenn die Methylierungskapazität der Leber überschritten oder gehemmt wird.
Es gibt zwei Hauptformen von Arsen, die in den Körper gelangen können, Arsen (III) und Arsen (V). Arsen (III) dringt über die Aquaporine 7 und 9 in die Zellen ein , eine Art von Aquaglyceroporin. Arsen (V)-Verbindungen verwenden Phosphattransporter, um in Zellen einzudringen. Das Arsen (V) kann durch das Enzym Purinnukleosidphosphorylase in Arsen (III) umgewandelt werden . Dies wird als Bioaktivierungsschritt klassifiziert, da Arsen (III) zwar toxischer ist, aber leichter methyliert wird.
Es gibt zwei Wege, auf denen anorganische Arsenverbindungen methyliert werden. Die erste Route verwendet Cyt19-Arsen-Methyltransferase, um Arsen (III) zu einer monomethylierten Arsen (V)-Verbindung zu methylieren. Diese Verbindung wird dann unter Verwendung von Glutathion-S-Transferase Omega-1 ( GSTO1 ) in eine monomethylierte Arsen(III)-Verbindung umgewandelt . Die monomethylierte Arsen (V)-Verbindung kann dann wieder durch Cyt19-Arsen-Methyltransferase methyliert werden, die eine Dimethylarsen (V)-Verbindung bildet, die durch Glutathion-S-Transferase Omega-1 in eine Dimethylarsen-(III)-Verbindung umgewandelt werden kann ( GTSO1). Der andere Weg verwendet Glutathion (GSH), um mit Arsen (III) zu konjugieren, um einen Arsen (GS) 3 -Komplex zu bilden. Dieser Komplex kann unter Verwendung von Cyt19-Arsen-Methyltransferase einen monomethylierten Arsen(III)-GS-Komplex bilden, und dieser monomethylierte GS-Komplex steht im Gleichgewicht mit dem monomethylierten Arsen (III). Cyt19-Arsen-Methyltransferase kann den Komplex noch einmal methylieren und es bildet sich ein dimethylierter Arsen-GS-Komplex, der im Gleichgewicht mit einem Dimethyl-Arsen-(III)-Komplex steht. Sowohl die monomethylierten als auch die dimethylierten Arsenverbindungen können leicht mit dem Urin ausgeschieden werden. Die monomethylierte Verbindung erwies sich jedoch als reaktiver und toxischer als die anorganischen Arsenverbindungen gegenüber menschlichen Hepatozyten (Leber), Keratinozyten in der Haut und Bronchialepithelzellen (Lunge).
Studien an Versuchstieren und Menschen zeigen, dass sowohl anorganisches Arsen als auch methylierte Metaboliten die Plazenta zum Fötus passieren.
Die enzymatische Methylierung von Arsen ist ein Entgiftungsprozess; es kann zu Methylarsenit, Dimethylarsenit oder Trimethylarsenit methyliert sein, die alle dreiwertig sind. Die Methylierung wird bei Säugetieren durch die Arsen- Methyltransferase (AS3MT) katalysiert , die eine Methylgruppe des Cofaktors S-Adenomethionin (SAM) auf Arsen (III) überträgt. Ein Ortholog von AS3MT wird in Bakterien gefunden und heißt CmArsM. Dieses Enzym wurde in drei Zuständen getestet (ligandenfrei, arsen(III)-gebunden und SAM-gebunden). Arsen(III)-Bindungsstellen verwenden normalerweise Thiolgruppen von Cysteinresten. Die Katalyse umfasst Thiolate von Cys72, Cys174 und Cys224. Bei einer SN2-Reaktion zieht die positive Ladung des SAM-Schwefelatoms das Bindungselektron vom Kohlenstoff der Methylgruppe, das mit dem freien Arsenpaar wechselwirkt, um eine As-C-Bindung zu bilden, wobei SAH zurückbleibt.
Ausscheidung
Beim Menschen erfolgt die Ausscheidung der meisten Arsenverbindungen hauptsächlich über den Urin . Die biologische Halbwertszeit von anorganischem Arsen beträgt ca. 4 Tage, ist aber nach Arsenat-Exposition etwas kürzer als nach Arsenit-Exposition. Die Hauptmetaboliten, die bei Menschen, die anorganischem Arsen ausgesetzt waren, mit dem Urin ausgeschieden werden, sind mono- und dimethylierte Arsensäuren , zusammen mit etwas nicht metabolisiertem anorganischem Arsen.
Die Biotransformation von Arsen zur Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den nuklearen Faktor Erythroid 2 verwandten Faktor 2 ( Nrf2 ) -Weg . Unter normalen Bedingungen ist Nrf2 in seiner inaktiven Form an das Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein 1 ( Keap1 ) gebunden . Mit der Aufnahme von Arsen in die Zellen und den nachfolgenden Reaktionen, die zur Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) führen, löst sich Nrf2 und wird aktiv. Keap1 hat reaktive Thioleinheiten, die ROS oder elektrophile Arsenspezies wie monomethyliertes Arsen (III) binden und die Freisetzung von Nrf2 induzieren, das dann durch das Zytoplasma zum Zellkern wandert . Das Nrf2 aktiviert dann das antioxidative responsive Element (ARE) sowie das elektrophile responsive Element (EpRE), die beide zur Erhöhung der antioxidativen Proteine beitragen. Besonders hervorzuheben bei diesen antioxidativen Proteinen sind Häm-Oxygenase 1 ([HO-1]), NAD(P)H-Chinon-Oxidoreduktase 1 (NQO1) und γ-Glutamylcystein-Synthase (γGCS), die zusammenwirken, um die oxidativen Spezies wie z als Wasserstoffperoxid , um den oxidativen Stress auf die Zelle zu verringern. Der Anstieg der γGCS bewirkt eine erhöhte Produktion von Arsenit triglutathionine (A (SG) 3 ) ein wichtiges Addukts , das durch entweder multidrug - assoziiertes Protein 1 oder 2 (wird aufgenommen MRP1 oder MRP2 ) , die das Arsen aus der Zelle entfernt und in der Galle für Ausscheidung. Dieses Addukt kann sich auch wieder in anorganisches Arsen zersetzen.
Besonders bemerkenswert bei der Ausscheidung von Arsen sind die zahlreichen Methylierungsschritte , die die Toxizität von Arsen erhöhen können, da MMeAsIII ein starker Inhibitor von Glutathionperoxidase, Glutathionreduktase, Pyruvatdehydrogenase und Thioredoxinreduktase ist.
Arsen-Toxizität
Arsen ist weltweit eine Todesursache; damit verbundene Probleme sind Herz-, Atemwegs-, Magen-Darm-, Leber-, Nerven- und Nierenerkrankungen.
Arsen stört die zelluläre Langlebigkeit durch allosterische Hemmung eines essentiellen metabolischen Enzyms Pyruvat-Dehydrogenase (PDH)-Komplex, der die Oxidation von Pyruvat zu Acetyl-CoA durch NAD + katalysiert . Wenn das Enzym gehemmt wird, wird das Energiesystem der Zelle gestört, was zu einer zellulären Apoptose- Episode führt. Biochemisch verhindert Arsen die Verwendung von Thiamin, was zu einem klinischen Bild führt, das einem Thiaminmangel ähnelt . Vergiftungen mit Arsen können den Laktatspiegel erhöhen und zu einer Laktatazidose führen .
Genotoxizität beinhaltet die Hemmung der DNA-Reparatur und DNA-Methylierung. Die krebserzeugende Wirkung von Arsen entsteht durch den durch Arsen induzierten oxidativen Stress . Die hohe Toxizität von Arsen führte natürlich zur Entwicklung einer Vielzahl von Arsenverbindungen als chemische Waffen , zB Dimethylarsenchlorid. Einige wurden vor allem im Ersten Weltkrieg als chemische Kampfstoffe eingesetzt . Diese Bedrohung führte zu vielen Studien zu Gegenmitteln und zu einem erweiterten Wissen über die Wechselwirkung von Arsenverbindungen mit lebenden Organismen. Ein Ergebnis war die Entwicklung von Gegenmitteln wie dem britischen Anti-Lewisit . Viele solcher Antidote nutzen die Affinität von As (III) für Thiolat - Liganden , die weniger toxische Derivate hochgiftige organoarsenicals wandeln. Es wird allgemein angenommen, dass Arsenate an Cysteinreste in Proteinen binden .
Arsenoxid hingegen ist ein zugelassenes und wirksames Chemotherapeutikum zur Behandlung der akuten Promyelozytären Leukämie (APL).
Toxizität von fünfwertigen Arsenen
Aufgrund ihrer ähnlichen Struktur und Eigenschaften sind fünfwertige Arsen-Metaboliten in der Lage, die Phosphatgruppe vieler Stoffwechselwege zu ersetzen. Der Ersatz von Phosphat durch Arsenat wird eingeleitet, wenn Arsenat mit Glucose und Gluconat in vitro reagiert. Diese Reaktion erzeugt Glucose-6-Arsenat und 6-Arsenogluconat, die als Analoga für Glucose-6-Phosphat und 6-Phosphogluconat wirken. Auf Substratebene bindet Glucose-6-Arsenat während der Glykolyse als Substrat an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase und hemmt auch Hexokinase durch negative Rückkopplung. Im Gegensatz zur Bedeutung von Phosphat bei der Glykolyse schränkt die Anwesenheit von Arsenat die Bildung von ATP ein, indem durch die Reaktion mit D-Glyceraldehyd-3-phosphat ein instabiles Anhydridprodukt gebildet wird. Das erzeugte Anhydrid 1-Arsenato-3-phospho-D-glycerat hydrolysiert aufgrund der längeren Bindungslänge von As-O im Vergleich zu PO leicht. Auf mitochondrialer Ebene entkoppelt Arsenat die Synthese von ATP, indem es in Gegenwart von Succinat an ADP bindet , wodurch eine instabile Verbindung gebildet wird, die letztendlich zu einer Verringerung des ATP-Nettogewinns führt. Andererseits haben Arsenit(III)-Metaboliten eine begrenzte Wirkung auf die ATP-Produktion in roten Blutkörperchen.
Toxizität von dreiwertigen Arsenika
Enzyme und Rezeptoren, die funktionelle Thiol- oder Sulfhydrylgruppen enthalten, werden von Arsenit (III)-Metaboliten aktiv angegriffen. Diese schwefelhaltigen Verbindungen sind normalerweise Glutathion und die Aminosäure Cystein. Arsenit-Derivate haben im Allgemeinen eine höhere Bindungsaffinität im Vergleich zu den Arsenat-Metaboliten. Diese Bindungen schränken die Aktivität bestimmter Stoffwechselwege ein. Beispielsweise wird Pyruvatdehydrogenase (PDH) gehemmt, wenn Monomethylarsonsäure (MMA III ) auf die Thiolgruppe des Liponsäure-Cofaktors abzielt. PDH ist ein Vorläufer von Acetyl-CoA , daher begrenzt die Hemmung von PDH schließlich die Produktion von ATP in der Elektronentransportkette sowie die Produktion von Gluconeogenese- Zwischenprodukten.
Oxidativen Stress
Arsen kann durch die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) oxidativen Stress verursachen . Reaktive Sauerstoffspezies werden durch das Enzym NADPH-Oxidase produziert , das Elektronen von NADPH auf Sauerstoff überträgt und ein Superoxid synthetisiert , das ein reaktives freies Radikal ist. Dieses Superoxid kann reagieren, um Wasserstoffperoxid und eine reaktive Sauerstoffspezies zu bilden . Das Enzym NADPH-Oxidase ist in der Lage, in Gegenwart von Arsen reaktivere Sauerstoffspezies zu erzeugen, da die für den Elektronentransfer verantwortliche Untereinheit p22phax durch Arsen hochreguliert wird. Die reaktiven Sauerstoffspezies sind in der Lage, das endoplasmatische Retikulum zu stressen , was die Menge der entfalteten Proteinantwortsignale erhöht. Dies führt zu Entzündungen, Zellproliferation und schließlich zum Zelltod. Ein anderer Mechanismus, bei dem reaktive Sauerstoffspezies den Zelltod verursachen, wäre die Umlagerung des Zytoskeletts , die die kontraktilen Proteine beeinflusst.
Die reaktiven Stickstoffspezies entstehen, sobald die reaktiven Sauerstoffspezies die Mitochondrien zerstören . Dies führt zur Bildung der reaktiven Stickstoffspezies, die bei Arsenvergiftungen für die DNA- Schädigung verantwortlich sind. Es ist bekannt, dass mitochondriale Schäden aufgrund der Reaktion zwischen Superoxiden und Stickstoffmonoxid (NO) die Freisetzung reaktiver Stickstoffspezies verursachen . Stickstoffmonoxid (NO) ist ein Teil der Zellregulation, einschließlich des Zellstoffwechsels , des Wachstums, der Teilung und des Todes. Stickstoffmonoxid (NO) reagiert mit reaktiven Sauerstoffspezies, um Peroxynitrit zu bilden . Bei chronischer Arsen-Exposition werden die Stickoxid-Spiegel aufgrund der Superoxid-Reaktionen erschöpft. Das Enzym NO-Synthase (NOS) verwendet L-Arginin, um Stickstoffmonoxid zu bilden, aber dieses Enzym wird durch monomethylierte Arsen (III)-Verbindungen gehemmt.
DNA-Schäden
Es wird berichtet, dass Arsen DNA- Modifikationen wie Aneuploidie , Mikronukleibildung , Chromosomenanomalie , Deletionsmutationen , Schwesterchromatidaustausch und Vernetzung von DNA mit Proteinen verursacht. Es wurde gezeigt, dass Arsen nicht direkt mit der DNA interagiert und als schwach mutagen gilt , sondern stattdessen die Mutagenität anderer Karzinogene unterstützt . Beispielsweise wurde eine synergistische Zunahme der mutagenen Aktivität von Arsen mit UV-Licht in menschlichen und anderen Säugerzellen beobachtet, nachdem die UV-behandelten Zellen Arsen ausgesetzt wurden. Eine Reihe experimenteller Beobachtungen legt nahe, dass die Genotoxizität von Arsen hauptsächlich mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) während seiner Biotransformation zusammenhängt. Die ROS-Produktion ist in der Lage, DNA-Addukte , DNA-Strangbrüche, Crosslinks und Chromosomenaberrationen zu erzeugen . Die oxidativen Schäden werden durch Modifikation von DNA- Nukleobasen verursacht , insbesondere 8-Oxoguanin (8-OHdG), die zu G:C- zu T:A-Mutationen führt. Anorganisches Arsen kann auch in geringen Konzentrationen zu DNA-Strangbrüchen führen.
Hemmung der DNA-Reparatur
Die Hemmung von DNA-Reparaturprozessen gilt als einer der Hauptmechanismen der Genotoxizität von anorganischem Arsen. Nukleotid-Exzisions-Reparatur (NER) und Basen-Exzisions-Reparatur (BER) sind die Prozesse, die an der Reparatur von DNA-Basen-Schäden beteiligt sind, die durch ROS nach Arsen-Exposition induziert wurden. Insbesondere ist der NER-Mechanismus der Hauptweg zur Reparatur sperriger Verzerrungen in der DNA-Doppelhelix, während der BER-Mechanismus hauptsächlich an der Reparatur von ROS-induzierten Einzelstrangbrüchen beteiligt ist, aber auch anorganisches Arsen könnte den BER-Mechanismus unterdrücken.
Neurodegenerative Mechanismen
Arsen ist für das angeborene und das erworbene Immunsystem des Körpers äußerst schädlich . Wenn die Menge an ungefalteten und falsch gefalteten Proteinen im Stress des endoplasmatischen Retikulums zu hoch ist, wird die ungefaltete Proteinantwort (UPR) aktiviert, um die Aktivität mehrerer Rezeptoren zu erhöhen, die für die Wiederherstellung der Homöostase verantwortlich sind. Das Inositol-benötigende Enzym-1 (IRE1) und die Proteinkinase-RNA-ähnliche endoplasmatische Retikulumkinase (PERK) sind zwei Rezeptoren, die die Translationsgeschwindigkeit einschränken. Andererseits werden die ungefalteten Proteine durch die Produktion von Chaperonen korrigiert , die durch den aktivierenden Transkriptionsfaktor 6 (ATF6) induziert werden. Steigt die Zahl der fehlerhaften Proteine, ist ein weiterer Mechanismus aktiv, der die Apoptose auslöst . Arsen erhöht nachweislich die Aktivität dieser Proteinsensoren.
Immunfunktionsstörung
Arsenexposition bei Kleinkindern verzerrt das Verhältnis von T-Helferzellen ( CD4 ) zu zytotoxischen T-Zellen ( CD8 ), die für die Immundepression verantwortlich sind. Darüber hinaus erhöht Arsen auch die Zahl der Entzündungsmoleküle , die durch Makrophagen sezerniert werden . Der Überschuss an Granulozyten und Monozyten führt zu einem chronischen Entzündungszustand, der zur Krebsentstehung führen kann .
Behandlung einer Arsenvergiftung
Es gibt drei Moleküle, die als Chelatbildner dienen , die an Arsen binden. Diese drei sind britisches Anti-Lewisit (BAL, Dimercaprol), Succimer ( DMSA ) und Unithiol ( DMPS ).
Wenn diese Mittel anorganisches Arsen chelatisieren , wird es in eine organische Form von Arsen umgewandelt, da es an den organischen Chelatbildner gebunden ist. Die Schwefelatome der Thiolgruppen sind der Ort der Wechselwirkung mit Arsen. Dies liegt daran, dass die Thiolgruppen nukleophil sind, während die Arsenatome elektrophil sind . Sobald die Moleküle an den Chelatbildner gebunden sind, können sie ausgeschieden werden und somit werden dem Körper freie anorganische Arsenatome entzogen.
Andere Chelatbildner können verwendet werden, können jedoch mehr Nebenwirkungen verursachen als British Anti-Lewisit (BAL, Dimercaprol), Succimer ( DMSA ) und ( DMPS ). DMPS und DMSA haben auch einen höheren therapeutischen Index als BAL.
Diese Medikamente sind wirksam bei einer akuten Arsenvergiftung, die sich auf die sofortige Wirkung einer Arsenvergiftung bezieht. Kopfschmerzen, Erbrechen oder Schwitzen sind beispielsweise einige der häufigsten Beispiele für eine sofortige Wirkung. Im Vergleich dazu treten später und unerwartet chronische Giftwirkungen wie Organschäden auf. Normalerweise ist es zu spät, um sie zu verhindern, sobald sie erscheinen. Daher sollte bei akuter Vergiftung sofort gehandelt werden.